Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias: Basic and Translational: Uncovering New Targets and Disease Mechanisms in Myeloma
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 763 Proteogenomic Screens Identify Plasma Cell Specific Vulnerabilities to Halt Oncogenic Transcription in Multiple Myeloma
- 764 PKMYT1 Kinase Is an Actionable Synthetically Lethal Target for Del17p Myeloma
- 765 The Mitochondrial Protease Clpp Is a Metabolic Vulnerability and an Immunogenic Trigger Against Multiple Myeloma
- 766 Whole Genome Sequencing Reveals Lower Apobec-Mutational Activity in Multiple Myeloma Patients with African Ancestry Compared with Those Having European Ancestry
- 767 Single-Cell Multi-Omic Profiling of Patients with BCMA-Targeted Therapy Identifies Molecular and Cellular Factors Associated with Responsiveness and Treatment Effects
- 768 Multiomics Data Integration in the Complete Myeloma Genome Reveals Frequent Centromeric Rearrangements and Their Epigenomic Consequences
Arnold Bolomsky, Smriti Kanangat, Michele Ceribelli, et al.
763 Proteogenomische Screens identifizieren plasmazellspezifische Schwachstellen zum Stoppen der onkogenen Transkription beim Multiplen Myelom
Potenzielle neue Strategie der Präzisionsmedizin bei MM
Das Multiple Myelom (MM) beruht laut den Studienautoren auf onkogenen Transkriptionsprogrammen, die auf Transkriptionsnetzwerken aufbauen, die in normalen Plasmazellen zu finden sind. IRF4 dient als Master-Transkriptionsfaktor (TF) zur Festlegung der Plasmazellidentität. In Myelomzellen wird die Transkription durch die Rekrutierung zusätzlicher TFs, vor allem MYC, verstärkt, um das Wachstum und Überleben bösartiger Plasmazellen zu fördern.
Eine gezielte Beeinflussung dieses intrinsischen Transkriptionsprogramms der Plasma-/Myelomzellen würde einen Präzisionsmedizin-Ansatz mit bisher unerreichter Aktivität darstellen, ist aber mangels wirksamer IRF4- oder MYC-gerichteter Wirkstoffe schwer zu erreichen.
Die Autoren haben daher groß angelegte proteogenomische Untersuchungen in Kombination mit kombinatorischen Hochdurchsatz-Wirkstoffprofilen durchgeführt, um neuartige Zielstrukturen zu identifizieren, die für die onkogene Transkription bei MM erforderlich sind.
Fazit
Die Daten der Autoren deuten darauf hin, dass MED12 und der CDK8-Subkomplex an der onkogenen Transkription bei MM beteiligt sind, und dass die selektive Hemmung dieses Subkomplexes durch kleine Moleküle in Kombination mit etablierten Wirkstoffen eine potenzielle neue Strategie der Präzisionsmedizin bei MM darstellt.
Anais Schavgoulidze, Mariateresa Fulciniti, Giulia Giorgetti, et al.
764 Die PKMYT1-Kinase ist ein wirksames synthetisch-tödliches Ziel für das Del17p-Myelom
Lunresertib als potenzielle maßgeschneiderte Therapieoption für Hochrisikogruppe von MM-Patienten
Beim Multiplen Myelom (MM) ist laut den Studienautoren die Deletion 17p (del17p) eine der ungünstigsten zytogenetischen Anomalien und betrifft 8 % der neu diagnostizierten Patienten (NDMM).
Um spezifische Schwachstellen bei del17p-MM zu identifizieren, analysierten die Autoren RNA-Sequenzierungsdaten von CD138+-MM-Zellen von 98 NDMM-Patienten mit del17p und 94 ohne del17p oder TP53-Mutation.
Fazit
Zusammenfassend lässt sich laut den Studienautoren sagen, dass PKMYT1 ein wirksames Ziel für MM-Zellen ist, die del17p enthalten. Die Hemmung von PKMYT1 durch Lunresertib führte spezifisch zu DNA-Schäden, mitotischer Katastrophe und anschließendem Zelltod in MM-Zelllinien mit del17p- oder TP53-Beeinträchtigung, was eine potenzielle maßgeschneiderte Therapieoption für diese Hochrisikogruppe von MM-Patienten darstellt.
Tommaso Perini, Paola Zordan, Rossella Del Pizzo, et al.
765 Die mitochondriale Protease Clpp ist eine Stoffwechselanfälligkeit und ein immunogener Auslöser gegen das Multiple Myelom
Mitochondriale Protease als neues zweifaches Anti-Myelom-Ziel
Neben ihrer nachgewiesenen wichtigen bioenergetischen Rolle sind Mitochondrien laut den Studienautoren für kritische zelluläre Prozesse verantwortlich, die von Krebszellen genutzt werden können, um ihre Fitness zu steigern. Zellen des Multiplen Myeloms (MM) weisen reichlich und stark umgewandelte Mitochondrien auf, wobei eine verstärkte mitochondriale Biogenese und OXPHOS-Genexpression mit einer schlechten Prognose einhergehen.
Die Autoren stellten daher die Hypothese auf, dass Mitochondrien bei MM ungenutzte Schwachstellen darstellen könnten, und konzentrierten uns aufgrund ihrer auffälligen Expression auf die mitochondriale Protease ClpP, eine proteasomähnliche proteolytische Struktur, die für die Homöostase der mitochondrialen Matrix verantwortlich ist.
Fazit
Die Autoren fanden heraus, dass ClpP für MM-Zellen essenziell ist, da es die Ornithinversorgung für die Polyamin-Biogenese sicherstellt, die für die Aufrechterhaltung der PC-Fitness erforderlich ist, und dass die ClpP-Ablation eine cGAS-STING-abhängige Immunantwort auslöst. ClpP bietet nicht nur ein neues zweifaches Anti-Myelom-Ziel, sondern könnte laut den Studienautoren auch für die Vorstellung stehen, dass Mitochondrien eine unerforschte Quelle von Schwachstellen des MM sind, die wesentliche nicht-onkogene metabolische Abhängigkeiten mit der Möglichkeit verbinden, mitochondriale Moleküle freizusetzen, um eine ansonsten indolente Immunmikroumgebung wieder zu entfachen.
Kylee H Maclachlan, Marios Papadimitriou, Patrick Blaney, et al.
766 Ganzgenomsequenzierung zeigt geringere Apobec-Mutationsaktivität bei Patienten mit Multiplem Myelom mit afrikanischer Abstammung im Vergleich zu Patienten mit europäischer Abstammung
Daten deuten darauf hin, dass europäische Patienten möglicherweise eine intensivere Keimzentrumsinteraktion haben, die zu einem komplexeren MM führt als afrikanische Patienten
Die Verbesserung der Behandlungsergebnisse für Patienten afrikanischer Abstammung (AA) ist laut den Studienautoren ein wichtiges Ziel der Gesundheitsfürsorge, aber es ist nicht bekannt, ob die Ungleichheiten in erster Linie auf Unterschiede im sozioökonomischen Umfeld oder in der Tumorbiologie zurückzuführen sind.
Studien zum Multiplen Myelom (MM) legen nahe, dass sich Vorläufererkrankungen bei AA häufiger und in einem früheren Alter entwickeln, wobei ein Übermaß an t(11;14) und weniger TP53-Mutationen auftreten.
Die Autoren haben eine Ganzgenomsequenzierungsserie (WGS) von 340 Proben von MM- und Vorläuferpatienten erstellt, die mit selbsterklärten AA und verschiedenen Hintergründen angereichert ist.
Fazit
Die Autoren nutzen eine große Serie von verschiedenen Patienten mit WGS und integrieren mit einem umfassenden Ansatz somatische Daten mit Keimbahnabstammung. Sie zeigen, dass die meisten biologischen Merkmale zwischen den auf Vermischung basierenden Patientengruppen identisch sind. Während jedoch AFR-Patienten einen höheren polygenen Risikoscore aufweisen, haben EUR-Patienten eine weniger „einfache“ genomische Klassifizierung, eine höhere SBS9-Prävalenz, mehr APOBEC-Aktivität und mehr Kataegis-Foci, die mit APOBEC / AID assoziiert sind. Diese Daten deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass EUR-Patienten möglicherweise eine intensivere Keimzentrumsinteraktion haben, die zu einem komplexeren MM führt als AFR.
Minghao Dang, Hans C. Lee, Hima Bansal, et al.
Beobachtungen bieten wertvolle Einblicke und zeigen potenzielle Ziele für weitere Untersuchungen
Immuntherapeutika, die auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) abzielen, einschließlich Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC), bispezifische T-Zell-Engager (BiTE) und chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) haben laut den Studienautoren die Behandlung des rezidivierten und/oder refraktären Myeloms (RRMM) revolutioniert. Das Verständnis darüber, wie diese Therapien die molekularen und immunologischen Eigenschaften von Myelomzellen und ihrer Tumormikroumgebung (TME) verändern, ist jedoch unvollständig und behindert unsere Fähigkeit, das Ansprechen von Patienten vorherzusagen und Therapien rational zu sequenzieren.
Fazit
Die Autoren haben die zellulären und molekularen Eigenschaften von TME- und Myelomzellen umfassend charakterisiert und unterschiedliche Landschaften gefunden, die mit dem Ansprechen auf eine BCMA-gerichtete Therapie verbunden sind. Responder haben zu Beginn der Behandlung mehr Monozyten und cDCs, während Non-Responder eine globale, durch Interferon stimulierte Signatur aufweisen; Proben, die auf die Therapie ansprechen, haben laut den Studienautoren einen höheren Anteil an zytotoxischen Lymphozyten und eine geringere TCR-Klonotyp-Diversität, was auf die Expansion von tumorabtötenden T-Zellen hindeutet; Rückfall-/Refraktärproben zeigen eine stärker unterdrückte Immunmikroumgebung. Diese Beobachtungen bieten wertvolle Einblicke in die Mechanismen, die dem Ansprechen der Patienten auf die Behandlung und deren Auswirkungen zugrunde liegen, und zeigen potenzielle Ziele für weitere Untersuchungen auf.
Aneta Mikulasova, Enze Liu, Nathan Becker, et al.
768 Multiomics-Datenintegration im gesamten Myelom-Genom offenbart häufige zentromerische Rearrangements und ihre epigenomischen Konsequenzen
Treibende Rolle bei der Instabilität des Myelom-Genoms beschrieben
Das Myelom weist laut den Studienautoren die komplexeste genomische Architektur unter den Blutkrebsarten auf. Im Mittelpunkt dieser Komplexität stehen Strukturvarianten (SVs), groß angelegte genomische Veränderungen, die die Chromatinorganisation stören können.
SVs können die epigenomische Landschaft in der Nähe von DNA-Bruchpunkten verändern, was zu Gendysregulationen führt, ohne dass die kodierenden Sequenzen oder die DNA-Kopienzahl direkt verändert werden.
In diesem Beitrag werden SVs aufgeklärt, die bisher verborgene Regionen des menschlichen Genoms betreffen, nämlich kompaktes Heterochromatin einschließlich zentromerischer Regionen. Diese dichten und repetitiven Regionen, die traditionell laut den Studienautoren als „Junk-DNA“ abgetan wurden, erweisen sich als kritische Untersuchungsbereiche.
Fazit
Mit Hilfe neuartiger Berechnungsalgorithmen, einer vollständigen Genomassemblierung und der Integration von Multiomics-Daten liefern die Autoren den ersten genomischen Nachweis von SVs, die kompaktes Heterochromatin als häufige Veränderungen im Myelomgenom betreffen. Diese Umlagerungen verändern die DNA-Topologie, den epigenomischen Code und die Genexpression in benachbarten Loci, was laut den Studienautoren auf eine treibende Rolle bei der Instabilität des Myelom-Genoms schließen lässt.