MDS: Clinical and Epidemiological: Treatment and Prognostication of MDS
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 661 Oral Decitabine/Cedazuridine in Patients with MDS and TP53 Mutations: A Propensity Score Matching Analysis from the Phase II and III Trials
- 662 Results from a Phase 1 Open-Label Dose Escalation and Expansion Trial of Oral Azacitidine + Cedazuridine (ASTX030) in Patients with Myelodysplastic Syndromes (MDS) and MDS/Myeloproliferative Neoplasms (MPN)
- 663 Decitabine Plus All-Trans Retinoic Acid Versus Decitabine Monotherapy for Myelodysplastic Syndromes with Excess Blasts: A Multicentre, Randomized Controlled Trial
- 664 Impact of Response to Hypomethylating Agent-Based Therapy on Survival Outcomes in the Context of Baseline Clinical-Molecular Risk and Transplant Status in Patients with Myelodysplastic Syndromes/Neoplasms (MDS): An Analysis from the International Consortium for MDS (icMDS) Validate Database
- 665 Landscape of Immune Cell States and Ecosystems in Patients with Myelodysplastic Syndrome to Refine Prognostic Assessment and Predict Treatment Response. a Study By i4MDS Consortium
- 666 Newly Developed Prognostic Score for Myelodysplastic Syndrome (MDS) with Isolated 5q Deletion (IPSS-del(5q))
Samuel Urrutia, Koji Sasaki, Alex Bataller, et al.
661 Orales Decitabin/Cedazuridin bei Patienten mit MDS und TP53-Mutationen: Eine Propensity-Score-Matching-Analyse aus den Phase-II- und Phase-III-Studien
Bei MDS-Patienten mit TP53mut kann Decitabin/Cedazuridin das Überleben im Vergleich zu konventionellen IV-HMA mit nur einem Wirkstoff verbessern
Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) und TP53-Mutationen haben laut den Studienautoren schlechte Behandlungsergebnisse.
Diese Studie untersucht Decitabin/Cedazuridin bei TP53mut-MDS, basierend auf Phase-2- und -3-Studien, die zur FDA-Zulassung führten.
- Von 180 analysierten Patienten hatten 73 (40,5 %) TP53-Mutationen, darunter 23 mit multiplen Treffern (TP53multi-hit).
- Diese Gruppe zeigte stärkere komplexe Zytogenetik und weniger Ko-Mutationen.
- Die Ansprechrate war ähnlich, aber TP53multi-hit-Patienten zeigten häufiger ein fehlendes Ansprechen (39,1 % vs. 28 % bei single-hit und 27,1 % bei wildtyp).
- Sie erhielten weniger Therapien aufgrund von Progression und verloren das Ansprechen früher (8,2 Monate vs. 13,2 bzw. 15,1 Monate).
- Das mediane Gesamtüberleben betrug 11,5 Monate für multi-hit, 22,1 Monate für single-hit und 31,7 Monate für wildtyp (p < 0,005).
- Eine Stammzelltransplantation verbesserte das Überleben nicht signifikant.
- Ein Propensity-Score-Matching zeigte ein medianes Gesamtüberleben von 13,1 Monaten für Decitabin/Cedazuridin gegenüber 8,0 Monaten für IV-HMA (p=0,047).
Fazit
Bei MDS-Patienten mit TP53mut kann Decitabin/Cedazuridin laut den Studienautoren das Überleben im Vergleich zu konventionellen IV-HMA mit nur einem Wirkstoff verbessern.
Guillermo Garcia-Manero, James McCloskey, Bart L. Scott, et al.
662 ASH stuft diesen Abstract als klinisch relevant ein
Ergebnisse einer offenen Phase-1-Dosis-Eskalations- und Expansionsstudie von oralem Azacitidin + Cedazuridin (ASTX030) bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) und MDS/Myeloproliferativen Neoplasmen (MPN)
Auf der Grundlage der Ergebnisse der Phase-1-Studie wurde 140/20 mg AZA/CED als RP2D ausgewählt
Azacitidin (AZA) und Decitabin (DEC) sind parenterale DNA-Methyltransferase-Inhibitoren (DNMTi), die für die Behandlung von Patienten mit MDS und akuter myeloischer Leukämie zugelassen sind.
- Orale DNMTi sind aufgrund ihrer schnellen Ausscheidung durch Cytidindesaminase (CDA) nur begrenzt verfügbar.
- Die Kombination von DNMTis mit dem CDA-Inhibitor Cedazuridin (CED) hat gezeigt, dass sie oral verfügbar sind, und führte zur Zulassung von oralem DEC-C auf der Grundlage der pharmakokinetischen (PK) Fläche unter der Kurve (AUC) Expositionsäquivalenz gegenüber intravenösem DEC.
- ASTX030-01 (NCT04256317) ist eine Phase 1-3-Studie zu ASTX030 (orales AZA + CED) im Vergleich zu subkutanem (SC) AZA bei Patienten mit MDS und MDS/MPN (einschließlich chronischer myelomonozytärer Leukämie; CMML).
Ziel der Phase-1-Studie war es, die optimale Dosis und Formulierung zu ermitteln, um eine orale AZA-PK-AUC zu erreichen, die mit der von SC AZA vergleichbar ist.
Studiendesign
- An dieser offenen Phase-1-Studie nahmen erwachsene Patienten mit bestätigten MDS- und MDS/MPN-Überlappungssyndromen teil, die von AZA als Einzelwirkstoff profitieren könnten.
- Es wurden sowohl AZA-Formulierungen mit sofortiger (IR) als auch mit verzögerter (DR) Freisetzung in verschiedenen Dosiskombinationen untersucht.
- Pro Dosis-Kohorte wurden sechs oder mehr Patienten untersucht.
- Das primäre Ziel war die Bestimmung der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) von ASTX030. Sekundäre Ziele waren Sicherheit, Verträglichkeit, PK, DNA-Methylierung und vorläufige Wirksamkeit.
Baseline
- Insgesamt erhielten 88 Patienten im Median 6,0 (Spanne 1-32) ASTX030-Behandlungszyklen.
- Das Durchschnittsalter lag bei 72 Jahren (Spanne 26-87), 35 % (n=31) der Patienten waren weiblich, zu den Vorbehandlungen gehörten DNMTis (9 % [n=8]), Luspatercept (3 % [n=3]), Lenalidomid (3 % [n=3]) und Erythropoese-stimulierende Mittel (3 % [n=2]).
- Von den eingeschlossenen Patienten hatten 72 % (n=63) MDS, 22 % (n=19) CMML und 7 % (n=6) nicht-CMML MDS/MPN-Überlappungssyndrome.
- Im Dosis-Eskalationsteil wurde die Empfindlichkeit von AZA gegenüber CDA-Hemmung mit der IR-Formulierung bestätigt.
- Um die ASTX030-Dosis zu optimieren, wurden sechs Dosiskombinationen von DR AZA (60-144 mg) und CED (20-100 mg) untersucht.
- Zwei ASTX030-Dosierungen (136/20 mg und 144/20 mg AZA/CED) wurden im Rahmen der Dosiserweiterung untersucht.
Verträglichkeit
- Unerwünschte Ereignisse (UE) wurden bei 100 % (n=88) der Patienten gemeldet; 84 % (n=74) der Patienten hatten eine UE vom Grad ≥3; 5 % (n=4) der Patienten brachen ASTX030 aufgrund einer UE ab.
- Die häufigsten SARs des Grades ≥3 (unabhängig von der Ursache) standen im Zusammenhang mit Myelosuppression: Leukopenie, 27%; Neutropenie, 26%; Thrombozytopenie, 23%.
- Die gastrointestinalen Toxizitäten waren bei ASTX030 und SC AZA (VIDAZA USPI) ähnlich.
- Bei einem Patienten, der 136/20 mg AZA/CED erhielt, trat als dosisbegrenzende Toxizität (DLT) eine anhaltende Neutropenie des Grades 4 auf, die möglicherweise mit dem Studienmedikament zusammenhing; andere DLTs wurden nicht beobachtet.
- Die Sicherheit und Verträglichkeit von bis zu 144 mg DR AZA wurde bestätigt.
Pharmakokinetik
- Die PK-Daten wiesen darauf hin, dass 20 mg CED zu einer ausreichenden Hemmung von CDA führten, um die absolute Bioverfügbarkeit von oralem AZA auf ~100% gegenüber SC AZA zu erhöhen.
- Im Dosissteigerungsteil überstiegen 144/20 mg AZA/CED leicht den Bereich von 90-110 % des oralen/SC-Verhältnisses auf der Grundlage der berechneten Gesamtzyklus-AUC-Expositionen und 136/20 mg AZA/CED erreichten eine PK-AUC am unteren Ende des Bereichs von 90-110 %.
- Auf der Grundlage dieser Daten wurde 140/20 mg AZA/CED als RP2D ausgewählt.
Behandlungsergebnisse
- Die Daten zur LINE-1-Demethylierung waren mit denen vergleichbar, die für SC AZA berichtet wurden (für Kohorten mit ähnlichen PK-AUC-Expositionen wie bei SC AZA).
- Vorläufige klinische Wirksamkeitsbewertungen für Patienten mit ausreichender Nachbeobachtung (36,2 Monate; n=33) aus Kohorten mit vergleichbaren AUC-Expositionen gegenüber SC AZA ergaben eine Gesamtüberlebenszeit von 29,5 Monaten, wobei 24% ein komplettes Ansprechen, 24% ein komplettes Ansprechen im Knochenmark, 33% eine stabile Erkrankung und 18% einen unbekannten Wirksamkeitsstatus aufwiesen.
Fazit
Alle untersuchten ASTX030-Dosierungskombinationen wurden laut den Studienautoren gut vertragen, und das Sicherheitsprofil war ähnlich wie bei SC AZA, wobei die sich abzeichnende klinische Wirksamkeit auch mit parenteralem AZA übereinstimmte. Auf der Grundlage der Ergebnisse der Phase-1-Studie wurde 140/20 mg AZA/CED als RP2D ausgewählt. Die Rekrutierung für die randomisierte Crossover-Studie der Phase 2 (oral vs. SC) ist im Gange, und die Dosierung der Kombination ist in Vorbereitung.
Hongyan Tong, Xinping Zhou, Yanjuan Lin, et al.
663 ASH stuft diesen Abstract als klinisch relevant ein
Decitabin plus All-Trans-Retinsäure gegenüber Decitabin-Monotherapie bei myelodysplastischen Syndromen mit überschüssigen Blasten: Eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie
Behandlung mit Decitabin plus ATRA könnte eine neue Behandlungsoption für MDS-EB-Patienten darstellen
Hypomethylierungsmittel (HMA) sind laut den Studienautoren die Standardtherapie bei myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit höherem Risiko. Die klinischen Ergebnisse von Patienten, die mit Decitabin (DEC) als Monotherapie behandelt wurden, waren jedoch mit einer Gesamtansprechrate (ORR) von 33%-55,4% und einer Gesamtüberlebenszeit (OS) von 17,7-22 Monaten alles andere als zufriedenstellend. In einigen klinischen Studien wurde berichtet, dass die Zugabe von all-trans-Retinsäure (ATRA) zu DEC die Ansprechrate erhöhte und das Überleben von MDS- und älteren Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) verlängerte.
Die Daten der Autoren zeigten, dass ATRA die zytotoxische Wirkung von DEC auf MDS über die Aktivierung des RARα-Nrf2-Komplexes verstärkte (Br J Cancer. 2023). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Zugabe von ATRA zu DEC bei therapienaiven Patienten die Ansprechrate aufgrund der synergetischen Funktion verbessern könnte.
Die Autoren haben daher eine Studie zur Kombination von DEC und ATRA bei Patienten mit MDS-Subtyp exzessive Blasten (EB) durchgeführt.
Studiendesign
- An dieser multizentrischen, offenen, randomisierten, kontrollierten Studie nahmen erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit morphologisch bestätigtem MDS-EB-1 oder MDS-EB-2 gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO 2016) teil.
- Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder orales ATRA plus DEC oder eine DEC-Monotherapie.
- Jeder Behandlungszyklus dauerte 28 Tage, und die Behandlung war für mindestens vier Zyklen geplant.
- In jedem Zyklus erhielten alle Patienten an den ersten 5 Tagen 20 mg/m2 intravenöses Decitabin.
- In den ersten vier Zyklen erhielten die Patienten in der ATRA-Gruppe zusätzlich orales ATRA in einer Dosierung von 25 mg/m2/Tag in zwei geteilten Tagesdosen während des gesamten 28-tägigen Zyklus.
- Ab dem fünften Zyklus wurde ATRA nur noch in den ersten 14 Tagen des 28-Tage-Zyklus in einer Dosierung von 25 mg/m2/Tag verabreicht.
- Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, bis die Krankheit fortschritt, eine inakzeptable Toxizität auftrat oder der Patient beschloss, die Studie abzubrechen.
Baseline
- 227 Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip entweder DEC plus ATRA (n=113) oder DEC-Monotherapie (n=114) zugewiesen.
- Die mITT-Population umfasste 223 Patienten (mittleres Alter: 62 Jahre; 78 Frauen).
- Bei 108 (48 %) der Patienten handelte es sich um den Subtyp MDS-EB-1 und bei 115 (52 %) um MDS-EB-2.
- Die mediane Anzahl der Decitabin-Zyklen betrug 4 (Spanne: 1-17) in der ATRA-Gruppe und 3 (Spanne: 1-20) in der Decitabin-Gruppe.
Behandlungsergebnisse
- Die ORR betrug 78% (86/110) in der ATRA-Gruppe gegenüber 51% (58/113) in der Decitabin-Gruppe (Odds Ratio 3,40; 95% CI 1,90-6,09; P<0,001).
- Die ATRA-Gruppe hatte auch eine höhere CR-Rate (23% [25/110] gegenüber 12% [14/1130]; Odds Ratio 2,05; 95% CI 1,02-4,25; P=0,042), CR+mCR-Rate (72% [79/110] gegenüber 49%[55/113]; Odds Ratio 2. 69; 95% CI 1,54-4,68; P<0,001) und CR+PR+HI-Rate (48% [53/110] versus 34% [ 38/113]; Odds Ratio 1,84; 95% CI 1,07-3,15; P=0,027).
- Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 30,1 Monaten betrug das progressionsfreie Überleben (PFS) 14,9 Monate in der ATRA-Gruppe gegenüber 10,5 Monaten in der Decitabin-Gruppe (Hazard Ratio 0,70; 95% CI 0,51 - 0,97; P =0,032).
- Die beiden Gruppen unterschieden sich nicht hinsichtlich der Zeit bis zur AML-Transformation (18,9 versus 15,8 Monate; Hazard Ratio 0,81; 95% CI 0,58-1,14; p=0,221) und des OS (23,0 versus 19,3 Monate; Hazard Ratio 0,77, 95% CI 0,54-1,09; p=0,137).
Verträglichkeit
- Die Rate der hämatologischen, behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse betrug 86 % (94/110) in der ATRA-Gruppe gegenüber 80 % (90/113) in der Decitabin-Gruppe (p=0,254).
- Die Rate der nicht-hämatologischen, behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse lag in der ATRA-Gruppe bei 35 % (38/110) gegenüber 23 % (26/113) in der Decitabin-Gruppe (p=0,057).
Fazit
Die Behandlung mit Decitabin plus ATRA führte laut den Studienautoren bei Patienten mit MDS-EB zu einer höheren ORR und einem verlängerten PFS als die Decitabin-Monotherapie. Diese Kombination könnte eine neue Behandlungsoption für MDS-EB-Patienten darstellen.
Benjamin Rolles, Jan Philipp Bewersdorf, Tariq Kewan, et al.
664 ASH stuft diesen Abstract als klinisch relevant ein
Auswirkungen des Ansprechens auf eine Therapie mit hypomethylierenden Wirkstoffen auf die Überlebensaussichten im Kontext des klinisch-molekularen Ausgangsrisikos und des Transplantationsstatus bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen/Neoplasmen (M
Daten können Auswirkungen auf die klinische Praxis
Die Autoren untersuchten die Wirksamkeit von hypomethylierenden Substanzen (HMA) bei myelodysplastischen Syndromen (MDS). Sie analysierten den Einfluss der IWG-2023-Ansprechkriterien auf das Gesamtüberleben (OS) unter Berücksichtigung des IPSS-M-Risikos.
Studiendesign
- Hochrisiko-MDS-Patienten mit IPSS ≥1,5 oder IPSS-R >3,5 erhielten eine HMA-basierte Therapie.
- Das IPSS-M-Risiko wurde in drei Kategorien eingeteilt: VL+L+ML, MH+H und VH.
- Das Ansprechen auf die Behandlung wurde nach IWG-2023 bewertet: komplettes Ansprechen (cCR) und kein cCR. Patienten mit und ohne allogene Stammzelltransplantation (allo-HCT) wurden verglichen.
- Die optimale Zeit bis zur Transplantation wurde anhand des Alters und der IPSS-M-Kategorie bestimmt. VALIDATE ist ein internationales MDS-Konsortium.
Baseline
- 762 MDS-Patienten wurden analysiert. Das mediane Alter betrug 68 Jahre, 64 % waren Männer. IPSS-M-Risiko: 14 % VL+L+ML, 46 % MH+H, 40 % VH. 52 % erhielten Azacitidin, 21 % Decitabin, 28 % Kombinations-Therapie.
Behandlungsergebnisse
- 37 % erreichten cCR. Medianes OS für alle Patienten: 18,7 Monate.
- Patienten ohne allo-HCT hatten ein besseres OS mit cCR (HR 0,60, p<0,001).
- Bei Patienten mit allo-HCT hatte cCR keinen zusätzlichen Vorteil (HR 1,00, p=0,986).
- Die optimale Zeit bis zur Transplantation verbesserte das OS signifikant (HR 0,55, p=0,033).
- Das Erreichen einer cCR vor allo-HCT verbessert das OS nicht weiter, aber das Timing der Transplantation ist entscheidend.
Fazit
Das IPSS-M-Risiko zu Beginn der Studie und die allo-HCT hatten laut den Studienautoren einen unabhängigen Einfluss auf das OS, während das nach IWG 2023 definierte cCR nur bei nicht-transplantierten MDS-Patienten einen unabhängigen Einfluss auf das OS hatte. Obwohl diese retrospektive Analyse an großen akademischen Zentren mit spezifischer Expertise in der Behandlung von MDS durchgeführt wurde, können die Daten Auswirkungen auf die klinische Praxis haben: (i) das Nichterreichen einer cCR unter HMA-Therapie vor der Transplantation sollte keinen Einfluss auf die Entscheidung haben, mit einer allo-HCT fortzufahren, (ii) eine vorzeitige allo-HCT ohne vorherige HMA-Therapie könnte ebenfalls eine Option sein, wenn die klinische Situation und die Verfügbarkeit von Spendern dies zulassen, und (iii) eine allo-HCT sollte idealerweise in dem Zeitrahmen durchgeführt werden, der je nach Alter der Patienten und IPSS-M-Basislinie als optimal angesehen wird.
Elena Riva, Michela Calvi, Matteo Zampini, et al.
665 ASH stuft diesen Abstract als klinisch relevant ein
Landschaft der Immunzellzustände und -ökosysteme bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom zur Verfeinerung der prognostischen Bewertung und zur Vorhersage des Ansprechens auf die Behandlung. eine Studie des i4MDS-Konsortiums
Ergebnisse ermöglichen eine Auflösung der MDS-Mikroumgebung auf Systemebene mit Möglichkeiten für die Immunüberwachung von Patienten in der klinischen Praxis zur Verbesserung klinischer Entscheidungsprozess
Die biologische Heterogenität bei myelodysplastischen Syndromen (MDS) wird laut den Studienautoren durch genomische Läsionen und die immunologische Mikroumgebung des Tumors beeinflusst. Diese Studie vom i4MDS-Konsortium untersuchte das Immunökosystem bei MDS-Patienten hinsichtlich Prognoseverbesserung, Ansprechen auf hypomethylierende Substanzen (HMA) und der Entwicklung eines Immunüberwachungspanels.
In einer Kohorte von 286 Patienten identifizierten die Autoren fünf Immunökosysteme im Knochenmark mit unterschiedlichen Immundysfunktionsgraden. Diese Ökosysteme hatten signifikante Auswirkungen auf Überleben, leukämische Transformation und Prognose. Die Integration von Immunzellprofilen mit molekularen Profilen verbesserte Vorhersagen der Patientenergebnisse.
Das Immunökosystem konnte Gruppen mit variabler Wahrscheinlichkeit für ein vollständiges Ansprechen auf HMA-Behandlung identifizieren. Langfristige Reaktionen waren häufiger bei Patienten mit korrigierter Immunstörung. Ein nicht-invasives Immunmonitoring anhand von PB-Zellen zeigte sich zuverlässig. Ein validiertes Antikörper-Panel wurde für die klinische Untersuchung entwickelt.
Fazit
Immunökosysteme erfassen laut den Studienautoren die klinische Heterogenität von MDS innerhalb der bestehenden Subtypen und gehen über genotypische Klassifizierungen hinaus. Diese Ergebnisse ermöglichen eine Auflösung der MDS-Mikroumgebung auf Systemebene und zeigen Möglichkeiten für die Immunüberwachung von Patienten in der klinischen Praxis auf, wodurch der klinische Entscheidungsprozess verbessert wird.
Maria Julia Montoro, Laura Palomo, Claudia Haferlach, et al.
666 Neu entwickelter prognostischer Score für das myelodysplastische Syndrom (MDS) mit isolierter 5q-Deletion (IPSS-del(5q))
Neu entwickelter IPSS-del(5q) erwies sich für die Risikoprognose von MDS-del(5q) als genauer als die IPSS-R und IPSS-M
Patienten mit MDS-del(5q) haben laut den Studienautoren bessere Ergebnisse als die allgemeine MDS-Population, auch mit TP53-Multihit-Mutationen. Dennoch entwickeln etwa 20 % eine akute myeloische Leukämie (AML).
Die derzeitigen Prognosesysteme IPSS-R und IPSS-M stratifizieren das Risiko dieses Subtyps nicht effektiv. Diese Studie bewertete klinische und genetische Parameter bei MDS-del(5q)-Patienten und entwickelte einen spezifischen Risikoscore [IPSS-del(5q)].
Studiendesign
- 682 de novo MDS-del(5q)-Patienten wurden nach WHO-Kriterien von 2017 einbezogen, darunter auch Patienten mit TP53-Multihit-Veränderungen.
- Klinische und biologische Merkmale wurden zum Zeitpunkt der Diagnose erfasst, und genetische Profilerstellung umfasste G-Banding-Zytogenetik und NGS-Analyse.
Ergebnisse
- Das mittlere Alter bei Diagnose betrug 74 Jahre, 73,3 % waren weiblich. 22,7 % entwickelten nach einer medianen Zeit von 32 Monaten AML.
- Unabhängige Risikofaktoren für AML-Entwicklung waren u.a. Alter ≥70 Jahre und TP53-multihit.
- Für das Überleben waren u.a. Geschlecht und Thrombozytenzahl entscheidend.
- Ein neuer Risikoscore, IPSS-del(5q), wurde entwickelt, der drei Risikogruppen definierte: niedrig, mittel und hoch.
- Der neue Score übertraf IPSS-R und IPSS-M bei der Vorhersage von ereignisfreiem und Gesamtüberleben.
Fazit
Der neu entwickelte IPSS-del(5q), der aus der größten bisher beschriebenen Kohorte von MDS-del(5q) entwickelt wurde, stratifiziert Patienten in drei verschiedene Risikogruppen. Er erwies sich für die Risikoprognose von MDS-del(5q) laut den Studienautoren als genauer als die IPSS-R und IPSS-M. Diese Ergebnisse könnten für die Therapieentscheidungen von großer Bedeutung sein.