David John Lewis, Mats Jerkeman, Lexy Sorrell, et al.

235 (ASH kennzeichnet diesen Abstract als klinisch relevant)

Ibrutinib-Rituximab ist der Rituximab-Chemotherapie bei zuvor unbehandelten älteren Mantelzell-Lymphom-Patienten überlegen: Ergebnisse der internationalen, randomisierten, kontrollierten Studie Enrich

Erster nicht-chemotherapeutische Ansatz: Signifikante Verbesserung des PFS für IR im Vergleich zu R-Chemo

Die derzeitige Standardtherapie für ältere Patienten mit unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL) besteht laut den Studienautoren aus Rituximab-Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon (R-CHOP) oder Bendamustin-Rituximab (BR), gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Rituximab (MR).

Die Zugabe der Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKis) Ibrutinib und Acalabrutinib zur Chemotherapie verbessert das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zur BR, aber die Erstlinienbehandlung mit Ibrutinib (+/- Rituximab) (IR) wurde bisher nicht prospektiv mit der Immunochemotherapie verglichen.

ENRICH ist die erste randomisierte, offene Phase-II/III-Studie, in der IR mit R-Chemotherapie (nach Wahl des Arztes R-CHOP oder BR, R-Chemo), jeweils mit MR, verglichen wird.

Studiendesign  

• Patienten im Alter von >=60 Jahren mit unbehandeltem MCL im Stadium II-IV wurden auf IR oder R-Chemo randomisiert, stratifiziert nach der Wahl des Arztes für BR oder R-CHOP.
• Zu Beginn der Studie wurden Tumorbiopsien für eine molekulare Analyse entnommen.
• Die Behandlung bestand aus 6-8 Zyklen Chemotherapie oder täglichem Ibrutinib, beides in Kombination mit 6-8 Zyklen Rituximab nach dem Schema der vor der Randomisierung gewählten Chemotherapie.
• MR wurde in beiden Gruppen 2 Jahre lang verabreicht, und die Teilnehmer an der Interventionsstudie erhielten weiterhin täglich Ibrutinib bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.
• Das primäre Ergebnis war das PFS, das anhand eines Cox-Proportional-Hazards-Modells mit einem Überlegenheitstest auf dem 2,5%-Niveau analysiert wurde, wobei die Stratifizierung nach der Wahl der Chemotherapie erfolgte.

Baseline

• Zwischen Dezember 2015 und Juni 2021 wurden 397 Patienten aus 65 britischen und skandinavischen Standorten auf IR (n=199) und R-Chemo (n=198; R-CHOP n=53, BR n=145) randomisiert.
• Das Durchschnittsalter lag bei 74 Jahren, 74,6 % waren männlich, 94,5 % hatten einen ECOG-Wert von 0-1, 56,5 % einen MIPI-Hochrisiko-Score und 6,4 % hatten blastoides MCL.
• Die Ausgangscharakteristika waren zwischen den Behandlungsarmen und der Wahl der R-Chemo gut ausgeglichen. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 47,9 Monate.

Behandlungsergebnisse

• Das PFS mit IR war der R-Chemo überlegen, mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,69 (95% CI 0,52-0,90, p=0,003), medianes PFS 65,3 vs. 42,4 Monate.
• Es gab 94/199 (47,2 %) PFS-Ereignisse im IR-Arm im Vergleich zu 121/198 (61,1 %) im R-Chemo-Arm, von denen 49 (52,1 %) bzw. 77 (63,6 %) eine progrediente Erkrankung waren.
• Es gab eine signifikante Wechselwirkung (p=0,004) zwischen der Wahl der Chemotherapie und dem Behandlungseffekt.
• Für die Untergruppe, die sich vor der Randomisierung für R-CHOP entschieden hatte, betrug die HR = 0,37 (95% CI 0,22-0,62), das mediane PFS NR vs. 26,6 Monate.
• Für die Untergruppe mit BR-Auswahl war die HR = 0,91 (95% CI 0,66-1,25), medianes PFS 65,3 vs. 50,5 Monate.
• Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS) für IR beträgt 57,7 % im Vergleich zu 54,5 % für R-Chemo, HR = 0,87 (95 % KI 0,64-1,18).
• Für die Untergruppe, die sich vor der Randomisierung für R-CHOP entschied, betrug die HR = 0,64 (95% CI 0,36-1,13), die 5-Jahres-OS-Wahrscheinlichkeit 59,4% gegenüber 46,3% für IR bzw. R-CHOP.
• Für die Untergruppe mit BR-Auswahl betrug die HR = 1,00 (0,70, 1,44), die 5-Jahres-OS-Wahrscheinlichkeit 57,2% gegenüber 58,1% für IR bzw. BR.

Verträglichkeit

• Über die Behandlungs- und Erhaltungsphasen hinweg berichteten 61,1 %, 51,9 % bzw. 51,7 % der IR-, R-CHOP- und BR-Teilnehmer über nicht-hämatologische unerwünschte Ereignisse (AEs) von Grad ≥3.
• Hämatologische SARs des Grades ≥3 wurden bei 16,7%, 50,0% bzw. 33,6% gemeldet. Vorhofflimmern von Grad≥3 wurde bei 6,6 % der IR- und 0,5 % der R-Chemo-Teilnehmer gemeldet.
• Die Lebensqualität (EORTC QLQ-C30) war bei Behandlungsmitte in der IR-Gruppe höher als in der R-Chemo-Gruppe (Median (IQR) 91 (84, 95) bzw. 85 (76, 92)).
• COVID-19 war für 19 Todesfälle im IR-Arm und 14 Todesfälle im R-Chemo-Arm verantwortlich (2 R-CHOP, 12 BR). Diese Ereignisse trugen zu 16 PFS-Ereignissen im IR-Arm (17,0 %) und 10 im R-Chemo-Arm (8,3 %) bei (2/44 (4,5 %) für R-CHOP und 8/77 (10,4 %) für BR).
• Eine PFS-Sensitivitätsanalyse, bei der der Tod nach COVID-19 zensiert wurde, änderte nichts an den Fazit der primären Analyse.

Fazit

Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 47,9 Monaten ist ENRICH laut den Studienautoren die erste randomisierte Studie, die eine signifikante Verbesserung des PFS für IR im Vergleich zu R-Chemo zeigt. Bei der Analyse des PFS nach Wahl der Chemotherapie war die IR der R-CHOP überlegen und mit der BR vergleichbar, obwohl es in der IR-Gruppe mehr Covid-19-Ereignisse gab.

Die hämatologische Toxizität war unter IR geringer, und die Lebensqualitätswerte verbesserten sich zur Mitte der Behandlung. Die IR ist der erste nicht-chemotherapeutische Ansatz, für den eine Überlegenheit gegenüber der R-Chemotherapie nachgewiesen werden konnte, und sollte als Standardbehandlung für die Erstlinienbehandlung älterer Patienten mit MCL angesehen werden. Es werden weitere Daten zu Hochrisiko-Untergruppen, einschließlich Patienten mit TP53-Mutation, vorgestellt.

Nina D. Wagner-Johnston, Opeyemi Jegede, Stephen E. Spurgeon, et al.

236 Addition oder Substitution von Acalabrutinib in der intensiven Frontline-Chemoimmuntherapie für Patienten ≤ 70 Jahre mit Mantelzell-Lymphom: Ergebnisse der 3-armigen, randomisierten, gruppenübergreifenden Phase-II-Studie ECOG-ACRIN EA4181

BR/CR als Standardinduktion bei Patienten ≤ 70 Jahren  - Acalabrutinib während Ara-C-Zyklen vermeiden

Die optimale Induktionstherapie für jüngere, fitte Patienten mit Mantelzell-Lymphom (MCL) ist laut den Studienautoren nicht bekannt; es hat sich jedoch gezeigt, dass eine intensive Chemoimmuntherapie (CIT) mit hochdosiertem Cytarabin die Remission verlängert.

Das Erreichen einer molekularen Remission ist ein unabhängiger Prädiktor für die Ergebnisse nach der Induktionstherapie bei Patienten mit MCL. Die Einbeziehung des Status der nicht nachweisbaren messbaren Resterkrankung (uMRD) in den primären Endpunkt kann dem progressionsfreien Überleben (PFS) vorzuziehen sein, insbesondere wenn nach der Induktionstherapie verschiedene Ansätze verfolgt werden (z. B. ASCT, Erhaltungstherapie, Beobachtung).

• Eine Induktion mit drei Zyklen Bendamustin und Rituximab, gefolgt von drei Zyklen Cytarabin und Rituximab (BR/CR), ist mit hohen Raten für komplettes metabolisches Ansprechen (CMR) und uMRD verbunden (Armand et al., BJH 2016; Merryman et al., Blood Adv 2020).
• Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) einschließlich Ibrutinib und Acalabrutinib (A) in Kombination mit CIT sind bei MCL hochwirksam (Wang et al., EHA 2024, LBA 3439).

Im Jahr 2019 aktivierte die US-Intergruppe EA4181, um die Wirksamkeit mit dem Zusatz von BTKi mit fester Dauer zu BR oder BR/CR für Patienten mit MCL ≤ 70 Jahre zu untersuchen.

Studiendesign  

• Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 (stratifiziert nach MIPI-Risikostatus) auf 6 Zyklen BR/CR (Kontrollarm), BR/CR-A oder BR-A randomisiert.
• Cytarabin wurde in einer Dosierung von 2 g/m² alle 12 Stunden x 4 verabreicht, wobei die Dosis je nach Alter und Kreatinin-Clearance reduziert wurde.
• Acalabrutinib wurde bei BR-Zyklen im BR/CR-A- und BR-A-Arm kontinuierlich mit 100 mg BID und im BR/CR-A-Arm bei CR-Zyklen an den Tagen 1-7 und 22-28 mit 100 mg BID verabreicht, um die hämatologische Toxizität zu mildern.
• Die Konsolidierungsmaßnahmen nach der Induktion lagen im Ermessen des behandelnden Arztes.

Baseline

• Zwischen Oktober 2019 und März 2023 wurden 359 Teilnehmer in BR/CR (n = 128), BR/CR-A (n = 129) und BR-A (n = 102) randomisiert.
• BR-A wurde von der DSMC auf der Grundlage einer vorläufigen Futility-Analyse zur Überlegenheit im Herbst 2022 für die weitere Aufnahme geschlossen.
• Das mediane Alter (Bereich) betrug 61 (25, 70) Jahre, 30% waren ≥ 65 Jahre, 77% waren männlich, 89% waren weiß, 89% waren nicht-hispanisch, 18%/43%/39% waren MIPI mit niedrigem/mittlerem/hochem Risiko.
• Bei 308/326 (95 %) der eingegangenen Proben wurde eine klonale Basissequenz identifiziert.

Behandlungsergebnisse

• 281/308 kamen in Frage und wurden behandelt, und bei 260/281 lag am Ende der Behandlung ein MRD-Testergebnis vor (BR/CR = 85, BR/CR-A = 98, BR-A = 77).
• Diese Untergruppe (n = 260) steht im Mittelpunkt der primären Analyse;
• die Sensitivitätsanalyse umfasste 281 in Frage kommende und behandelte Patienten mit nachweisbaren klonalen Markern.
• In der primären Analyse schlossen 94 %, 91 % bzw. 90 % der BR/CR-, BR/CR-A- und BR-A-Patienten 6 Zyklen der Protokolltherapie ab.
• Die PET/CT CMR/uMRD-Raten lagen bei 82 % (BR/CR), 82 % (BR/CR-A; p = 0,55 gegenüber BR/CR) und 78 % (BR-A; p = 0,76 gegenüber BR/CR).
• In der Sensitivitätsanalyse betrugen die PET/CT CMR/uMRD-Raten 74 % bei BR/CR (n = 94), 76 % (p = 0,44) bei BR/CR-A (n = 106) und 74 % (p = 0,52) bei BR-A (n = 81).
• Die ORR (CMR)-Raten betrugen 94 % (91 %), 99 % (90 %) und 94 % (91 %) mit BR/CR, BR/CR-A bzw. BR-A.
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 27,9 Monaten betrug das geschätzte 12-Monats-PFS/OS 86%/94% (BR/CR), 89%/98% (BR/CR-A) und 87%/95% (BR-A).

Verträglichkeit

• Der Anteil der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (AE) des Grades 3 oder höher betrug 78%/88%/73%, mit Neutropenie in 52%/58%/27%, Anämie in 23%/32%/3%, Thrombozytopenie in 55%/66%/6% und febriler Neutropenie in 11%/12%/4%;
• ein Behandlungsabbruch aufgrund von AE trat in 5%/7%/8% in den BR/CR-, BR/CR-A- bzw. BR-A-Armen auf.

Fazit

In allen 3 Gruppen wurden laut den Studienautoren hohe PET/CT CMR uMRD-Raten beobachtet. BR/CR kann als Standardinduktion bei Patienten ≤ 70 Jahren angesehen werden. Die Hinzufügung von Acalabrutinib zum Standardarm erhöhte die Toxizität ohne Verbesserung der Wirksamkeit, was darauf hindeutet, dass Acalabrutinib während Ara-C-Zyklen vermieden werden sollte. BR-A wurde von der DSMC als nicht überlegen befunden und vorzeitig beendet; es ist jedoch der am wenigsten toxische Arm mit ähnlicher Wirksamkeit und stellt laut den Studienautoren eine attraktive Option zur Vermeidung von hochdosiertem Cytarabin dar.

Marco Ladetto, Katja Gutmair, Jeanette K Doorduijn, et al.

Zachary D. Epstein-Peterson, Anath Lionel, Ashlee Joseph, et al.

Marion Aymard, Morgane Cheminant, Roch Houot, et al.

239 Das Ergebnis von Patienten mit Mantelzell-Lymphom nach Versagen der Anti-CD19 CAR T-Zell-Therapie: Eine Descar-T-Studie der Lysa-Gruppe

Rettungstherapie auf Basis bispezifischer Antikörper (CD3-CD20) scheint vielversprechende ORR und verlängertes OS2 zu bieten

Seit 2020 ist laut den Studienautoren eine chimäre Antigenrezeptor-T-Zelle (CAR-T), nämlich Brexucabtagene autoleucel (Brexu-Cel), für Mantelzell-Lymphom (MCL)-Patienten im rezidivierten oder refraktären Stadium (RR) nach BTK-Inhibitoren (BTKi) zugelassen, und zwar auf der Grundlage einer signifikanten vollständigen Reaktion und Dauer des Ansprechens (DOR) in der ZUMA-2-Studie (Wang et al, NEJM, 2020).

• Studien aus der Praxis bestätigten die mit Brexu-cel erzielte vollständige Ansprechrate (72-82 %), jedoch mit heterogener DOR und bisher keinem Plateau auf den Überlebenskurven (Herbaux et al, Haematologica 2024).

Die Ergebnisse für Patienten, die nach CAR-T-Zellen einen Rückfall erleiden, sind noch weitgehend unerforscht. Mit Hilfe des französischen DESCAR-T-Registers (NCT04328298) wollten die Autoren die Ergebnisse und Rettungsstrategien für MCL-Patienten mit RR nach CAR-T beschreiben.

Studiendesign

• Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,5 Monaten für die 178 Mantelzell-Lymphom-Patienten, die zwischen Juli 2018 und 2023 eine Brexu-Cel-Infusion erhielten und ein auswertbares Ansprechen aufwiesen, waren 61 (34 %) entweder rezidiviert oder refraktär und 18 starben ohne Progression.
• Die Autoren analysierten die klinischen Merkmale und Ergebnisse der RR-Patienten basierend auf den klinischen Merkmalen, dem Zeitpunkt des Rückfalls und den Post-CAR-T-Rettungsstrategien.
• Das Gesamtüberleben (OS2) wurde definiert als die Zeit vom Brexu-Cel-Rückfall bis zum Tod aus beliebiger Ursache und das progressionsfreie Überleben (PFS2) als die Zeit vom Versagen bis zum Fortschreiten der Krankheit nach der Salvage-Behandlung.

Baseline

• Zum Zeitpunkt der Infusion waren 88,5 % der 61 Patienten Männer mit einem Durchschnittsalter von 66 Jahren, 35,8 % hatten einen hohen MCL International Prognostic Index (MIPI), 76,2 % (32/42) einen Ki-67-Index ≥ 30 % und 30,2 % (13/43) eine TP53-Mutation.
• Alle Patienten befanden sich in der RR nach mindestens 2 vorangegangenen Therapielinien, darunter ein BTKi (97 %) und eine Auto-/Allo-Transplantation (44 %).
• Die meisten von ihnen (56/61, 91 %) hatten eine Überbrückungstherapie erhalten, auf die 32 % ansprachen.

Behandlungsergebnisse

• Zum Zeitpunkt der ersten Auswertung nach der CAR-T-Infusion zeigten 50 (82 %) Patienten ein objektives Ansprechen, darunter 28 (46 %) ein vollständiges Ansprechen.
• Der Zeitpunkt der Progression oder des Rückfalls lag bei 28 % (17 Patienten) bei 0-3 Monaten, bei 42 % (25 Patienten) bei 3-6 Monaten und bei den restlichen 30 % (18 Patienten) nach 6 Monaten.
• Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15 Monaten nach dem CAR-T-Versagen betrugen das mediane OS2 und PFS2 5,8 (CI95: 3,2-11,3) bzw. 2 (CI95: 1,4-2,8) Monate.
• Bei Patienten mit einem frühen Rückfall (< 3 Monate) lag das mediane OS2 bei 1,8 Monaten, verglichen mit 6,7 Monaten bei Patienten mit einem Rückfall innerhalb von 3-6 Monaten und 9 Monaten bei Patienten mit einem Rückfall nach 6 Monaten.
• Neunundvierzig Patienten erhielten eine Nachbehandlung nach CAR-T (keine Behandlung bei 10 Patienten, Steroide bei einem und fehlende Daten bei 1).
• Davon erhielten 16 (33 %) Lenalidomid +/- Rituximab (Len/R2), 13 (27 %) eine (Immun-)Chemotherapie (CT/ICT), 8 (16 %) einen BTK-Inhibitor +/- Venetoclax (BTKi/Ven), 7 (14 %) einen CD3-CD20-bispezifischen Antikörper (TCE), 3 (6 %) andere zielgerichtete Behandlungen und 2 (4 %) Bestrahlung.
• Zehn Patienten (20 %) sprachen an, davon 9 vollständig und 1 teilweise.
• Die ORR betrug 19 %, 23 %, 43 % und 50 % für Patienten, die mit Len/R2, CT/ICT, TCE bzw. Bestrahlung behandelt wurden, während kein Patient, der mit BTKi/Ven oder einem anderen zielgerichteten Wirkstoff behandelt wurde, eine Reaktion zeigte.
• Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15 Monaten betrug das mediane OS2 6,7, 5,8, nicht erreicht, 11,3, 2,8 und 9,6 Monate für Patienten, die mit Len/R2, CT/ICT, TCE, Bestrahlung, BTKi/Ven bzw. einer anderen zielgerichteten Behandlung behandelt wurden.
• Bemerkenswert ist, dass keiner der Patienten, die auf die TCE-Behandlung ansprachen, bisher einen Rückfall erlitten hat, mit einem 1-Jahres-OS2 von 57 % bei den 7 behandelten Patienten, gegenüber 36 % bei den mit LEN/R2 oder ICT behandelten und 0 % bei allen anderen.
• Bei den 39 Todesfällen war die häufigste Ursache ein Lymphom (35/39, 90 %).
• Interessanterweise für die Autoren blieb innerhalb aller klinischen Merkmale zum Zeitpunkt der CAR-T-Infusion der MIPI-Score das einzige signifikante Merkmal, das im multivariablen Modell mit OS2 assoziiert war.

Fazit

Diese Analyse beschreibt laut den Studienautoren zum ersten Mal den schlechten Ausgang von Mantelzell-Lymphom-Patienten nach einem CAR-T-Versagen. Eine Rettungstherapie auf der Basis bispezifischer Antikörper (CD3-CD20) scheint eine vielversprechende ORR und ein verlängertes OS2 zu bieten, während zielgerichtete Strategien, einschließlich BTKi/Ven, kein Ansprechen bewirken.

Martin Dreyling, Jeanette K Doorduijn, Eva Gine, et al.