T Cell, NK Cell, or NK/T Cell Lymphomas: Clinical and Epidemiological: Are We Ready to Move the Needle in T Cell Lymphomas? Monday, December 9, 2024: 4:30 PM-6:00 PM Pacific Ballroom Salons 15-17 (Marriott Marquis San Diego Marina) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

T Cell, NK Cell, or NK/T Cell Lymphomas: Clinical and Epidemiological: When Old Meets New in T Cell Lymphomas

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

463 Dual-Targeted Therapy with Ruxolitinib Plus Duvelisib for T-Cell Lymphoma
464 Autologous and Allogeneic Stem Cell Transplantation for Major T-Cell Lymphoma Entities: An Analysis of the EBMT Lymphoma Working Party
465 Development of a Novel Prognostic Score for Relapsed/Refractory Mature T-Cell and NK-Cell Lymphomas (PIRT): Results from a Global Peripheral T-Cell Lymphoma (PETAL) Consortium
466 Health-Related Quality of Life in Patients with Relapsed/Refractory Cutaneous T-Cell Lymphoma Treated By Lacutamab: Patient-Reported Outcomes from the Phase 2 Tellomak Trial
467 Initial Results of a Phase 1 First-in-Human Study of Cemsidomide (CFT7455), a Novel MonoDACTMDegrader, in Patients with Non-Hodgkin’s Lymphoma
468 Randomized Phase 2 Trial of the Anti-PD-L1 Monoclonal Antibody Durvalumab Plus Lenalidomide Versus Single-Agent Durvalumab in Patients with Refractory/Advanced Cutaneous T Cell Lymphoma

Alison Moskowitz, Nivetha Ganesan, Tiffany Chang, et al.

463 Duale zielgerichtete Therapie mit Ruxolitinib plus Duvelisib bei T-Zell-Lymphomen

Kombination besonders wirksam bei TFH-Lymphomen und T-PLL sowie bei Fällen mit Anzeichen einer JAK/STAT-Aktivierung

Sowohl Duvelisib, ein Phosphoinositiv-3-Kinase (PI3K)-γδ-Inhibitor, als auch Ruxolitinib, ein Januskinase (JAK)-1/2-Inhibitor, sind laut den Studienautoren wirksame Mittel zur Behandlung von peripheren und kutanen T-Zell-Lymphomen (PTCL und CTCL), die offenbar auf aktive, jedoch parallele Signalwege bei diesen Krankheiten abzielen.

Die Aktivierung des PI3K-Signalwegs war für die Resistenz gegen Ruxolitinib verantwortlich, während die Aktivierung des JAK/Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT)-Signalwegs für die Resistenz gegen eine Therapie auf Duvelisib-Basis verantwortlich war (Moskowitz, et al. Blood 2021; Horwitz, et al. Nature Medicine 2024).

Auf der Grundlage dieser Beobachtungen haben die Autoren eine Phase-I-Studie durchgeführt, in der die duale Ausrichtung auf JAK und PI3K mit Ruxolitinib plus Duvelisib bei PTCL oder CTCL untersucht wurde.

Studiendesign

Dies ist eine vom Prüfarzt initiierte multizentrische Phase-I-Studie für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem PTCL oder CTCL oder unbehandelter T-prolymphozytärer Leukämie (T-PLL).
In Teil I sollte die maximal verträgliche Dosis (MTD) durch ein 3+3-Design mit drei Dosisstufen (Ruxolitinib 20mg PO BID plus Duvelisib 25mg, 50mg oder 75mg PO BID) ermittelt werden.
In Teil II untersuchten die Autoren die Wirksamkeit in zwei Erweiterungskohorten für Patienten mit Lymphomen, die durch das Vorhandensein einer genetischen oder immunhistochemischen Aktivierung des JAK/STAT-Signalwegs (Kohorte A) oder durch das Fehlen einer JAK/STAT-Aktivierung (Kohorte B) gekennzeichnet waren.
Eine Prophylaxe gegen Herpes zoster und Pneumocystis pneumonia (PCP) war erforderlich.

Baseline

49 Patienten wurden eingeschlossen, davon 8 in Teil I und 41 in Teil II. Das Durchschnittsalter lag bei 65 Jahren (28-86), 47 % waren weiblich, 80 % weiß, 12 % schwarz, 4 % asiatisch und 4 % unbekannt.
Die durchschnittliche Anzahl früherer Therapien betrug 2 (Spanne 0-12).
Zu den Histologien gehörten 14 (29 %) T-follikuläre Helfer-Lymphome (TFH), 13 (27 %) periphere T-Zell-Lymphome, nicht anderweitig spezifiziert (PTCL, NOS), 7 (14 %) Mycosis fungoides (MF), 5 (10 %) T-PLL, 3 (6 %) ALK-negative anaplastische großzellige Lymphome (ALCL), 3 (6%) T-Zell-großzellige lymphatische Leukämie (T-LGL) und je 1 Patient mit ALK-positivem ALCL, adultem T-Zell-Lymphom/Leukämie und monomorphem epitheliotropem intestinalem T-Zell-Lymphom.
In Teil I wurden 8 Patienten in die Dosisstufe 1 aufgenommen und 6 waren hinsichtlich der dosislimitierenden Toxizität (DLT) auswertbar, 2 Patienten waren aufgrund einer frühen Krankheitsprogression nicht auswertbar.
In Teil II wurden 23 Patienten in die Kohorte A aufgenommen, 14 Patienten in die Kohorte B, und 4 Patienten sind noch nicht zugeordnet (JAK/STAT-Daten stehen noch aus).
Alle 8 in Teil I aufgenommenen Patienten hatten Lymphome, die mit einer JAK/STAT-Aktivierung assoziiert waren, und wurden daher für die Wirksamkeitsanalyse in die Kohorte A aufgenommen.

Verträglichkeit

Eine DLT (Thrombozytopenie Grad 4) trat auf, was dazu führte, dass die Dosisstufe 1 (Ruxolitinib 20mg BID plus Duvelisib 25mg BID) als MTD akzeptiert wurde.
Zu den behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen vom Grad 3 gehörten Neutropenie (24% G3, 14% G4), Anämie (16% G3), Thrombozytopenie (6% G3, 6% G4), Lungeninfektion (4% G3), Bluthochdruck (4% G3), Hypertriglyzeridämie (4 % G3), Transaminitis (4 % G3), Sepsis (2 % G3, 2 % G5), Harnwegsinfektionen (2 % G3), Durchfall (2 % G3), Gewichtszunahme (2 % G3), Leukopenie (2 % G3) und Mukositis (2 % G3).
Behandlungsergebnisse
Die Gesamtansprechrate (ORR) lag bei 41%, die Rate des vollständigen Ansprechens (CR) bei 24% und die Rate des teilweisen Ansprechens (PR) bei 16%.
Die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) wurde nicht erreicht.
Die ORR- und CR-Raten in Kohorte A betrugen 52% und 29% im Vergleich zu 14% und 14% in Kohorte B (p=0,023).
Die höchste Aktivität wurde bei TFH-Lymphomen (ORR 79%, CR 64%) und T-PLL (ORR 60%, CR 0%) beobachtet.
Die ORR- und CR-Raten bei den anderen Histologien betrugen 67% und 33% für T-LGL, 23% und 15% für PTCL, NOS und 14% und 0% für MF.

Fazit

Ruxolitinib 20mg BID plus Duvelisib 25mg BID wurde laut den Studienautoren als MTD bestimmt. Das Toxizitätsprofil dieses Schemas war überschaubar mit geringen Raten typischer PI3Ki-bezogener Toxizitäten wie Hepatitis, Hautausschlag oder Kolitis, die möglicherweise durch Ruxolitinib abgeschwächt wurden. Die Kombination ist laut den Studienautoren besonders wirksam bei TFH-Lymphomen und T-PLL sowie bei Fällen mit Anzeichen einer JAK/STAT-Aktivierung. Eine weitere Ausweitung auf TFH-Lymphome und T-PLL ist geplant.

Evgenii Shumilov, Maud Ngoya, Philipp Berning, et al.

464 Autologe und allogene Stammzelltransplantation bei den wichtigsten T-Zell-Lymphom-Entitäten: Eine Analyse der EBMT Lymphoma Working Party

Auto-SCT am besten bei Patienten mit früher CR, während die Allo-SCT für alle anderen Patienten in Betracht gezogen werden sollte

Es gibt laut den Studienautoren nur wenige groß angelegte und langfristige Daten zu autologen und allogenen Stammzelltransplantationen (auto-; allo-SCT) für die wichtigsten T-Zell-Entitäten, wobei zwischen Patienten, die zur Konsolidierung oder zur Behandlung einer rezidivierten/refraktären Erkrankung (r/r) behandelt wurden, und zwischen den Entitäten unterschieden wird.

Daher haben die Autoren die bei der EBMT und kooperierenden asiatischen Zentren registrierten Auto- und Allo-SCT-Aktivitäten zwischen 2002 und 2022 analysiert.

Studiendesign

Eingeschlossen wurden Patienten, die folgende Kriterien erfüllten: Alter≥18 Jahre, Diagnose eines peripheren T-Zell-Lymphoms, nicht anderweitig spezifiziert (PTCL NOS), eines angioimmunoblastischen T-Zell-Lymphoms (AITL) und eines anaplastischen Lymphomkinase (ALK)-negativen (ALK-) und ALK+ anaplastischen großzelligen Lymphoms (ALCL), Auto-SCT als erste SCT oder Allo-SCT entweder als erste SCT oder nach Auto-SCT.
Für die Subgruppenanalysen (Front-Line vs. Salvage) haben die Autoren uns auf den Zeitraum zwischen 2016 und 2022 konzentriert, um die verbesserte Datenqualität zu berücksichtigen.

Baseline

Insgesamt erhielten zwischen 2002 und 2022 7108 Patienten eine Auto-SCT und 1292 Patienten eine Allo-SCT.
Die Diagnosen waren PTCL NOS (n=3359 vs. n=670), AITL (n=2412 vs. n=426), ALK- ALCL (n=994 vs. n=109) bzw. ALK+ ALCL (n=343 vs. n=87).

Behandlungsergebnisse

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,3 bzw. 3,9 Jahren für alle Entitäten betrug das progressionsfreie 5-Jahres-Überleben (PFS) für PTCL NOS, AITL, ALK- und ALK+ ALCL nach Auto-SCT 37,5 %, 37,2 %, 57,6 % bzw. 57,5 % (p<0,001) und nach Allo-SCT 41,6 %, 51,1 %, 40,1 % bzw. 62,3 % (p<0,001).
Das 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) betrug 53,1 %, 54,4 %, 72,9 % bzw. 80,2 % nach Auto-SCT (p<0,001) und 47,2 %, 53,8 %, 47,9 % bzw. 79,9 % (p<0,001) nach Allo-SCT.
Die 5-Jahres-Rückfallhäufigkeit (RI) und die Nicht-Rückfallmortalität (NRM) betrugen 52,3 % bzw. 7 % für die Auto-SCT und 27,4 % bzw. 26,5 % für die allo-SCT.
Von allen Patienten wurden zwischen 2016 und 2022 2578 einer Auto-SCT und 332 einer direkten Allo-SCT unterzogen, während 427 der Auto-SCT-Patienten (16,6 %) anschließend eine Allo-SCT erhielten.
Auto-SCT-Patienten, die in der ersten CR (CR1) und zweiten CR (CR2) transplantiert wurden, zeigten bessere Ergebnisse als Patienten, die in der ersten PR (PR1) und bei progredienter Erkrankung (PD) behandelt wurden [2-Jahres-PFS 62,9% vs. 54,8% vs. 47,4% vs. 32,5%, p<0,001; 2-Jahres-OS: 80,7% vs. 71,8% vs. 69,4% vs. 52%, p<0,001].
Dieser Trend wurde auch für verschiedene Entitäten dokumentiert.
Das 2-Jahres-PFS bei PTCL NOS, AITL und ALK- ALCL war wie folgt: CR1 (60,3%/56,8%/76,6%, p<0,001), CR2 (52%/44,6%/69,7%, p<0,001), PR1 (42,4%/45,6%/58,4%, p=0,01) und PD (26,9%/33,2%/49,5%, p=0,75); und 2-yr OS CR1 (75. 4%/79,2%/91%, p≤0,001), CR2 (67,5%/66%/83,7%, p≤0,001), PR1 (60,8%/70,8%/79,1%, p=0,03) und PD (50,5%/58,6%/52,5%, p=0,75), jeweils.
Bei Patienten, die sich einer Auto-SCT in der Erstlinie (1L) vs. 2L vs. 3L+ unterzogen, waren die Überlebensergebnisse in 1L besser: 2-Jahres-PFS 58,5% vs. 49% vs. 41,5%, p<0,001; 2-Jahres-OS: 77,1% vs. 65,5% vs. 63%, p<0,001, entsprechend.
Der 2-Jahres-RI nach Auto-SCT für CR1, CR2, PR1 und PD betrug 32,6%, 41%, 50% und 56,8% (p<0,001).
In der allo-SCT-Gruppe waren die Ergebnisse bei CR1/PR1, CR2 und PD-Patienten wie folgt: 2-Jahres-PFS: 65% vs. 64,9% vs. 39,7% (p<0,001); 2-Jahres-OS: 68,8% vs. 71,3% vs. 37,8% (p<0,001).
Betrachtet man die verschiedenen Entitäten, so waren das 2-Jahres-PFS und 2-Jahres-OS bei PTCL, AITL und ALK-ALCL wie folgt: 2-yr PFS CR1/PR1-Patienten (68,2%/61,8%/61,7%, p=0,79), CR2 (55,7%/71%/67,6%, p=0,19) und PD (40,3%/41,7%/33,3, p=0. 54); 2-Jahres-OS CR1/PR1 (68,2%/64,3%/79,5, p=0,87), CR2 (66,1%/73,5%/76,5%, p=0,52) bzw. PD (38,1%/41,4%/29,6%, p=0,4).
Bemerkenswert für die Autoren ist, dass das Überleben nach der allo-SCT nach 1L, 2L und 3L+ ähnlich war (2 Jahre PFS 56,1-65,1%, p=0,56; 2 Jahre OS 59,3-68,6%, p=0,22).
Der 2-Jahres-RI nach der Allo-SCT für CR1/PR1, CR2 und PD betrug 15,6%, 16% und 35,6% (p=0,003), während die 2-Jahres-NRM keine signifikanten Unterschiede aufwies (19,4%-24,7%, p=0,48).

Fazit

Bei den wichtigsten T-Zell-Entitäten führte die Transplantation nach Auto- oder Allo-SCT laut den Studienautoren zu einem hervorragenden Langzeitüberleben. Die Auto-SCT führte bei CR1/CR2 zu den besten Überlebenschancen. Die Ergebnisse nach Auto-SCT unterschieden sich signifikant zwischen den Entitäten; weitere Analysen sollten daher die Auto-SCT-Ergebnisse für jede Entität getrennt ausweisen.

Im Gegensatz dazu wurden die Ergebnisse nach einer allo-SCT durch den Krankheitsstatus vor der Transplantation bestimmt, nicht aber durch die Anzahl der vorangegangenen Therapien oder die spezifische Entität, was wahrscheinlich die „ausgleichenden“ Eigenschaften des Transplantat-gegen-Lymphom-Effekts widerspiegelt. Diese Analyse erlaubt laut den Studienautoren keinen direkten Vergleich zwischen Auto- und Allo-SCT; unter Berücksichtigung der Wirksamkeits- und Toxizitätsdaten funktioniert laut den Studienautoren die Auto-SCT am besten bei Patienten mit früher CR, während die Allo-SCT für alle anderen Patienten in Betracht gezogen werden sollte.

Min Jung Koh, Jessy Xinyi Han, Leora Boussi, et al.

465 Entwicklung eines neuen prognostischen Scores für rezidivierte/refraktäre reife T-Zell- und NK-Zell-Lymphome (PIRT): Ergebnisse eines globalen Konsortiums für periphere T-Zell-Lymphome (PETAL)

Neues prognostisches Scoring-System für Patienten mit R/R MTCL und MNKCL entwickelt

Die Unterschiede im weltweiten Zugang zu Medikamenten und in der Behandlungspraxis erschweren laut Studienautoren die Bewertung moderner Therapien für Patienten mit rezidivierten und refraktären (R/R) reifen T-Zell- und NK-Zell-Lymphomen (MTCL und MNKCL). Bestehende Prognosemodelle sind hauptsächlich für neu diagnostizierte Patienten entwickelt worden und identifizieren nicht genügend Risikofaktoren für R/R-MTCL und MNKCL. Ein neues Modell soll diese Lücke schließen.

In einer internationalen Kohortenstudie mit 925 Patienten entwickelten die Autoren ein Prognosemodell, das sechs Merkmale kombiniert: Alter über 60 Jahre, primär refraktäre Erkrankung, andere histologische Subtypen als AITL, mehr als eine extranodale Lokalisation, Ki-67-Proliferationsindex von ≥40 % und niedrige absolute Lymphozytenzahl.
Dieses Modell, der PIRT-Score, stratifiziert Patienten in drei Risikogruppen – niedrig, mittel und hoch – und zeigt eine klare Korrelation zwischen diesen Gruppen und dem Gesamtüberleben (OS).
Der PIRT-Score zeigte in der Trainings- und Testgruppe eine höhere Vorhersagewahrscheinlichkeit des OS im Vergleich zu bestehenden Indizes. Die Validierung erfolgte durch eine multizentrische Kohorte und die Entwicklung eines webbasierten Rechners für medizinische Fachkräfte: Website für PIRT-Score-Rechner.

Fazit

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Autoren ein neues prognostisches Scoring-System für Patienten mit R/R MTCL und MNKCL entwickelt haben, das in Trainings- und Testdaten sowie in unabhängigen Datensätzen validiert wurde und die Unterscheidung der beiden Krankheitsbilder ermöglicht.

Martine Bagot, Youn H. Kim, Caroline Ram-Wolff, et al.

466 Gesundheitsbezogene Lebensqualität bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem kutanem T-Zell-Lymphom, die mit Lacutamab behandelt wurden: Von Patienten berichtete Ergebnisse der Phase-2-Studie Tellomak

Lacutamab mit Potenzial als überzeugende zukünftige Behandlungsoption für CTCL-Patienten

Kutane T-Zell-Lymphome (CTCL) sind laut den Studienautoren eine heterogene Gruppe von T-Zell-abgeleiteten extranodalen Non-Hodgkin-Lymphomen, die in erster Linie die Haut und das Blut befallen. Der häufigste Subtyp des CTCL ist die Mycosis fungoides (MF), die etwa 60 % aller Fälle ausmacht, während das Sézary-Syndrom (SS) viel seltener und aggressiver ist.

Patienten mit fortgeschrittenem und stark vorbehandeltem rezidiviertem/refraktärem CTCL haben eine schlechtere gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) als Patienten in früheren Krankheitsstadien und verfügen über begrenzte Behandlungsmöglichkeiten. CTCL-Patienten leiden unter lähmendem Juckreiz und wiederkehrenden Hautinfektionen, die zusammen mit der Grunderkrankung das soziale Wohlbefinden stark beeinträchtigen und die Lebensqualität erheblich einschränken.

Lacutamab, ein neuartiger monoklonaler KIR3DL2-Antikörper, der die KIR3DL2+-Tumorzellen dezimiert, hat in der TELLOMAK-Studie (NCT03902184) bei Patienten mit CTCL nach mindestens zwei vorangegangenen systemischen Behandlungslinien tiefgreifende und dauerhafte Reaktionen gezeigt.

Hier berichten die Autoren über patientenbezogene Ergebnisse (PROs) zur HRQoL bei SS- und MF-Patienten, die in der TELLOMAK-Studie mit Lacutamab behandelt wurden.

Studiendesign

TELLOMAK ist eine offene, einarmige Phase-2-Studie mit mehreren Kohorten, die Lacutamab bei rezidivierten/refraktären (R/R) SS- und MF-Patienten nach mindestens zwei vorherigen systemischen Therapien untersuchen soll.
In Übereinstimmung mit neueren Studien in diesem Bereich wurde die Lebensqualität mit Hilfe von PROs bewertet, die auf dem validierten Skindex-29-Fragebogen basieren, der danach fragt, wie oft (Nie, Selten, Manchmal, Oft, Immer) der Patient in den letzten 4 Wochen die in jedem Item beschriebene Wirkung erlebt hat.
Alle Antworten werden in eine lineare Skala umgewandelt, die von 0 (nie) bis 100 (ständig auftretende Wirkung) reicht.
Das Vorhandensein und der Schweregrad von Juckreiz wurde anhand einer 10-stufigen visuellen Analogskala (VAS) bewertet, die von 0 (kein Juckreiz) bis 10 (schlimmster vorstellbarer Juckreiz) reicht.
Hier berichten die Autoren über die HRQoL-Ergebnisse, sowohl in Bezug auf die Zusammenfassung zu allen Zeitpunkten als auch auf die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert.

Baseline

Zum Zeitpunkt des Cut-offs der Daten für die 56 SS-Patienten, die in die TELLOMAK-Studie aufgenommen wurden, lag das Durchschnittsalter bei 69 Jahren, 60,7 % der Patienten waren männlich, der Median der vorangegangenen systemischen Therapielinien lag bei 5, 67,9 % der Patienten hatten ein Erythem, das ≥ 80 % der Körperoberfläche abdeckte (T4).
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 14,4 Monate. Bei Studienbeginn lag der Median der VAS bei 6,2 und der Median des Skindex-29-Gesamtscores bei 52,7.

Behandlungsergebnisse

Die Behandlung mit Lacutamab war mit einer frühen Abnahme der Juckintensität ab W5 verbunden, wobei die VAS-Skala bei den SS-Patienten ab W13 (VAS≤4) um ≥2 Punkte abnahm und im Laufe der Zeit beibehalten wurde.
Die Autoren beobachteten auch einen frühen Rückgang der Skindex-29-Gesamtwerte ab W5 (Skindex 38,7) mit einem kontinuierlichen und starken Rückgang im Laufe der Zeit (d. h. Skindex 27,8 bei W13 und 14,4 bei W45) bei SS-Patienten.
Bei den 107 eingeschlossenen MF-Patienten lag das Durchschnittsalter bei 62 Jahren, 67,3 % waren männlich, der Medianwert der vorangegangenen systemischen Therapielinien betrug 4, 15,9 % der Patienten waren T4.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 11,8 Monate.
Bei Studienbeginn lag der Median der VAS bei 6,0 und der Median des Skindex-29-Gesamtscores bei 56,3.
Die Autoren beobachteten eine frühe und leichte Verbesserung der Juckintensität ab W5 (VAS 5) und später einen stärkeren Rückgang mit VAS≤4 ab W37.
Die Autoren beobachteten auch einen frühen leichten Rückgang des Skindex-29 ab W5 (Skindex 46,3) und später einen stärkeren Rückgang (d. h. Skindex 38,8 bei W29).
Eine Beschreibung der Untergruppen nach klinischem Ansprechen und KIR3DL2-Ausprägung wird ebenfallsam ASH

Fazit

In der TELLOMAK-Studie zur Lacutamab-Monotherapie wurden laut den Studienautoren deutliche Verbesserungen der allgemeinen Lebensqualität bei CTCL und der Intensität des Juckreizes gegenüber dem Ausgangswert beobachtet, wobei die Verbesserungen ab Woche 5 dauerhaft waren. Diese günstigen HRQoL-Ergebnisse ergänzen das etablierte Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Lacutamab und unterstreichen laut den Studienautoren sein Potenzial als überzeugende zukünftige Behandlungsoption für CTCL-Patienten mit ungedecktem Bedarf.

Steven Horwitz, Salvia Jain, Jacob D. Soumerai, et al.

467 Erste Ergebnisse einer Phase-1-First-in-Human-Studie mit Cemsidomid (CFT7455), einem neuartigen MonoDACTM-Degrader, bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom

Cemsidomid könnte bei der Behandlung von PTCL, einem Lymphom mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten, von Nutzen sein

Cemsidomid (ehemals CFT7455) ist laut den Studienautoren ein neuartiger, rational entwickelter, hochwirksamer Ikaros Family Zinc Finger Protein 1/3 (IKZF1/3) MonoDACTM Degrader auf Cereblonbasis. Cemsidomid ist in einer Reihe von präklinischen Modellen des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) hochwirksam und hat eine additive oder synergistische Wirkung mit anderen Wirkstoffen gezeigt.

Studiendesign

CFT7455-1101 (NCT04756726) ist eine offene, multizentrische Phase-1/2-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Wirksamkeit, Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) von Cemsidomid bei Patienten (pts) mit multiplem Myelom und NHL, die einen Rückfall erlitten haben oder refraktär gegenüber der Standardtherapie sind.
In Frage kommende B-Zell-Lymphom-Patienten müssen mindestens zwei vorherige Therapielinien erhalten haben, einschließlich eines Anti-CD20-Antikörpers, und in Frage kommende Patienten mit peripherem T-Zell-Lymphom (PTCL) müssen mindestens eine Therapielinie mit einem Alkylierungsmittel erhalten haben.
Das primäre Ziel des NHL-Phase-1-Teils der Studie besteht darin, die Sicherheit und Verträglichkeit der Cemsidomid-Monotherapie zu charakterisieren und die maximal verträgliche Dosis (MTD) und/oder die empfohlenen Dosen für Phase 2 zu bestimmen.
Die Autoren berichten über erste Ergebnisse aus unserer laufenden Cemsidomid-Studie bei NHL.

Baseline

Es wurden 20 Patienten mit NHL (6 mit B-Zell-Lymphom (BCL); 14 mit PTCL) mit Cemsidomid in verschiedenen Dosierungen im Rahmen der laufenden Dosissteigerung der Studie behandelt.
Das Durchschnittsalter betrug 66 Jahre (Spanne 28-79), und die Patienten hatten im Durchschnitt 3 vorherige Therapielinien erhalten (Spanne 1-14).
Zu den Patienten mit PTCL gehörten 5 Patienten mit PTCL-NOS (PTCL-not otherwise specified), 5 Patienten mit adulter T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL), 3 Patienten mit anaplastischem großzelligem Lymphom (ALCL) und 1 Patient mit angioimmunoblastischem T-Zell-Lymphom (AITL).
Die in den Dosis-Eskalations- und Expansionskohorten untersuchten Cemsidomid-Dosierungen umfassten 25 µg MWF (n=3), 50 µg MWF (n=3), 37,5 µg QD (n=9), 62,5 µg QD (n=4) und 100 µg QD (n=1), alle nach einem Dosierungsschema von 14 Tagen an/14 Tagen aus.

Verträglichkeit

Bei allen Dosierungen führte Cemsidomid zu dem erwarteten Abbau von IKZF1 und IKZF3.
Zum Zeitpunkt des Cut-offs der Daten war Cemsidomid gut verträglich, ohne dosislimitierende Toxizitäten (DLTs).
Bei 60% der Patienten trat eine TEAE des Grades ≥3 auf.
Zu den TEAEs vom Grad 3-4, die bei ≥10% der Patienten auftraten, gehörten Neutropenie (50%), Anämie (10%), makulo-papulöser Hautausschlag (10%) und febrile Neutropenie (10%).
4 Patienten hatten behandlungsbedingte SUEs und 1 Patient hatte einen makulo-papulösen Ausschlag, der zum Abbruch der Behandlung führte.

Behandlungsergebnisse

Die Gesamtansprechrate der 20 in den Dosis-Eskalations- und Expansionskohorten behandelten Patienten beträgt 25% (2 CRs und 3 PRs).
Von den 14 PTCL-Patienten sprachen 29% (4/14) mit 2 CRs (je eine bei AITL und ALCL) und 2 PRs (je eine bei PTCL-NOS und ATLL) an.

Fazit

Die ersten Ergebnisse dieser laufenden Phase-1-Studie mit Cemsidomid bei Patienten mit NHL zeigen laut den Studienautoren , dass Cemsidomid bei BCL und PTCL mit einer guten Verträglichkeit als Einzelwirkstoff eine Ansprechrate von 29% in einer schwer zu behandelnden rezidivierten/refraktären PTCL-Population erzielt. Wie erwartet bestehen die Grad 3-4-Toxizitäten hauptsächlich aus einer Myelosuppression, die gut beherrschbar war.

Cemsidomid könnte laut den Studienautoren bei der Behandlung von PTCL, einem Lymphom mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten, von Nutzen sein. Die Dosis-Eskalation wird fortgesetzt, bis eine MTD und/oder die empfohlenen Phase-2-Dosen ermittelt sind. Aktualisierte Daten werden auf der Konferenz vorgestellt.

Christiane Querfeld, Lu Chen, Xiwei Wu, et al.

468 Randomisierte Phase-2-Studie mit dem monoklonalen Anti-PD-L1-Antikörper Durvalumab plus Lenalidomid versus Durvalumab als Einzelwirkstoff bei Patienten mit refraktärem/fortgeschrittenem kutanem T-Zell-Lymphom

Überlegene klinische Aktivität der Durvalumab/Lenalidomid-Kombination im Vergleich zur Durvalumab-Einzeltherapie bei refraktärem/fortgeschrittenem CTCL

Mycosis fungoides (MF) und die leukämische Variante des Sézary-Syndroms (SS), allgemein als kutanes T-Zell-Lymphom (CTCL) bezeichnet, sind laut den Studienautoren entstellende und unheilbare bösartige Erkrankungen mit einer schlechten Prognose für Patienten mit refraktärem/fortgeschrittenem Krankheitsstadium (R/A).

Der dysregulierte/erschöpfte Immunphänotyp ist ein Kennzeichen des CTCL und ein Schlüsselmerkmal der Krankheitspathogenese, das das Ansprechen und die Resistenz der Patienten auf die Therapie beeinflusst.

Hier präsentieren die Autoren den randomisierten Phase-2-Teil unserer Phase-1/2-Studie zum Vergleich von Durvalumab als Monotherapie mit Durvalumab + Lenalidomid bei rezidiviertem/fortgeschrittenem CTCL (NCT03011814).

Studiendesign

Erwachsene Patienten mit histologisch bestätigtem MF/SS, bei denen ≥2 systemische Therapien versagt hatten, wurden eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 auf Durvalumab als Einzelwirkstoff (1500 mg (Tag 1 eines 28-tägigen Zyklus) oder Durvalumab (gleiche Dosis) und Lenalidomid (10 mg für Zyklus 1, 15 mg für Zyklus 2, dann 20 mg für die nachfolgenden Zyklen täglich über 21 Tage jedes 28-tägigen Zyklus) randomisiert.
Das Genexpressionsprofil, die Tumormikroumgebung (TME) und die Antitumoraktivität wurden anhand von Haut- und Blutproben analysiert, die vor und nach der Behandlung entnommen wurden.

Baseline

Insgesamt wurden 25 Patienten randomisiert (Intent-to-Treat-Population: 12 Durvalumab allein vs. 13 Durvalumab + Lenalidomid) mit den folgenden Merkmalen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie:
mittleres Alter 56 Jahre (26-79) vs. 65 Jahre (32-88); Stadium IB, 2 (17%) vs. 4 (31%); Stadium IIB, 5 (42%) vs. 3 (23%); Stadium III/IV, 5 (42%) vs. 6 (46%); großzellige Transformation 3 (25%) vs. 5 (38%).
Die mediane Anzahl früherer systemischer Behandlungen betrug sowohl für den Einzel- als auch für den Kombinationsarm 3.

Behandlungsergebnisse

Die beste Gesamt-ORR lag bei 42% (5/12) für den Einzelwirkstoff durva und bei 75% (9/12, 1 Patient, dessen Ansprechen nicht bewertet werden konnte).
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 14,5 (Bereich 0,5-29,7) Monate.
Das mediane PFS betrug 6,2 Monate im durva-Arm und wurde im durva/len-Arm nicht erreicht (2,8-NA).
Das 12-monatige PFS betrug 36% (95% CI: 11%-63%) für den durva-Arm und 73% (95% CI: 38%-91%) für den durva/len-Arm.

Verträglichkeit

Es wurden keine schwerwiegenden SARs beobachtet.
Zu den häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (siehe unten für den Kombinationsarm), die im Durvalumab/Lenalidomid-Arm im Vergleich zum Durvalumab-Arm häufiger auftraten, gehörten Müdigkeit (n=10), Durchfall (n=6), Anämie (5), verringerte Blutplättchen (n=5), Leukopenie & Neutropenie (n=4), Verstopfung (n=4) und Beinödeme (n=4).
Die Mehrzahl der Nebenwirkungen in beiden Behandlungsarmen war leicht bis mittelschwer (Grad I/II, 92 %; Grad III, 8 %).
Eine Neutropenie des Grades IV wurde in der Kombinationsbehandlung beobachtet.
Der Median der Behandlungszyklen betrug 4,5 (Spanne 2-26+) und 8 (Spanne 1-29+) für den Einzel- und den Kombinationsarm).
Ein Todesfall trat in beiden Armen 2,2 Monate (durva) und 6,6 Monate (durva/len) nach Absetzen des Studienmedikaments auf.
2 Patienten werden in beiden Armen weiter behandelt.

Weitere Ergebnisse

Die molekulare Profilerstellung mittels CIBERSORT und Einzelzellanalyse ergab deutliche Veränderungen der Signaturen der adaptiven und angeborenen Immunzellen und der zellulären Signalinteraktionen innerhalb des TME, die in jedem Behandlungsarm im Vergleich zum Ausgangswert auftraten.
Die Multiplex-Zytokinanalyse zeigt, dass durva/len eine Th1-Zytokin-Mikroumgebung fördert.

Fazit

Diese randomisierte Phase-2-Studie mit Anti-PD-L1 (Durvalumab) +/- Lenalidomid zur Bewertung der Anti-Tumor-Aktivität zeigte laut den Studienautoren eine überlegene klinische Aktivität der Durvalumab/Lenalidomid-Kombination im Vergleich zur Durvalumab-Einzeltherapie bei refraktärem/fortgeschrittenem CTCL. Das Ansprechen war dauerhaft und anhaltend, und die Behandlung war gut verträglich. Korrelative Studien lieferten Hinweise auf prädiktive adaptive und angeborene Immunsignaturen und Signalwege innerhalb des CTCL-TME, die mit dem klinischen Ansprechen in Verbindung stehen.