T Cell, NK Cell, or NK/T Cell Lymphomas: Clinical and Epidemiological: When Old Meets New in T Cell Lymphomas: Sunday, December 8, 2024: 9:30 AM-11:00 AM Ballroom 20CD (San Diego Convention Center) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

T Cell, NK Cell, or NK/T Cell Lymphomas: Clinical and Epidemiological: Are We Ready to Move the Needle in T Cell Lymphomas?

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

979 Prospective, Multicentric, Phase II Randomized Controlled Trial Comparing the Efficacy and Toxicity of Methotrexate to Cyclophosphamide in Large Granular Lymphocyte Leukemia: A French National Study (NCT01976182)
980 Results from the First Phase 1 Clinical Study of DR-01, a Non-Fucosylated Anti-CD94 Targeting Antibody in Patients with Relapsed/Refractory Cytotoxic Lymphomas: Dose Escalation and Optimization
981 CTCL Clustering in Iowa, Illinois, and Kentucky and Its Association with Environmental Factors
982 Survival and Therapeutic Outcomes in T-Cell Prolymphocytic Leukemia (T-PLL): A Collaborative Multi-Center Study Cohort
983 Refining Prognostication in Peripheral T Cell Lymphoma (PTCL): A Risk-Adapted Prognostic Model for Patients with Limited-Stage PTCL
984 Romidepsin, Azacitidine, Dexamethasone, and Lenalidomide (RAdR) for Relapsed/Refractory T-Cell Lymphoma

Thierry Lamy, Cedric Pastoret, Gandhi Damaj, et al.

979 Prospektive, multizentrische, randomisierte, kontrollierte Phase-II-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Toxizität von Methotrexat und Zyklophosphamid bei großkörniger Lymphozytenleukämie: Eine nationale französische Studie (NCT01976182)

CP bewirkt signifikant besseres Ansprechen als MTX in Bezug auf CR und ORR nach viermonatiger Behandlung

Die großkörnige Lymphozytenleukämie (LGL) ist laut den Studienautoren durch eine klonale Expansion von CD3+ zytotoxischen T- oder CD3- NK-Zellen gekennzeichnet. Zu den klinischen Merkmalen gehören Neutropenie, Anämie und Autoimmun-assoziierte Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis (RA). Bislang sind niedrig dosiertes Methotrexat (MTX), orales Cyclophosphamid (CP) oder Ciclosporin die drei wichtigsten Optionen für die Ersttherapie.

Im Jahr 2013 starteten die Autoren eine prospektive Studie zum Vergleich von CP mit MTX bei unbehandelten, behandlungsbedürftigen Patienten.

Studiendesign

Es handelte sich um eine multizentrische, nationale (43 Zentren), offene, randomisierte Studie mit zwei parallelen Gruppen, in denen CP mit MTX verglichen wurde.
Eingeschlossen wurden zuvor unbehandelte Patienten mit LGL-Leukämie, die mindestens eine der folgenden Behandlungsindikationen aufwiesen: isolierte schwere Neutropenie (ANC <0,5x10⁹/L) oder Neutropenie (ANC <1,5x10⁹/L) mit Infektionen, transfusionspflichtige Anämie oder symptomatische Anämie, begleitende Komplikationen wie systemische Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen, die gegen Steroide und/oder immunmodulierende Mittel (Colchicin, Disulon, Hydroxychloroquin) resistent sind.
Die Patienten erhielten entweder MTX (10 mg/m²/w) oder CP (100 mg/d) für 4 Monate.
Responder (CR+PR) bei M4 setzten die gleiche Behandlung bis M12 fort (CP wurde bis M8 mit 50 mg/d verabreicht).
Diejenigen, die bei M4 nicht ansprachen, erhielten nach dem Zufallsprinzip entweder Ciclosporin (3 mg/kg/d) oder das Medikament, das bei der ersten Randomisierung nicht verabreicht worden war (MTX oder CP).

Baseline

Von November 2013 bis Oktober 2023 erfüllten 166 Patienten die Einschlusskriterien, von denen 160 randomisiert wurden und 150 bei M4 auswertbar waren (MTX: n=76; CP: n=74).
Die Studie, die nach der siebten sequenziellen Analyse fortgesetzt werden musste, wurde vom Sponsor auf Empfehlung des DSMB und des wissenschaftlichen Ausschusses abgebrochen, da bei M4 Unterschiede zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf CR und ORR beobachtet wurden.
Unter den 150 auswertbaren Patienten waren folgende LGL-Subtypen: T-LGL: n=134; NK-LGL: n=15; biphenotypische T/NK-LGL: n=1.
Die beiden Behandlungsgruppen waren in Bezug auf klinische und biologische Parameter gut ausgewogen.
Die Ausgangscharakteristika der Patienten waren (% oder Median, Bereich): Geschlecht: 70 Männer (47 %), 80 Frauen (53 %); Alter: 64 Jahre (23-86); Hb: 11,6 g/dl (5,4-16,0) mit 27 (18 %) transfusionsabhängigen Patienten; Neutrophile: 1,3 G/L (0,1-10,7) bei 99 (66%) neutropenischen Patienten, davon 60 (40%) mit rezidivierenden Infektionen; LGL-Anzahl: 2,8 G/L (0-27,2);
52 (35%) Patienten hatten eine Splenomegalie und 11 (7%) eine Autoimmunerkrankung (RA: n=3; Vaskulitis: n=2; andere: n=2; Autoimmunzytopenie: n=4).
STAT3-, STAT5B-, TNFAIP3-, TET2- und DNMT3A-Mutationen wurden bei 140 Patienten analysiert und bei 95 (68%), 5 (4%), 16 (11%), 14 (10%) bzw. 9 (6%) Patienten festgestellt.

Behandlungsergebnisse

Bei M4 betrug die CR-Rate 24% (18/74) im CP-Arm vs. 12% (9/76) im MTX-Arm (p=0,047) und die ORR 73% (54/74) im CP-Arm vs. 32% (24/76) im MTX-Arm (p<0,001). Die ORR lag bei 58/95 (61%) und 14/44 (32%) bei STAT3-mutierten bzw. wt-Patienten.
Von den 72 Patienten, die bei M4 refraktär waren, wurden 63 ein zweites Mal randomisiert: 15, im CP-Arm, erhielten Ciclosporin (n=9) oder MTX (n=6), und 48, im MTX-Arm, erhielten Ciclosporin (n=23) oder CP (n=25). Von ihnen erreichten 33 eine CR oder PR bei M12. Die ORR von CP nach Versagen von MTX lag bei 64 % (16/25) und die ORR von MTX nach Versagen von CP bei 33 % (2/6).
Fünfzehn der 32 (47%) Patienten, die Ciclosporin erhielten, erreichten eine CR oder PR bei M12, 5/9 (56%) im CP-Arm und 10/23 (43%) im MTX-Arm.
Die ORR-Rate bei M12 betrug 73% (CR: n=51; PR: n=48) bei den 135 bisher auswertbaren Patienten.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 51 Monaten benötigten unter Berücksichtigung der Responder bei M4 und M12 (Patienten, die zwischen M4 und M12 nicht auf eine andere Behandlung umgestellt wurden) 18% (8/44) im CP-Arm und 25% (4/16) im MTX-Arm eine neue Behandlung ab M12 mit einer medianen Dauer von 14,5 (2-35) bzw. 22,5 (2-88) Monaten.

Verträglichkeit

In Bezug auf die Toxizität gab es keine Unterschiede zwischen den beiden Armen (Infektionen des Grades 3-5, sekundäre Krebserkrankungen).
Es gab 30 Todesfälle (mit 4 Todesfällen vor M12), die im Median nach 33 Monaten (3-100) auftraten.

Fazit

Diese prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie bei zuvor unbehandelten Patienten mit LGL-Leukämie zeigt laut den Studienautoren, dass CP ein signifikant besseres Ansprechen als MTX in Bezug auf CR und ORR nach viermonatiger Behandlung bewirkt, ohne dass ein Unterschied in Bezug auf Toxizität oder sekundäre Malignome besteht.

Jasmine Zain, Swaminathan PIyer, Enrica Marchi et al.

980 Ergebnisse der ersten klinischen Phase-1-Studie mit DR-01, einem nicht-fucosylierten Anti-CD94-Zielantikörper bei Patienten mit rezidivierten/refraktären zytotoxischen Lymphomen: Dosis-Eskalation und -Optimierung

Ermutigende Ansprechrate, darunter 3 dauerhafte CRs, weist auf das Potenzial von DR-01 als praktikable Behandlungsoption für CTL hin

DR-01 ist laut den Studienautoren ein nicht-fucosylierter humaner IgG-Antikörper, der auf CD94 abzielt, einen Rezeptor, der selektiv auf zytotoxischen terminalen Effektorzellen (CD8+T-Zellen, γδT-Zellen und NK-Zellen) exprimiert wird, was zu einer raschen Verarmung der Zielzellen vor allem durch antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität einschließlich Fratizid führt.

DR-01-ONC-001 (NCT05475925) ist eine Phase-1/2-Studie mit DR-01 bei rezidivierten/refraktären (RR) zytotoxischen Lymphomen (CTL), die von CD94-exprimierenden zytotoxischen Ursprungszellen angetrieben werden.

Für diese CTL, zu denen unter anderem hepatosplenische TCL, EATL, MEITL, ENKTL, CD8+ PTCL-NOS, primäre kutane γδTCL (PCγδTCL), SPTCL und aggressive CD8+ epidermotrope TCL gehören, gibt es keine etablierten wirksamen Behandlungsmöglichkeiten.

Patienten mit RR CTL haben eine schlechte Prognose mit einer verkürzten Überlebenszeit, die oft nur Wochen bis Monate beträgt.

Vorliegend ging es um die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von DR-01 bei der Behandlung von CTL und Auswahl von Dosen zur Dosisoptimierung.

Studiendesign

Dies ist eine multizentrische, offene, zweiteilige Studie. Teil A, Dosiseskalation und -erweiterung, schloss CTL-Patienten ein, bei denen mindestens 2 vorherige Therapielinien versagt hatten.
Die Patienten erhielten IV DR-01 in einer von 5 Dosisstufen von 0,3 bis 10 mg/kg und eine von 3 Induktionsdosen, gefolgt von monatlichen Dosierungen.
Zusätzliche CTL-Patienten wurden in Teil A der Erweiterung mit ausgewählten Dosisschemata aufgenommen, um Informationen zur Dosisoptimierung zu erhalten.
Teil B2 der Erweiterung wird die Wirksamkeit und Sicherheit von DR-01 bei CTL-Patienten untersuchen, bei denen mindestens eine vorherige Therapie in zwei Dosierungen versagt hat, um die Dosisauswahl zu optimieren.

Verträglichkeit

Es wurden 39 Patienten in die Sicherheitskohorte aufgenommen, einschließlich CTL und einer separaten, hier nicht näher beschriebenen LGLL-Kohorte.
Es traten keine dosislimitierenden Toxizitäten auf, und das einzige signifikante behandlungsbedingte unerwünschte Ereignis (TRAE), das beobachtet wurde, war eine infusionsbedingte Reaktion (IRR) in 33,3 % (N=13), die am häufigsten bei der ersten Verabreichung auftrat und mit unterstützenden Maßnahmen behandelt wurde.
Keine IRR führte zu einer Dosisreduzierung oder zum Absetzen der Behandlung, außer bei dem ersten Patienten, der vor der Optimierung der IRR-Prophylaxe in die Studie aufgenommen wurde.
Die einzige TRAE, die eine Dosisänderung (ausgelassene Dosis) zur Folge hatte, war Verstopfung des Grades 1.
TRAEs wie Kopfschmerzen und Müdigkeit hatten eine maximale Inzidenz von 15,4 %. Eine Pyrexie (Grad 2) und ein mögliches CRS (Grad 2), die beide ohne Folgen abklangen, waren schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die möglicherweise mit DR-01 in Zusammenhang stehen.
Es gab keine DR-01-bedingten Todesfälle.

Behandlungsergebnisse

An Teil A nahmen 21 Patienten mit CTL teil. 74% waren resistent/intolerant gegenüber der letzten Therapielinie und 26% refraktär gegenüber allen vorherigen Therapielinien.
18,5 % hatten zuvor eine autologe oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) erhalten.
Die beobachtete objektive Ansprechrate (ORR) betrug 33,3 % (3 vollständige Ansprechraten [CR] und 4 partielle Ansprechraten [PR]) bei den 21 Patienten, die nach der Intention-to-treat-Methode behandelt wurden.
Bei 16 Patienten mit auswertbarem Ansprechen lag die ORR bei einer minimal wirksamen Dosis (bestimmt durch Expositions-Wirkungs-Analyse) von 1 mg/kg bei 43,8 %.
Das Ansprechen wurde bei Patienten beobachtet, die auf keine vorherige Behandlungslinie angesprochen hatten, und es wurde bei 7 verschiedenen CTL-Histologien beobachtet.
Die Zeit bis zum Ansprechen bei den 7 Patienten, die eine CR oder PR erreichten, reichte von 0,85 bis 1,38 Monate, und die Dauer des Ansprechens (DoR) reichte von 1,97 bis 11,14 Monate.
Zwei der drei Patienten, die eine CR erreichten, wurden nach 14 Zyklen (SPTCL) bzw. 7 Zyklen (ENKTL) im Rahmen der Studie einer allogenen HSCT unterzogen und befinden sich 4,1 bzw. 6,3 Monate nach der letzten Dosis von DR-01 weiterhin in CR.
Der dritte Patient, bei dem eine CR erreicht wurde (PCγδTCL), hatte zuvor nach einer allo-HSCT einen Rückfall erlitten und spricht nach 7,89 Monaten immer noch an.

Dosisoptimierung

Die Exposition ist innerhalb des getesteten Dosisbereichs annähernd dosisproportional, und eine vorläufige populationspharmakokinetische (PK) Modellierung sagt eine Halbwertszeit von etwa 2 Wochen voraus.
Es wurde keine Beziehung zwischen Sicherheit und Exposition beobachtet, und der Cmin-Wert, der mit dem Ansprechen assoziiert ist, wurde am besten mit Dosen von > 1 mg/kg und mit dem Induktionsschema erreicht, das am C1D1, D8 und D15 verabreicht wird.
Diese Daten unterstützten die Aufnahme in Phase 2, Teil B2, mit Dosen bis zu 10 mg/kg.

Fazit

DR-01 ist bei stark vorbehandelten Patienten sicher und gut verträglich. Eine ermutigende Ansprechrate, darunter 3 dauerhafte CRs, weist laut den Studienautoren auf das Potenzial von DR-01 als praktikable Behandlungsoption für CTL hin. In die Studie DR-01-ONC-001 wird derzeit eine internationale Kohorte von CTL-Patienten für Phase 2, Teil B2 der Studie, aufgenommen.

Madeline A. Jenkin, Daniel Antonio and Jonathan Moreira

981 CTCL-Clustering in Iowa, Illinois und Kentucky und sein Zusammenhang mit Umweltfaktoren

Exposition gegenüber Benzol und PCB signifikant mit dem Auftreten und der Häufung von CTCL verbunden

Das kutane T-Zell-Lymphom (CTCL) ist laut den Studienautoren eine seltene Form des Non-Hodgkin-Lymphoms, die hauptsächlich die Haut befällt. Während die genauen Ursachen für CTCL noch unklar sind, wurde in Georgia eine Häufung von CTCL festgestellt, die mit erhöhten Werten von Benzol und Trichlorethylen (TCE) korreliert (Clough et. al, 2020). Dies legt nahe, dass Umweltgifte zur Häufung von CTCL-Fällen beitragen können.

Studiendesign

224 CTCL-Inzidenzfälle aus den Jahren 2010-2020 wurden für Bezirke in Illinois, Iowa und Kentucky aus dem Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER-22)-Programm gewonnen.
Die standardisierten Inzidenzraten (SIRs) auf Bezirksebene wurden berechnet, indem die beobachteten Fälle durch die erwarteten Fälle geteilt wurden, wobei zur Bestimmung der erwarteten Fälle bundesstaatsspezifische Untergruppenraten verwendet wurden.
Daten zur Umweltexposition für Benzol, TCE und polychlorierte Biphenyle (PCB) wurden von der Umweltschutzbehörde gesammelt, wobei Daten aus den Jahren 2002-2005 gemittelt wurden.
Die ICE-Werte (Index of Concentration at the Extremes for Race and Income) wurden anhand von 5-Jahres-Schätzungen aus dem American Community Survey für den Zeitraum von 2010 bis 2020 berechnet.
Die Zusammenhänge zwischen der CTCL-Inzidenz, den Umweltexpositionen und den ICE-Scores wurden anhand multivariabler linearer und räumlich verzögerter Regressionsmodelle untersucht.
Die CTCL-Inzidenz wurde log-transformiert, um die Regressionsannahmen zu erfüllen.
Die Effektschätzungen für Benzol, TCE, PCB und ICE-Scores wurden auf der Grundlage von 999 Monte-Carlo-Simulationen berechnet, wobei im räumlichen Modell sowohl die (direkten) Effekte innerhalb eines Bezirks als auch die (indirekten oder Spillover-) Effekte zwischen den Bezirken berücksichtigt wurden.
Die räumlichen Muster wurden anhand der globalen und lokalen Moran's I-Statistik bewertet.

Studienergebnisse

Die multivariable lineare Regressionsmodellierung zeigte einen signifikanten Zusammenhang zwischen Benzol- und PCB-Konzentrationen und CTCL (β = 0,24, 95% CI: 1,05-1,55, p=0,016; β = 3,7, 95% CI: 1,43-1096,63, p=0,03).
Darüber hinaus ist ein Anstieg der Benzolexposition um 1 µg/m³ mit einem 27%igen Anstieg der CTCL-Inzidenz verbunden.
Die Wirkung von PCB scheint besonders stark zu sein: 1 ng/m³ wird mit einem Anstieg der CTCL-Inzidenz um 4,044 % in Verbindung gebracht.
Das große Konfidenzintervall deutet jedoch auf eine mögliche Unsicherheit bei dieser Schätzung hin.
Die TCE-Konzentration und die ICE-Scores zeigen keinen signifikanten Zusammenhang mit CTCL (p=0,7, p=0,5).
Das räumliche Lag-Regressionsmodell passte besser zu den Daten als das lineare Modell und zeigte eine positive Clusterung der CTCL-Inzidenz (rho= 0,24, 95% CI: 0,08-0,39, p=0,003).
Monte-Carlo-Simulationen innerhalb des räumlichen Modells ergaben einen Gesamtanstieg der CTCL-Inzidenz um etwa 39 % pro 1 µg/m³ Anstieg der Benzol-Exposition (β=0,33, 95% CI: 1,06-1,84, p=0,02), wobei sowohl die unmittelbaren Auswirkungen innerhalb des Bezirks als auch die Welleneffekte in benachbarten Bezirken berücksichtigt wurden.
Im Gegensatz zum linearen Regressionsmodell zeigt die PCB-Belastung im räumlichen Verzögerungsmodell einen geringfügig signifikanten positiven Zusammenhang mit der CTCL-Inzidenz (p = 0,07).
Die TCE-Exposition und die ICE-Werte bleiben nicht signifikante Prädiktoren für die CTCL-Inzidenz (p>0,9, p>0,9).
Die Moran's I-Statistik zeigt eine signifikante räumliche Häufung für alle untersuchten Variablen in den 321 Bezirken, mit einer moderaten räumlichen Häufung für die CTCL-Inzidenz (Moran's I= 0,11, p=0,002).

Fazit

Diese Analyse deutet darauf laut den Studienautoren hin, dass die Exposition gegenüber Benzol und PCB signifikant mit dem Auftreten und der Häufung von CTCL verbunden ist. Ihres Wissens wurde in keiner früheren Studie ein Zusammenhang zwischen PCB-Exposition und CTCL-Inzidenz nachgewiesen. Diese Informationen verbessern das Verständnis der Ätiologie von CTCL und können als Grundlage für gezielte Präventionsstrategien und Interventionen dienen, um Umweltrisiken zu mindern und gesundheitliche Ungleichheiten in den betroffenen Gemeinschaften zu verringern. Weitere prospektive Analysen sind erforderlich, um die Überschneidung von sozialen Gesundheitsfaktoren, Umweltschadstoffen und der Häufigkeit von CTCL besser zu verstehen.

Zachary Braunstein, Eric McLaughlin, Prasanth Lingamaneni et al.

982 Überleben und therapeutische Ergebnisse bei prolymphozytärer T-Zell-Leukämie (T-PLL): Eine kollaborative multizentrische Studienkohorte

Erstlinienbehandlung mit einer Kombination aus Alemtuzumab/Pentostatin verbesserte die Ansprechraten und das Überleben

T-PLL ist laut den Studienautoren ein seltenes, aggressives Malignom mit schlechter Prognose und begrenzten Therapiemöglichkeiten. Abgesehen von prospektiven Studien, in denen Alemtuzumab eingesetzt wird, stammen die Daten hauptsächlich aus kleinen retrospektiven Serien, und es sind nur wenige Daten zu Überlebensergebnissen und zur therapeutischen Wirksamkeit, insbesondere jenseits der Erstlinientherapie, verfügbar.

In dieser großen multizentrischen Serie mit umfassenden klinischen Daten haben die Autoren das Überleben und die therapeutischen Ergebnisse bei T-PLL-Patienten untersucht, wobei der Schwerpunkt auf der Identifizierung prognostischer Untergruppen der T-PLL lag, die für künftige Untersuchungen zur Biologie und Behandlung dieser Krankheit von Bedeutung sein werden.

Studiendesign

Die Autoren haben retrospektiv alle Patienten ausgewertet, bei denen zwischen 2000 und 2023 an 15 akademischen Krebszentren in den USA eine T-PLL diagnostiziert wurde, und zwar anhand der aktuellen TPLL-ISG-Staging- und Ansprechkriterien, wobei die Gesamtansprechrate (ORR) als CR und PR definiert wurde.

Baseline

377 Patienten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29 Monaten (Bereich: 0-196) wurden ausgewertet.
Das mittlere Alter bei der Diagnose betrug 64 Jahre, 51 % der Patienten waren männlich.
Bei den ausgewerteten Patienten (n=223) war TCL1A in 82 % zytogenetisch oder per FISH positiv.
61% der Patienten hatten CD4+CD8- T-PLL, 11% der Patienten hatten CD4-CD8+ T-PLL und 24% der Patienten hatten CD4+CD8+ T-PLL, bei 4% war die Diagnose unbekannt.
Bei 175 Patienten (46,4 %) war zum Zeitpunkt der Diagnose eine Nodalbeteiligung bekannt, die mittels PET- oder CT-Scan festgestellt wurde.

Behandlungsergebnisse

Bei den behandelten Patienten (n=342, 91%) betrug die ORR nach den TPLL-ISG-Kriterien 67% (49% CR, 18% PR).
Das mediane OS und PFS lag bei den Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, bei 19 bzw. 10 Monaten ab Behandlungsbeginn.
Bei den mit Alemtuzumab behandelten Patienten (n=250) lag die ORR bei 74% (58% CR), mit einem medianen OS und PFS von 18 und 12 Monaten.
20 Patienten (5 %) wurden mit einer Kombination aus Alemtuzumab/Pentostatin in der Erstlinienbehandlung behandelt, die eine ORR von 85 % (70 % CR) erzielte und damit besser war als Alemtuzumab allein (ORR 74 %, 58 % CR).
Patienten, die eine Frontline-Chemotherapie (ohne Pentostatin, n=48) erhielten, hatten eine schlechtere ORR von 35% (15% CR) (p<0,001) und ein schlechteres PFS von 4 Monaten (p=0,002) im Vergleich zu den Patienten, die Alemtuzumab erhielten.
Von den Patienten mit 1. CR/PR (n=226) erhielten 44% (n=99) ein Allotransplantat und hatten ein verbessertes 3-Jahres-OS von 50% gegenüber 17% (HR=0,67, 95%CI 0,48-0,93) und eine 50%ige Verbesserung des PFS (HR 0,48, 0,33-0,68) im Vergleich zu den Patienten, die kein Allotransplantat erhielten.
Bei den Patienten, die eine Zweitlinientherapie erhielten (n=176, 52%), führte die erneute Behandlung mit Alemtuzumab (n=33) zu einer ORR von 46% (21% CR).
Andere aktive Zweitlinienbehandlungen waren: Pentostatin (n=23; 44% ORR, 17% CR), Ruxolitinib-basierte Therapien (n=4; 25% ORR, 0% CR), Venetoclax-basierte Therapien (n=13; 39% ORR, 8% CR), Bendamustin (n=10; 30% ORR, 0% CR) und Nelarabin (n=4; 75% ORR, 50% CR).
In der Subgruppen-Überlebensanalyse hatten TCL1A+-Patienten im Vergleich zu TCL1A--Patienten ein schlechteres OS und PFS (23 Monate vs. 43 Monate; p=0,02) bzw. (14 Monate vs. 24 Monate; p=0,02), mit HR 1,58 (1,08, 2,31) (p=0,02) für OS und HR 1,62 (1,09-2,40) (p=0,02) für PFS.
Außerdem hatten CD4- T-PLL im Vergleich zu CD4+ Patienten ein schlechteres OS (16 Monate vs. 25 Monate) [HR 1,57 (1,08, 2,27), p=0,02].
Die RNA-Sequenzierung einzelner Zellen bei 13 Patienten, darunter 3 TCL1A-Patienten, mit insgesamt 66.269 T-PLL-Zellen zeigte eine einzigartige RNA-Signatur zwischen CD4+/- und TCL1A+/--Patienten, was darauf hindeutet, dass es sich um einzigartige molekulare Subtypen von T-PLL handelt.

Fazit

In dieser großen, multizentrischen Studie zur T-PLL verbesserte laut den Studienautoren die Erstlinienbehandlung mit einer Kombination aus Alemtuzumab/Pentostatin die Ansprechraten und das Überleben. Bei den Patienten, die eine CR erreichten, verbesserte die Allotransplantation das OS und PFS im Vergleich zu keiner Allotransplantation. Bei der rezidivierten T-PLL hatte die erneute Behandlung mit Alemtuzumab eine hohe ORR, und die Autoren berichten über eine signifikante Aktivität mehrerer neuer/alternativer Wirkstoffe mit den bisher größten berichteten Zahlen.

Interessanterweise für die Autoren hatten TCL1A+ und CD4- T- PLL ein schlechteres OS/PFS, und scRNAseq bestätigte einzigartige molekulare Signaturen in diesen Populationen, was darauf hindeutet, dass diese neue molekulare Subtypen von T-PLL mit prognostischer Bedeutung darstellen. Diese Studien bilden die Grundlage für künftige gezielte Therapiestudien bei dieser seltenen, aggressiven Erkrankung mit wenigen Behandlungsmöglichkeiten.

Carolina Romero, Macarena Roa, Henry Idrobo et al.

983 Verfeinerung der Prognostik bei peripheren T-Zell-Lymphomen (PTCL): Ein risikoadaptiertes Prognosemodell für Patienten mit PTCL im fortgeschrittenen Stadium

Prognostischen Score für OS bei LS-PTCL-Patienten entwickelt und validiert, berücksichtigt Fitness der Patienten, Krankheitsaktivität und Biologie

Periphere T-Zell-Lymphome (PTCL) sind laut den Studienautoren eine seltene und heterogene Krankheitsgruppe, in der risikostratifizierte Ansätze für die Behandlung von Patienten mit PTCL im begrenzten Stadium (LS) noch unerforscht sind. Bestehende Prognosesysteme wie der International Prognostic Index und der Prognostic Index for PTCL (PIT) wurden zwar zur Vorhersage des Behandlungserfolgs eingesetzt, haben aber keinen Einfluss auf die klinische Entscheidungsfindung.

Um die Behandlung von LS-PTCL zu verfeinern und die Prognose zu verbessern, haben die Autoren ein risikostratifiziertes Prognosemodell entwickelt und die Ergebnisse in einer unabhängigen externen Kohorte validiert.

Studiendesign

Die Autoren schlossen Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit neu diagnostiziertem PTCL im Stadium I-II ein.
Die Subtypen wurden als anaplastisch-großzelliges Lymphom (ALCL, unabhängig vom ALK-Status) und Nicht-ALCL (d. h. PTCL nicht anderweitig spezifiziert [NOS], angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom und lymphomatöse adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom [ATL]) klassifiziert.
Die Daten für die Trainingskohorte stammten aus den krankenhausbasierten Registern der Grupo de Estudio Latinoamericano de Linfoproliferativos und des brasilianischen T-Zell-Projekts (mediane Nachbeobachtungszeit von 39 Monaten).
Die Daten für die Validierungskohorte stammten von 2 akademischen Zentren in den Vereinigten Staaten (medianes Follow-up von 53 Monaten).

Baseline

Die Trainingskohorte umfasste 199 Patienten mit LS-PTCL, die eine Erstlinienbehandlung mit kurativer Absicht erhielten.
Das mittlere Alter bei Diagnosestellung betrug 52 Jahre (Spanne 18-86 Jahre), wobei Männer überwiegen (59 %) und der Leistungsstatus gut ist (ECOG ≤1, 87 %).
B-Symptome und eine extranodale Beteiligung lagen bei 39 % bzw. 40 % vor.
ALK-negatives ALCL (17 %) und PTCL NOS (59 %) waren die häufigsten Subtypen innerhalb der ALCL- bzw. Nicht-ALCL-Gruppe.
CHOP (41 %) war das am häufigsten verwendete Behandlungsschema. In der Validierungskohorte waren die klinischen Merkmale ähnlich, mit Ausnahme einer höheren Häufigkeit von ALCL-Subtypen (49% vs. 27%, p<0,001), einer geringeren Häufigkeit einer extranodalen Beteiligung (16% vs. 40%, p<0,001) und einer höheren Verwendung von Brentuximab-Vedotin-basierten Therapien (35% vs. 3%, p<0,001).

Behandlungsergebnisse

Drei Faktoren waren im multivariablen Cox-Modell mit dem OS assoziiert: ECOG ≥2 (Hazard Ratio [HR]=3,12, 95% Konfidenzintervall [CI]=1,61-6,05), B-Symptome (HR=1,96 [1,16-3,32]) und Nicht-ALCL-Subtyp (HR=2,79 [1,25-6,23]).
Die Autoren nutzten die HRs, um den ausgewählten Variablen Punkte zuzuweisen, und entwickelten ein Modell zur Stratifizierung in zwei Risikogruppen, um Patienten mit günstiger (Score 0-1) und ungünstiger (Score 2-6) Prognose zu identifizieren.
Patienten mit ungünstigem Risiko hatten ein schlechteres Ergebnis als Patienten mit günstigem Status (3-Jahres-OS 89% vs. 54%, p<0,001).
Der C-Index betrug 0,602.
In der Validierungskohorte (n=91) ermittelte der Score bei Patienten mit ungünstigen Merkmalen schlechtere Ergebnisse als bei denen mit günstigen Merkmalen (3-Jahres-OS 97 % vs. 64 %, p=0,002), wobei die Trennschärfe besser war als in der Trainingskohorte (C-Index=0,690).
Obwohl der C-Index des PIT-Scores in beiden Kohorten bei etwa 0,702 lag, erhöhte der geringe Stichprobenumfang in den Risiko-Untergruppen die Unsicherheit der Schätzungen, und die Kaplan-Meier-Kurven überschnitten sich.
Eine Sensitivitätsanalyse, bei der lymphomatöse ATL-Fälle ausgeschlossen wurden, hatte keinen Einfluss auf die Vorhersagbarkeit des Scores für das OS (p=0,002, C-Index=0,605).

Fazit

Die Autoren haben einen prognostischen Score für das OS bei LS-PTCL-Patienten entwickelt und validiert, der die Fitness der Patienten, die Krankheitsaktivität und die Biologie berücksichtigt. Der 2-Risikogruppen-Scoring-Ansatz ist für den klinischen Einsatz geeignet und kann die Reproduzierbarkeit in klinischen Studien ermöglichen. Bemerkenswert für die Autoren ist, dass einige Patienten mit günstigem Status weniger aggressive Behandlungsmethoden erhielten, wie z. B. verkürzte Chemotherapie und Strahlentherapie. Das Modell wurde vor dem Hintergrund einer anderen PTCL-Epidemiologie als in den westlichen Ländern entwickelt, aber der Score behielt seinen prognostischen Wert in der Validierungskohorte aus den Vereinigten Staaten. Der Score sollte in prospektiven Studien und in anderen westlichen und asiatischen Populationen validiert werden. Der Score der Autoren kann in der klinischen Praxis und bei der Planung von Studien verwendet werden, um Patienten mit LS-PTCL zuzuordnen, die von neuen Therapieansätzen profitieren könnten.

Max J Gordon, Milos D Miljkovic, Samuel Ng et al.

984 Romidepsin, Azacitidin, Dexamethason und Lenalidomid (RAdR) beim rezidivierten/refraktären T-Zell-Lymphom

Zielgerichtete Multiagententherapie mit RAdR ist bei r/r TCL sicher und führt zu einer hohen Ansprechrate

Reife T-Zell-Lymphome (TCL) sind laut den Studienautoren eine heterogene Gruppe von Krankheiten mit einer schlechten Prognose, insbesondere im rezidivierten/refraktären Stadium (r/r). Medikamente, die auf die epigenetische Regulierung und die Immunmodulation abzielen, wie Romidepsin, Azacitidin und Lenalidomid, wirken als Einzelwirkstoffe gegen r/r TCL mit objektiven Ansprechraten (ORR) und vollständigen Ansprechraten (CR) von etwa 30 % und 10 %.

Lenalidomid und Romidepsin wurden jeweils mit Azacitidin kombiniert, wobei sich die CR-Raten verbesserten, doch verlängerte Behandlungszeitpläne führen zu zusätzlicher Toxizität.

Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass die zyklische, zeitlich begrenzte Verabreichung eines multizentrischen Kombinationsschemas dauerhafte Remissionen herbeiführen würde.

Studiendesign

Die Autoren testeten eskalierende Dosen von Lenalidomid (5 bis 20 mg) mit festen Dosen von Romidepsin, Azacitidin und Dexamethason.
Teilnahmeberechtigt waren Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit r/r TCL, die mindestens eine vorherige Therapielinie erhalten hatten (bei anaplastisch-großzelligem Lymphom [ALCL] oder CD30+ Mycosis fungoides [MF] muss dies Brentuximab Vedotin gewesen sein).
Eine vorherige allogene Transplantation war zulässig.
Die Patienten erhielten zunächst eine 7-tägige Behandlung mit Lenalidomid für die korrelative Forschung, gefolgt von bis zu sechs 28-tägigen Zyklen mit Romidepsin (12mg/m²; Tage 1 und 10), Azacitidin (300mg; Tage 1-10), Dexamethason (40mg; Tage 1 und 10) und Lenalidomid (5-20mg; Tage 1-10) ohne Erhaltungstherapie.

Baseline

Sechsundzwanzig Patienten mit r/r TCL wurden im Zeitraum 2020-2024 in die Studie aufgenommen.
Das Durchschnittsalter lag bei 61 Jahren (Spanne 28-80) und 23 % waren ≥70 Jahre alt. Achtzehn (69 %) waren männlich, 42 % waren schwarz, 31 % weiß, 15 % asiatisch und 12 % hispanisch.
Nodale TCL-Subtypen waren am häufigsten (62 %), darunter periphere T-Zell-Lymphome, nicht anderweitig spezifiziert (31 %; PTCL, NOS) und angioimmunoblastische (19 %).
Sechs (23 %) hatten MF und vier (15 %) hatten eine adulte T-Zell-Leukämie/-Lymphom.
Der Medianwert der vorangegangenen Therapielinien lag bei 2 (Spanne 1-8), 31% hatten ≥4 vorangegangene Therapielinien erhalten und 2 Patienten hatten zuvor eine SZT erhalten.

Verträglichkeit

Es wurden zwei dosislimitierende Toxizitäten beobachtet, Thrombozytopenie Grad 4 bei Dosisstufe 1 und Bauchschmerzen Grad 3 bei Dosisstufe 2; die MTD von Lenalidomid wurde auf 20 mg festgelegt.
Zu den nicht-hämatologischen unerwünschten Ereignissen (AE) des Grades ≥3 gehörten Hypokaliämie (12%), Nierenschäden, Nebenniereninsuffizienz, Müdigkeit, Anorexie, Gewichtsverlust und Infektionen (alle 8%). Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie des Grades ≥3 traten in 17%, 15% und 13% der Zyklen auf.
Die mediane Anzahl der Zyklen betrug 4 (Spanne 1-6), acht (31%) schlossen die geplanten 6 Behandlungszyklen ab.
Zehn (38 %) brachen die Behandlung wegen Fortschreiten der Krankheit ab, 23 % aufgrund von Toxizität (vier wegen Thrombozytopenie, je einer wegen Bauchschmerzen und Angstzuständen) und 8 % aufgrund der Präferenz des Patienten/Betreuers.
Bei sieben Patienten (27 %) war eine Dosisreduzierung erforderlich.

Behandlungsergebnisse

Ein Patient zog sich während der Lenalidomid-Einleitung zurück und wurde nicht in die Wirksamkeitsanalysen einbezogen.
Bei den Patienten, die RAdR erhielten (N=25), lag die ORR bei 56%, 95% CI (34,9% - 75,6%) und die CR bei 12%, 95% CI (2,5% - 31,2%).
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,2 Monaten betrug das progressionsfreie 1-Jahres-Überleben (PFS) 14,9%, 95% CI (5,4% - 41,1%) und das 1-Jahres-Gesamtüberleben (OS) 63,3%, 95% CI (45,8% - 87,4%).
Zwei Patienten (PTCL, NOS und MF) sind nach mehr als 36 Monaten Nachbeobachtung ohne Konsolidierung weiterhin in Remission.
Alle 5 Patienten, die eine konsolidierte SCT erhielten, sind nach 19-39 Monaten noch am Leben.
Bei Patienten mit nodalem TCL (N=16) betrug die ORR 63%, 95% CI (35,4% - 84,8%) und die CR 19%, 95% CI (4,0% - 45,6%).
Das 1-Jahres-PFS lag bei 16,9%, 95% KI (5,0% - 57,4%) und das 1-Jahres-OS bei 70,3%, 95% KI (49,5% - 99,8%).
Bei den mit der MTD behandelten Patienten (N=9: 5 PTCL, NOS, 2 ALCL, ALK- und 2 MF) betrug die ORR 89%, 95% KI (51,8% - 99,7%) und die CR 22%, 95% KI (2,8% - 60,0%).
Das 1-Jahres-PFS lag bei 11,1%, 95% CI (1,8% - 70,5%) und das 1-Jahres-OS bei 71,4%, 95% CI (44,7% - 100%).

Fazit

Die zielgerichtete Multiagententherapie mit RAdR ist laut den Studienautoren bei r/r TCL sicher und führt zu einer hohen Ansprechrate, insbesondere bei der MTD, aber dauerhafte vollständige Ansprechraten sind ohne Konsolidierung selten. Das Vier-Wirkstoff-Schema ist über das gesamte Spektrum der TCL-Subtypen hinweg wirksam und kann eine wirksame therapeutische Brücke zur Transplantation sein.