Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias: Basic and Translational: Resistance and Response to Anti-Myeloma Therapies
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 589 BCMA CART Therapy Failure in Myeloma Is Associated with Immunosuppressive S100A8/9 Overexpression and Can be Ameliorated with Novel Monoclonal Antibodies
- 590 Bone Marrow Spatial Signatures Predict Survival Outcomes and Toxicities after CAR-T Therapy in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma
- 591 NF-Kb Pathway Activation Driven By TRAF3 Loss Mediates Resistance to Anti-BCMA T-Cell Based Therapies in Multiple Myeloma
- 592 Convergent Evolution Towards CD38 Biallelic Loss Is a Recurrent Mechanism of Resistance to Anti-CD38 Antibodies in Multiple Myeloma
- 593 Bi-Allelic GPRC5D Alterations Provide Proliferative Advantage in Presence of Talquetamab
- 594 Pharmacodynamic Signatures and Correlatives of Response in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Treated with Talquetamab or Teclistamab Plus Daratumumab and Pomalidomide
Adolfo Aleman, Rongbao Zhao, Leah Grossman, et al.
589 Das Versagen der BCMA-CART-Therapie beim Myelom ist mit der immunsuppressiven Überexpression von S100A8/9 verbunden und kann durch neuartige monoklonale Antikörper gebessert werden
Auf S100A8/A9 gerichtete Monoklonale Antikörper retten Zytotoxizität von CAR-T Zellen, neuartiger Ansatz zur Überwindung von Resistenzen gegen myeloide CAR-T-Zellen
Die Anti-BCMA-CAR-T-Therapie ist laut den Studienautoren eine wirksame Therapie mit hohen Ansprechraten bei refraktären Patienten und wurde kürzlich für frühere Therapielinien beim Myelom zugelassen. Nach einer CAR-T-Therapie kann es jedoch zu Krankheitsrückfällen kommen, und der Verlust des Zielantigens (BCMA) tritt nur bei einer Minderheit der CAR-T-Therapieversager auf, was darauf hindeutet, dass das immunsuppressive Umfeld für Krankheitsrückfälle verantwortlich ist.
Die multimodalen CITE-seq-Daten der Autoren aus einer Kohorte von (N=20) mit CAR-T behandelten Patienten (ASH 2023 Abstract #652) sowie aus anderen Studien (Dhodapkar Blood Cancer Discovery 2022) zeigen einen Anstieg von Myeloid Derived Suppressor Cells (MDSCs) einen Monat nach der CAR-T-Infusion bei Patienten, die einen ungünstigen Ausgang haben. Neue Zielmoleküle gegen MDSCs wären für die Behandlung von Patienten mit CAR-T-Versagen von entscheidender Bedeutung.
Fazit
Insgesamt deuten die Ergebnisse der Autoren darauf hin, dass S100A8/A9 ein potenzieller Inhibitor der Funktion von CAR-T-Zellen ist. Sie zeigen, dass S100A8/A9 die CAR-T-Zytotoxizität direkt durch Hemmung ihrer Aktivierung und Zytokinproduktion und indirekt durch Induktion der Differenzierung endogener T-Zellen in immunsuppressive Tregs verringert. Monoklonale Antikörper, die auf S100A8/A9 abzielen, retten die Zytotoxizität von CAR-T-Zellen und sind ein neuartiger Ansatz zur Überwindung von Resistenzen gegen myeloide CAR-T-Zellen, der das Potenzial hat, die Wirksamkeit der zellulären Therapie zu verlängern und die Langzeitergebnisse der Patienten zu verbessern.
Yoshinobu Konishi, David M. Cordas Dos Santos, Jacopo U. Verga, et al.
590 Räumliche Signaturen im Knochenmark sagen Überlebensergebnisse und Toxizitäten nach CAR-T-Therapie bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom voraus
Bahnbrechende Studie nutzt die bildgebende Massenzytometrie zur Untersuchung menschlicher BM-Proben im Zusammenhang mit der CAR-T-Zelltherapie
Die chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie hat bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (RRMM) laut den Studienautoren bemerkenswerte Ansprechraten gezeigt. Dennoch kommt es bei den Patienten letztlich zu einem Fortschreiten der Erkrankung, was teilweise auf tumoreigene Veränderungen und eine immunsuppressive Mikroumgebung zurückzuführen ist.
In der bisherigen Forschung wurden in erster Linie Sequenzierung und Durchflusszytometrie eingesetzt, um die Rückfallmechanismen zu untersuchen, aber der Einfluss der räumlichen Organisation des Knochenmarks (BM) ist noch nicht ausreichend erforscht. In dieser Studie wird die bildgebende Massenzytometrie (IMC) mit einem neuartigen, auf Immunzellen fokussierten Panel eingesetzt, um zu untersuchen, wie die BM-Architektur das Überleben und die Toxizität nach einer CAR-T-Zelltherapie bei 50 RRMM-Patienten beeinflusst.
Fazit
Diese laut den Studienautoren bahnbrechende Studie nutzt die IMC zur Untersuchung menschlicher BM-Proben im Zusammenhang mit der CAR-T-Zelltherapie. Die Ergebnisse bestätigen die Durchführbarkeit der Verwendung des IMC-Panels zur Beschreibung der räumlichen Architektur des Knochenmarks, unterstreichen das Potenzial der IMC bei der Vorhersage von Überlebensergebnissen und Toxizitäten nach einer CAR-T-Therapie und deuten auf neue räumliche Mechanismen hin, die einen Rückfall bei RRMM-Patienten verursachen. Laufende Studien zielen darauf ab, diese Mechanismen weiter aufzuklären und den Weg für verbesserte therapeutische Strategien zu ebnen.
David Jung, Holly Lee, Sejal Chikhale, et al.
591 Die Aktivierung des NF-Kb-Signalwegs durch den Verlust von TRAF3 vermittelt die Resistenz gegen T-Zell-basierte Anti-BCMA-Therapien beim Multiplen Myelom
Deletion von TRAF3 vermittelt Resistenz gegen Anti-BCMA-Therapien
T-Zell-basierte Therapien wie chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen und bispezifische T-Zell-Engager (TCEs), die auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) abzielen, haben laut den Studienautoren bei Patienten mit multiplem Myelom (MM) im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung vielversprechende Erfolge gezeigt. Allerdings sprechen diese Therapien nicht überall an, und es kommt immer wieder zu einer erworbenen Resistenz. Antigen-Escape wurde als ein wichtiger Mechanismus der Resistenz nach Anti-BCMA-CAR-T und TCEs berichtet.
Die Autoren haben vor kurzem berichtet, dass fast 50 % der Anti-BCMA-TEC-resistenten Patienten eine biallelische BCMA-Deletion oder eine Mutation in der extrazellulären BCMA-Domäne aufweisen. Insbesondere wurde bei Patienten mit erworbenem BCMA-Funktionsverlust und/oder Resistenz eine Anreicherung von NF-kB-aktivierenden Mutationen, einschließlich der Deletion seiner negativen Regulatoren TRAF3 oder CYLD oder Amplifikationen von MAP3K14 (kodiert NIK), beobachtet.
TRAF3 wirkt hauptsächlich als Inhibitor des nicht-klassischen NF-kB-Stoffwechsels durch den Abbau von NIK und kann die Produktion von Typ-I-Interferon (IFN) positiv regulieren, während es die MAPK-Aktivierung negativ moduliert. Auf der Grundlage dieser Daten haben die Autoren postuliert, dass NF-kB-aktivierende Mutationen den BCMA-Antigenverlust und die erworbene Resistenz gegen Anti-BCMA-TCE begünstigen können. Zu diesem Zweck wollten sie die Auswirkungen von NF-kB-Veränderungen auf die Entwicklung von Resistenzen gegen Anti-BCMA-Therapien bei MM untersuchen.
Fazit
Zusammenfassend konnten die Autoren zeigen, dass die Deletion von TRAF3 und die daraus resultierende Aktivierung des nicht-kanonischen NF-kB die Resistenz gegen Anti-BCMA-Therapien, die auf TCE- und CART-Zellen abzielen, durch tumoreigene und zielgerichtete Antigen-unabhängige Mechanismen vermittelt.
Benjamin Diamond, Linda B. Baughn, Mansour Poorebrahim, et al.
592 Konvergente Evolution hin zum biallelischen Verlust von CD38 ist ein wiederkehrender Mechanismus der Resistenz gegen Anti-CD38-Antikörper beim Multiplen Myelom
Die Unterscheidung der Art des CD38-Verlustes ist für die Vorhersage des Ergebnisses einer erneuten Behandlung mit Anti-CD38-MoAbs wertvoll
Monoklonale Antikörper (MoAbs), die gegen CD38 gerichtet sind, sind laut den Studienautoren ein Hauptbestandteil der Behandlung des Multiplen Myeloms (MM). Die Herabregulierung der CD38-Expression ist ein Mechanismus der Resistenz gegen das Antigen, doch kann die Zelloberflächenexpression zurückkehren. Während diese Plastizität der Tumorzellen wahrscheinlich durch epigenetische Mechanismen gesteuert wird, ist unbekannt, ob MM-Zellen eine dauerhafte Resistenz gegen Anti-CD38-MoAb entwickeln können, indem sie genomische Ereignisse erwerben, die zu einer biallelischen Unterbrechung von CD38 führen und damit eine erneute Behandlung ausschließen.
Hier berichten die Autoren über den biallelischen Verlust von CD38 als einen wiederkehrenden Mechanismus der Resistenz, der häufig durch konvergente Evolution entsteht, bei der verschiedene Subklone durch den gleichen Selektionsdruck begünstigt werden.
Fazit
Die Unterscheidung der Art des CD38-Verlustes ist laut den Studienautoren für die Vorhersage des Ergebnisses einer erneuten Behandlung mit Anti-CD38-MoAbs wertvoll. Sie sehen hier, dass schätzungsweise 5-10 % der Anti-CD38-MoAb-Rezidive durch genomisches Antigen-Escape gekennzeichnet sind. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit dem Antigen-Escape bei BCMA- und GPRC5D-gerichteten Immuntherapien (Lee et al., Nat Med 2023), was darauf hindeutet, dass ein erworbenes Antigen-Escape, das aus einer längeren Exposition gegenüber dem selektiven Druck der Immuntherapie resultiert, ein wiederkehrender Mechanismus der Resistenz bei MM ist. Darüber hinaus liefern in ausgewählten Fällen nicht überlappende Resistenzmutationen eine Begründung für den Wechsel des Wirkstoffs bei der zweiten Exposition.
Umair Munawar, Seungbin Han, Silvia Nerreter, et al.
593 Bi-Allelische GPRC5D-Veränderungen bieten einen Proliferationsvorteil in Gegenwart von Talquetamab
Monoallelische GPRC5D-Inaktivierung beeinträchtigt Wirksamkeit von Talquetamab und könnte damit das Tumorwachstum in GPRC5D-defizienten Zellen begünstigen
Der G-Protein-gekoppelte Rezeptor der Klasse C, Gruppe 5, Mitglied D (GPRC5D) hat sich laut den Studienautoren in jüngster Zeit als vielversprechendes Ziel für eine Immuntherapie des Multiplen Myeloms (MM) erwiesen, obwohl seine Funktion noch unbekannt ist. Monoallelische GPRC5D-Veränderungen werden bei 15 % der Patienten mit neu diagnostiziertem MM gefunden, und diese Zahlen werden wahrscheinlich bei rezidiviertem/refraktärem MM noch steigen, da die meisten Patienten bereits mit dem bispezifischen Anti-GPRC5D-CD3-Antikörper Talquetamab behandelt wurden.
Die funktionellen Auswirkungen solcher monoallelischen und erworbenen bi-allelischen Veränderungen des GPRC5D-Gens müssen noch aufgeklärt werden. In dieser Studie haben die Autoren verschiedene genetische Veränderungen des GPRC5D-Gens modelliert und ihre Auswirkungen auf die Biologie der Krankheit und das Ansprechen auf anti-MM-Immuntherapien untersucht.
Fazit
Die Autoren konnten erstmals nachweisen, dass eine monoallelische GPRC5D-Inaktivierung die Wirksamkeit von Talquetamab beeinträchtigt. Ihre Arbeit unterstützt eine anti-proliferative Funktion von GPRC5D und legt nahe, dass eine Behandlung mit Talquetamab das Tumorwachstum in GPRC5D-defizienten Zellen begünstigen könnte.
Deeksha Vishwamitra, Sheri Skerget, Diana Cortes-Selva, et al.
594 Pharmakodynamische Signaturen und Korrelate des Ansprechens bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (RRMM), die mit Talquetamab oder Teclistamab plus Daratumumab und Pomalidomid behandelt werden
Tal-DP hat durch komplementäre Wirkmechanismen einen tiefgreifenden, langfristigen Einfluss auf die Wirksamkeit
Erstklassige bispezifische Antikörper (BsAbs) wie Talquetamab (Tal; gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren der Klasse C, Gruppe 5, Mitglied D) haben laut den Studienautoren bei RRMM ein tiefgreifendes und dauerhaftes Ansprechen gezeigt. Kombinationstherapien, die auf mehrere Epitope abzielen, können die antimyelomale Wirkung verstärken.
Der monoklonale Anti-CD38-Antikörper Daratumumab (D) und immunmodulatorische Medikamente (IMiDs) wie Pomalidomid (P) sind dafür bekannt, die T-Zell-Aktivität zu verstärken.
D weist eine direkte Antitumor-Zytotoxizität auf, erhöht die Rekrutierung von T-Zellen und dezimiert die immunregulatorischen CD38-Zellen; P regelt die CD38-Expression hoch und erhöht die Aktivität der natürlichen Killerzellen (NK).
Die Autoren untersuchten immunologische pharmakodynamische Profile, Korrelate des Ansprechens und Assoziationen mit den Behandlungsergebnissen von Patienten, die mit tal-DP aus TRIMM-2 (NCT04108195) behandelt wurden, um das Potenzial dieser Therapie besser zu verstehen.
Fazit
Tal-DP hat durch komplementäre Wirkmechanismen laut den Studienautoren einen tiefgreifenden, langfristigen Einfluss auf die Wirksamkeit und könnte insbesondere bei Patienten mit früherer BsAb-Exposition, die typischerweise ein ungünstiges BL-Immunprofil aufweisen, von Vorteil sein. Laufende Analysen von tec-DP aus MajesTEC-2 (NCT04722146) werden vorgestellt.