Refining the Evidence: Randomized Trials in Multiple Myeloma: Monday, December 9, 2024: 10:30 AM-12:00 PM Pacific Ballroom Salons 21-22 (Marriott Marquis San Diego Marina) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Multiple Myeloma: Pharmacologic Therapies: Refining the Evidence: Randomized Trials in Multiple Myeloma

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

769 Isatuximab, Lenalidomide, Bortezomib and Dexamethasone Induction Therapy for Transplant-Eligible Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Final Progression-Free Survival Analysis of Part 1 of an Open-Label, Multicenter, Randomized, Phase 3 Trial (GMMG-HD7)
770 Isatuximab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (Isa-VRd) in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM): Analyses of Minimal Residual Disease (MRD) Negativity Dynamics in the Phase 3 Imroz Study
771 Final Analysis of the Randomised UK MRA Myeloma XI+ Trial Examining Krdc (carfilzomib, lenalidomide, dexamethasone and cyclophosphamide) As Induction Therapy for Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients
772 Belantamab Mafodotin, Bortezomib, and Dexamethasone Vs Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Overall Survival Analysis and Updated Efficacy Outcomes of the Phase 3 Dreamm-7 Trial
773 Phase 3 Randomized Study of Daratumumab Monotherapy Versus Active Monitoring in Patients with High-Risk Smoldering Multiple Myeloma: Primary Results of the Aquila Study
774 The IFM2017-03 Phase 3 Trial: A Dexamethasone Sparing-Regimen with Daratumumab and Lenalidomide for Frail Patients with Newly-Diagnosed Multiple Myeloma

Hartmut Goldschmidt, Uta Bertsch, Ema Pozek, et al.

769 Induktionstherapie mit Isatuximab, Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom, die für eine Transplantation in Frage kommen: Abschließende Analyse des progressionsfreien Überlebens von Teil 1 einer offenen, multizentrischen, randomisierten Phase-3-Studie (GMMG-HD7)

Zugabe von Isa zu RVd während der 18-wöchigen Induktionstherapie, gefolgt von ASCT, signifikanter und klinisch bedeutsamer PFS-Vorteil

Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (NDMM) erhöhen monoklonale Anti-CD38-Antikörper (CD38-mAb) laut den Studienautoren die Wirksamkeit von Standardtherapieschemata.

Die Zugabe des CD38-mAb Isatuximab (Isa) zu Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (RVd) bei Patienten mit transplantationsfähigem NDMM erreichte den primären Endpunkt der Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) im Knochenmark nach Induktionstherapie (Isa-RVd 50% vs. RVd 36%, OR 1,82, 95% CI 1,33-2,48, p<0,001; Goldschmidt H et al, 2022, Lancet Haematol.; NCT03617731).

In der vorliegenden Analyse wurde die Wirkung der Induktionstherapie mit Isa-RVd vs. RVd auf den sekundären Endpunkt des progressionsfreien Überlebens (PFS) verglichen.

Studiendesign

Patienten mit transplantationsfähiger NDMM an 67 Standorten in Deutschland wurden nach dem Revised International Staging System (R-ISS; Palumbo A et al, 2015, J Clin Oncol) stratifiziert und gleichermaßen randomisiert, um drei 42-tägige Zyklen von RVd zu erhalten (Lenalidomid 25 mg/d po, d1-14 und d22-35; Bortezomib 1,3 mg/m² SC d1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32; Dexamethason 20 mg/d po, d1-2, 4-5, 8-9, 11-12, 15, 22-23, 25-26, 29-30, 32-33).
In der Isa-RVd-Gruppe wurde Isa wie folgt verabreicht: 10 mg/kg IV, Zyklus 1: Tag 1, 8, 15, 22, 29; Zyklen 2-3: Tag 1, 15, 29.
Nach der Induktionstherapie wurden den Patienten Stammzellen auf Cyclophosphamid-Basis entnommen und anschließend hochdosiertes Melphalan (200 mg/m²) und eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (ASCT) verabreicht.
Eine zweite ASCT wurde empfohlen, wenn die Patienten nach der ersten ASCT weniger als ein komplettes Ansprechen (CR) erreichten oder wenn sie ein hohes zytogenetisches Risiko aufwiesen.
Die Patienten wurden dann randomisiert und erhielten entweder Lenalidomid allein (10 mg/d po kontinuierlich) oder in Kombination mit Isa (10 mg/kg IV, Zyklus 1: d 1, 8, 15, 22; Zyklen 2-3: d 1, 15; Zyklen 4-39: d 1) für bis zu 36 Monate.
Der zytogenetische Risikostatus wurde definiert als Vorhandensein (Hochrisiko) oder Fehlen (Standardrisiko) von Deletion17p, t(4;14) und/oder t(14;16).
Das PFS wurde definiert als die Zeit von der ersten Randomisierung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder zum Tod aus beliebiger Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat.
Zur Analyse des PFS im Vergleich zwischen Isa-RVd und RVd-Induktion mit anschließender Lenalidomid-Erhaltungstherapie wurden gewichtete Risikosatzschätzer-Analysen unter Berücksichtigung der zweiten Randomisierung (Erhaltungstherapie) durchgeführt.

Baseline

Zwischen Oktober 2018 und September 2020 wurden 662 Patienten in die Studie eingeschlossen.
Die Intention-to-Treat-Analyse umfasste 660 Patienten (Isa-RVd: 331 und RVd: 329).
Die Ausgangscharakteristika waren sehr ausgewogen. 225 (68%)/79 (24%) Patienten im Isa-RVd-Arm und 179 (54%)/99 (30%) Patienten im RVd-Arm erhielten eine Einzel- bzw. Tandem-ASCT.

Behandlungsergebnisse

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 47 Monaten (95% CI 46-48) traten 179 PFS-Ereignisse auf.
Die Isa-RVd-Induktionstherapie verlängerte das PFS im Vergleich zu RVd signifikant (HR 0,70, 95% CI 0,52-0,94; stratifizierter Log-Rank p=0,0184).
Die 3-Jahres-PFS-Raten in den Isa-RVd- und RVd-Armen lagen bei 83 % (95 % KI 79-87) und 75 % (95 % KI 70-80).
Der PFS-Vorteil des Isa-RVd-Arms gegenüber dem RVd-Arm wurde durch eine multivariable Analyse bestätigt, bei der R-ISS, Alter, Geschlecht, Leistungsstatus und Niereninsuffizienz berücksichtigt wurden (HR 0,64, 95% CI 0,47-0,86; p=0,004).
Subgruppenanalysen ergaben einen konsistenten PFS-Vorteil für die Isa-RVd- gegenüber der RVd-Induktion in klinisch relevanten Untergruppen (weibliches und männliches Geschlecht, guter Leistungsstatus, ISS-Stadien I, II und III, normale und erhöhte LDH, Standard-Risiko-Zytogenetik).
Patienten mit schlechtem Leistungsstatus (WHO-Grad >1, HR 1,09, 95 % CI 0,47-2,52) und Hochrisiko-Zytogenetik (HR 1,09, 95 % CI 0,63-1,91) hatten zu diesem Zeitpunkt keinen Nutzen.
Gewichtete PFS-Analysen unter Berücksichtigung der zweiten Randomisierung bestätigten einen signifikanten Vorteil für Isa-RVd im Vergleich zu RVd-Induktion gefolgt von Lenalidomid-Erhaltung (HR 0,63, 95% KI 0,38-1,07; stratifiziert gewichtetes Log-Rank p=0,016).
Die geschätzten, gewichteten 3-Jahres-PFS-Raten für Isa-RVd und RVd mit anschließender Lenalidomid-Erhaltung betrugen 84 % (95 % CI 79-89) und 73 % (95 % CI 67-79).
Das OS war nicht ausgereift, wobei das mediane OS in keinem der beiden Arme erreicht wurde und die 3-Jahres-OS-Raten 88 % (95 % KI 85-92) und 89 % (95 % KI 86-93) im Isa-RVd- bzw. RVd-Arm betrugen.

Fazit

Die Zugabe von Isa zu RVd während der 18-wöchigen Induktionstherapie, gefolgt von ASCT, führte laut den Studienautoren zu einem signifikanten und klinisch bedeutsamen PFS-Vorteil, unabhängig von der Erhaltungstherapie-Strategie. Die vorliegende Analyse der GMMG-HD7-Studie bestätigt den zuvor berichteten Vorteil der MRD-Negativität. Die Studie läuft noch und wird nach einer erneuten Randomisierung (Teil 2) die Zugabe von Isa zu Lenalidomid während der Erhaltungstherapie untersuchen.

Robert Z. Orlowski, Meletios-Athanasios Dimopoulos, Xavier Leleu, et al.

770 Isatuximab, Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (Isa-VRd) bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom (NDMM): Analysen der Negativitätsdynamik der minimalen Resterkrankung (MRD) in der Phase-3-Studie Imroz

Daten unterstützen Nutzen von Isa zusätzlich zu VRd als Anfangstherapie sowie Zusatz von Isa zu Rd während der Erhaltungsphase bei transplantationsunfähigen Patienten mit NDMM

In der globalen Phase-3-Studie IMROZ (NCT03319667) zeigten laut den Studienautoren Patienten mit NDMM, die für eine Transplantation nicht in Frage kommen, ein signifikant verbessertes progressionsfreies Überleben (PFS) mit Isa-VRd, gefolgt von Isa-Rd, im Vergleich zu VRd, gefolgt von Rd, zusammen mit einem tiefen und anhaltenden Ansprechen.

Die Patienten im Isa-VRd-Arm wiesen im Vergleich zum VRd-Arm eine signifikant höhere Gesamtrate an MRD-negativem (MRD-neg) vollständigem Ansprechen (CR) bei einer Sensitivitätsschwelle von 10^-5 auf (56% vs. 41%; p=0,003) sowie höhere Raten an MRD-negativem Ansprechen (58% vs. 44%) und eine fast doppelt so hohe Rate an anhaltendem MRD-negativem Ansprechen (sustMRD-neg) für ≥12 Monate (47% vs. 24%) zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie in der ITT-Population auf. Die mediane Zeit bis zum Erreichen von MRD-neg war bei Isa-VRd halb so lang (14,7 Monate) wie bei VRd (32,8 Monate). Hier berichten die Autoren über weitere Analysen von IMROZ zur Dynamik von MRD-neg.

Studiendesign

In der offenen IMROZ-Studie wurden 446 Patienten im Verhältnis 3:2 randomisiert, um in der Einleitungsphase Isa-VRd (n=265) zu erhalten, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Isa-Rd vs. VRd (n=181), gefolgt von Rd bei Patienten ≤80 Jahren.
Die Patienten erhielten Isa (10 mg/kg IV) im Isa-VRd-Arm und Bortezomib (1,3 mg/m² SC), Lenalidomid (25 mg PO) und Dexamethason (20 mg IV/PO) in beiden Armen.

Behandlungsergebnisse

Die MRD-Dynamik wurde mittels NGS anhand von 1610 MRD-Bewertungen über 5 Jahre gemessen.
Von den 306 Patienten, bei denen zu Beginn der Behandlung eine erste MRD-Bewertung durchgeführt wurde, waren 50,0 % bzw. 41,1 % in Isa-VRd bzw. VRd MRD-neg.
Die MRD-neg-Rate nahm im Laufe der Zeit zu und lag nach Monat 36 bei 68,6 % bzw. 50,8 % für Isa-VRd und VRd.
In Übereinstimmung mit den zuvor veröffentlichten Beobachtungen von sustMRD-neg für ≥12 Monate waren die sustMRD-neg-Raten nach ≥24 und ≥36 Monaten bei Isa-VRd höher als bei VRd (36,0 % vs. 13,3 % bzw. 25,7 % vs. 7,2 %);
ähnliche Beobachtungen von sustMRD-neg-Raten wurden bei der 10^-6-Sensitivitätsschwelle gemacht.
Die Betrachtung des MRD-Status während der Erhaltungsphase in den Monaten 12, 18, 24 und 36 ergab, dass ein höherer Anteil der Isa-VRd- im Vergleich zu den VRd-Patienten während der Erhaltungsphase von MRD-Positivität zu MRD-neg konvertierte, und diese Konversionsrate von positiv zu negativ nahm im Laufe der Erhaltungsphase zu (Monat 12: 20,8 % gegenüber 16,3 %; Monat 18: 22,7 % gegenüber 18,8 %; Monat 24: 35,0 % gegenüber 18,0 %; Monat 36: 47,2 % gegenüber 32,3 %).
Die Korrelation der Veränderung des MRD-Status und der Zeit bis zum ersten MRD-neg-Status mit dem PFS-Vorteil wird vorgestellt.
Darüber hinaus zeigten wichtige Subgruppenanalysen nach MRD-neg-Status bei 10-5 und 10-6 einen Vorteil und eine kürzere mediane Zeit bis zum MRD-neg mit Isa-VRd gegenüber VRd.
Es zeigte sich eine gute Übereinstimmung zwischen NGS und NGF für MRD-neg (10-5) Patienten (70,4%) und MRD-neg CR-Patienten (75,9%).

Fazit

Isa-VRd, gefolgt von Isa-Rd, führte laut den Studienautoren zu einer größeren Tiefe des Ansprechens von MRD-neg im Laufe der Zeit, mit höheren Raten von MRD-neg sowohl am Ende der Einleitung als auch während der Aufrechterhaltung im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Ergebnisse dieser Analysen zeigen weiterhin höhere Raten von sustMRD-neg im Laufe der Zeit bei den Sensitivitätsschwellenwerten 10^-5 und 10^-6, und mehr Patienten behielten den MRD-neg-Status während der Erhaltungsphase bei. Mehr Patienten hatten positive-zu-negative Konversionen mit Isa-VRd vs. VRd, wobei die Konversionsereignisse während der Erhaltungsphase zunahmen. Diese Daten unterstützen laut den Studienautoren den Nutzen von Isa zusätzlich zu VRd als Anfangstherapie sowie den Zusatz von Isa zu Rd während der Erhaltungsphase bei transplantationsunfähigen Patienten mit NDMM.

Charlotte Pawlyn, Faith E Davies, Martin F Kaiser, et al.

771 Abschließende Analyse der randomisierten britischen MRA-Myelom-XI+-Studie zur Untersuchung von Krdc (Carfilzomib, Lenalidomid, Dexamethason und Cyclophosphamid) als Induktionstherapie für Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom

Klinisch signifikante Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit dank einer frühzeitigen Kombination von PI- und IMID-Therapie

In der randomisierten Phase-III-Studie UKMRA/NCRI Myeloma XI+ für NDMM-Patienten wurde laut den Studienautoren eine intensivierte Induktionstherapie mit einem Carfilzomib-haltigen Vierfachpräparat (KRdc) mit einem an das Ansprechen angepassten Ansatz von sequentiellen Dreifachtherapien verglichen.

Eine Zwischenanalyse nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 35 Monaten zeigte eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens in der KRdc-Gruppe (HR 0,63, 95% CI 0,51, 0,76, p <0,001).

Hier präsentieren die Autoren eine aktualisierte Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 102 Monaten, einschließlich einer Analyse des co-primären Endpunkts Gesamtüberleben.

Studiendesign

Unter Verwendung eines adaptiven Studiendesigns wurde die Myelom-XI-Studie, bei der die Patienten ursprünglich nach dem Zufallsprinzip zwischen CRd und CTd eingeteilt wurden, dahingehend geändert, dass die Patienten im Verhältnis 2:1:1 nach dem Zufallsprinzip zwischen KRdc, CRd und CTd eingeteilt wurden (Myelom XI+).
KRdc wurde in 28-tägigen Zyklen verabreicht (Carfilzomib (K) 36mg/m² IV d1-2, 8-9,15-16 (20mg/m² #1d1-2), Lenalidomid (R) 25mg PO d1-21, Dexamethason (d) 40mg PO d1-4,8-9,15-16, Cyclophosphamid (C) 500mg PO d1,8), CRd (28d, C 500mg PO d1,8, R 25mg PO d1-21, D 40mg PO d1-4, 12-15) und CTd (21d, C 500mg PO d1,8,15 Thalidomid 100-200mg PO täglich, D 40mg PO d1-4,12-15).
Die Induktionstherapien wurden für mindestens 4 Zyklen und bis zum maximalen Ansprechen fortgesetzt.
Patienten mit suboptimalem Ansprechen (MR/PR) auf CTd/CRd wurden randomisiert zwischen einer Intensivierung vor der Transplantation mit einem Proteasom-Inhibitor (Bortezomib, CVD) enthaltenden Triplett oder keiner weiteren Therapie vor der ASCT, Patienten mit refraktärer Erkrankung (SD/PD) erhielten alle CVD.
Bei allen Patienten wurde in einer Erhaltungsrandomisierung nach der ASCT Lenalidomid mit Beobachtung verglichen.
Zentral analysierte zytogenetische Daten waren für eine repräsentative Untergruppe von Patienten verfügbar.
Hochrisiko (HiR) war definiert als Vorhandensein von t(4;14), t(14;16), t(14;20), del(17p) oder gain(1q) und ultra-hohes Risiko (UHiR) als Vorhandensein von mehr als einer Läsion.

Behandlungsergebnisse

1056 Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip einer Induktionstherapie unterzogen und auf die Gruppen KRdc (n=526), CTd (n=265) und CRd (n=265) verteilt.
Die Gruppen waren hinsichtlich der Ausgangsvariablen gut aufeinander abgestimmt, das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre (Spanne 33-75 Jahre).
Bei der langfristigen Nachbeobachtung zeigte sich keine Veränderung des Toxizitätsprofils.
KRdc war mit einem signifikant längeren medianen PFS als die Triplett-Therapie verbunden, KRdc 56 vs. CTd/CRd 37 Monate (HR 0,69, 95%CI 0,60, 0,80, p<0,001).
Ein verbessertes PFS wurde in allen zytogenetischen Risikogruppen beobachtet: SR median KRdc 64 vs CTd/CRd 42m (HR 0,71, 95%CI 0,51, 1,00), HiR 45 vs 36m (HR 0,70, 95%CI 0,47, 1,03), UHiR 34 vs 20m (HR 0,49, 95%CI 0,21, 1,12).
MRD-Negativität wurde bei 26,9 % der Getesteten am Ende der Induktion (KRdc 38,5 % vs. CRd 16,3 % vs. CTd 10,8 %) und bei 47,7 % nach ASCT (KRdc 57,0 %, CRd 36,7 %, CTd 37,7 %) erreicht.
Der MRD-negative Status war bei allen Schemata mit einem verbesserten PFS verbunden, und KRdc war im Vergleich zu CRd/CTd auch bei denjenigen, die MRD-Negativität erreichten, mit besseren Ergebnissen verbunden.
Das frühe Erreichen von MRD-Negativität mit KRdc (nach Induktion) war mit einem verbesserten PFS im Vergleich zu denjenigen verbunden, die MRD- nach ASCT erreichten.
Die Analyse des OS für zeitgleich randomisierte Patienten ergab, dass KRdc im Vergleich zu CTd/CRd numerisch länger war (OS nach 60 Monaten 76 % gegenüber 71 %, HR 0,87, 95%CI 0,72, 1,06, p=0,168).
Da die Studie vor der geplanten ereignisgesteuerten Analyse (419/466 der erforderlichen zeitgenössischen Todesfälle) aufgrund von Finanzierungsbeschränkungen beendet wurde, was zu einem gewissen Verlust an Aussagekraft für die OS-Analyse führte, wurde eine zusätzliche OS-Analyse durchgeführt, in die alle in der Studie randomisierten Patienten (KRdc n=526, CTd n=1021, CRd n=1021) einbezogen wurden, wobei eine entsprechende Anpassung für zeitliche Veränderungen in der Kontrollgruppe vorgenommen wurde.
Diese Daten deuten darauf hin, dass KRdc das OS im Vergleich zu CTd/CRd signifikant verlängerte (OS nach 60 Monaten 76 % gegenüber 68 %; HR 0,80, 95%CI 0,67, 0,95, p=0,011).
Der größte OS-Vorteil wurde bei Patienten mit ISS-Stadium 3 und HiR/UHiR-Krankheit beobachtet.
Die PFS- und OS-Ergebnisse waren konsistent, wenn eine optimale Kontrollgruppe (d. h. unter Ausschluss derjenigen, die nach dem Zufallsprinzip keine CVD erhielten, wenn PR/MR) verwendet wurde.

Fazit

Die Zugabe von Carfilzomib zu einem immunmodulatorischen Wirkstoff, Dexamethason und Cyclophosphamid-Triplett war laut den Studienautoren mit einem besseren Ansprechen und einem deutlich längeren PFS verbunden. Das OS wurde signifikant verbessert, wenn nicht-gleichzeitige Kontrollen einbezogen wurden, bereinigt um zeitliche Trends. Dies deutet laut den Studienautoren auf eine klinisch signifikante Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit hin und unterstreicht die Bedeutung einer frühzeitigen Kombination von PI- und IMID-Therapie anstelle eines an das Ansprechen angepassten Ansatzes, der insbesondere bei Patienten mit aggressiver Erkrankung, definiert als HiR oder UHiR, von Vorteil ist.

Vania Hungria, Pawel Robak, Marek Hus, et al.

772 Belantamab Mafodotin, Bortezomib und Dexamethason im Vergleich zu Daratumumab, Bortezomib und Dexamethason beim rezidivierten/refraktären Multiplen Myelom: Analyse des Gesamtüberlebens und aktualisierte Wirksamkeitsergebnisse der Phase-3-Studie Dreamm-7

Ergebnisse unterstützen BVd als potenziellen neuen Therapiestandard bei MM im ersten Rezidiv oder später

Patienten mit multiplem Myelom (MM) werden laut den Studienautoren zunächst mit Dreier- oder Viererkombinationen behandelt, die Proteasom-Inhibitoren, Immunmodulatoren und monoklonale Anti-CD38-Antikörper umfassen. Bei den meisten Patienten mit MM kommt es jedoch nach der Erstbehandlung zu einem Fortschreiten der Erkrankung und sie benötigen wirksame Kombinationen für die Folgebehandlung, die neue Wirkstoffklassen einschließen.

Mehrere Studien in dieser rezidivierten/refraktären MM-Population haben einen Vorteil für das progressionsfreie Überleben (PFS) gezeigt; es ist jedoch laut den Studienautoren wichtig, dass sich dies in einen Vorteil für das Gesamtüberleben (OS) der Patienten übersetzt, da das OS sowohl die Wirksamkeit als auch die Sicherheit berücksichtigt.

Derzeit werden Daratumumab-haltige Therapieschemata in dieser Situation häufig eingesetzt, da Daratumumab-Dreifachkombinationen im Vergleich zu ihren jeweiligen Zweifach-Backbones ohne Daratumumab signifikante PFS- und OS-Vorteile gezeigt haben.

Belantamab Mafodotin, ein auf B-Zell-Reifungsantigene abzielendes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, hat als Einzelwirkstoff laut den Studienautoren die Aufrechterhaltung eines tiefen und dauerhaften Ansprechens bei längerer Nachbeobachtung gezeigt, was auf seinen multimodalen Wirkmechanismus zurückzuführen ist, der den durch Monomethylauristatin F induzierten zytotoxischen Zelltod, antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität/Phagozytose und immunogenen Zelltod umfasst. Dies hat zu einer Verbesserung der langfristigen klinischen Ergebnisse geführt, einschließlich der Dauer des Ansprechens (DOR). Daher gehen die Autoren davon aus, dass Belantamab Mafodotin in Kombination mit Standardtherapien bei längerer Nachbeobachtung einen zunehmenden Nutzen für das Gesamtüberleben zeigen wird.

Studiendesign

DREAMM-7 (NCT04246047) ist eine globale, 1:1 randomisierte, offene Phase-3-Kopf-an-Kopf-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von zwei Dreiergruppen - Belantamab Mafodotin, Bortezomib und Dexamethason (BVd) im Vergleich zu Daratumumab, Bortezomib und Dexamethason (DVd) - bei Patienten mit fortgeschrittenem MM nach ≥ einer vorherigen Therapielinie.

Baseline

Insgesamt wurden 494 Patienten nach dem Zufallsprinzip für die Behandlung mit BVd (n=243) oder DVd (n=251) ausgewählt.
Die Ausgangscharakteristika waren ausgewogen; insgesamt hatten 51 % der Patienten eine vorherige Therapielinie erhalten, 52 % hatten Lenalidomid erhalten, 34 % waren refraktär gegenüber Lenalidomid, und 28 % hatten zytogenetische Hochrisikoanomalien.

Behandlungsergebnisse

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,2 Monaten (Spanne 0,1-40,0 Monate) wurde der primäre Endpunkt erreicht, mit einem medianen PFS (95% CI) von 36,6 Monaten (28,4 Monate - nicht erreicht [NR]) mit BVd und 13,4 Monaten (11,1-17,5 Monate) mit DVd (Hazard Ratio [HR], 0,41; 95% CI, 0,31-0,53; P<.00001).
BVd war mit höheren Raten von vollständigem oder besserem Ansprechen und MRD-Negativität (25 % gegenüber 10 %) und einer günstigeren eingeschränkten mittleren DOR (P<.001) als DVd verbunden.
Die mediane DOR (95% CI) betrug 35,6 Monate (30,5 Monate-NR) mit BVd und 17,8 Monate (13,8-23,6 Monate) mit DVd.
Die Behandlungsvorteile von BVd blieben auch nach einer anschließenden Antimyelomtherapie erhalten, mit einer HR (95% CI) für das mediane PFS2 von 0,56 (0,41-0,76).
Die OS-Raten nach 18 Monaten betrugen bei BVd gegenüber DVd 84% bzw. 73%.
Während das mediane OS in dieser ersten Interimsanalyse in beiden Armen NR war, gab es einen starken Trend zugunsten von BVd gegenüber DVd, mit einer HR von 0,57 (95% CI, 0,40-0,80).
Bemerkenswert für die Autoren ist, dass in der CASTOR-Studie das mediane OS mit DVd 49,6 Monate betrug, und zwar bei Patienten mit einem Median von 2 vorherigen Therapielinien.
Die Autoren werden die Ergebnisse der zweiten geplanten Zwischenanalyse der DREAMM-7-Studie mit einer Nachbeobachtungszeit von ca. 3,3 Jahren vorstellen; diese wird weitere Erkenntnisse über den potenziellen Überlebensvorteil von BVd liefern und aktuelle Daten zur Tiefe des Ansprechens, DOR, MRD-Negativitätsraten und PFS2 enthalten.

Fazit

Insgesamt zeigte die DREAMM-7-Head-to-Head-Studie zu BVd im Vergleich zu DVd einen statistisch signifikanten PFS-Vorteil von BVd bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MM, die ≥1 vorherige Therapielinie erhalten haben. BVd führte auch zu einem tieferen Ansprechen und einer längeren DOR als DVd. Da ein starker und klinisch bedeutsamer früher OS-Vorteil mit BVd beobachtet wurde, werden aktualisierte praxisverändernde OS-Ergebnisse erwartet, die auf dem ASH 2024 vorgestellt werden. Zusammengenommen unterstützen diese Ergebnisse laut den Studienautoren BVd als potenziellen neuen Therapiestandard bei MM im ersten Rezidiv oder später.

Meletios-Athanasios Dimopoulos, Peter M. Voorhees, Fredrik Schjesvold, et al.

773 Randomisierte Phase-3-Studie zu Daratumumab-Monotherapie versus aktiver Überwachung bei Patienten mit schwelendem Multiplem Myelom mit hohem Risiko: Primäre Ergebnisse der Aquila-Studie

Ergebnisse untermauern nachdrücklich den Nutzen einer frühzeitigen Intervention mit der DARA-Monotherapie im Vergleich zur aktiven Überwachung

Das schwelende multiple Myelom (SMM) ist laut den Studienautoren eine asymptomatische Vorläufererkrankung des aktiven multiplen Myeloms (MM) ohne zugelassene Behandlungsmöglichkeiten. Jüngste Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass Patienten mit hohem Risiko für ein Fortschreiten des MM von einer frühzeitigen Behandlung profitieren könnten.

Daratumumab (DARA) ist ein humaner monoklonaler IgGκ-Antikörper gegen CD38 mit direkter Wirkung auf den Tumor und immunmodulatorischen Wirkmechanismen. DARA ist als Monotherapie für rezidiviertes/refraktäres MM (RRMM) und in Kombination mit Standardbehandlungsschemata für RRMM und neu diagnostiziertes MM zugelassen.

Auf der Grundlage der ermutigenden Aktivität und Verträglichkeit, die in der Phase-2-Studie CENTAURUS mit der DARA-Monotherapie bei Patienten mit SMM mit mittlerem oder hohem Risiko beobachtet wurden, sollte in der Phase-3-Studie AQUILA untersucht werden, ob DARA im Vergleich zur aktiven Überwachung das Fortschreiten von MM verzögern kann. Hier berichten die Autoren über die primäre Analyse der AQUILA-Studie.

Studiendesign

Die teilnahmeberechtigten Patienten hatten seit ≤5 Jahren eine bestätigte Diagnose von Hochrisiko-SMM, definiert als klonale Plasmazellen im Knochenmark (BMPCs) ≥10% und ≥1 Risikofaktor (Serum-M-Protein ≥30 g/L, IgA-SMM, Immunparese mit Reduktion von 2 unbeteiligten Ig-Isotypen, Serumverhältnis beteiligte:unbeteiligte freie Leichtketten ≥8 und <100, und/oder klonale BMPCs >50% bis <60%).
Die Bewertung der fokalen und lytischen Läsionen wurde im Rahmen der Vorsorgeuntersuchung mittels CT und MRT durchgeführt und vor der Aufnahme in die Studie zentral überprüft.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten DARA SC oder aktive Überwachung.
DARA (QW in den Zyklen 1 und 2, Q2W in den Zyklen 3-6 und Q4W danach) wurde in 28-tägigen Zyklen verabreicht, und zwar bis Zyklus 39, 36 Monate oder bis zum Fortschreiten der Krankheit, je nachdem, was zuerst vorlag.

Baseline

Insgesamt wurden 390 Patienten (DARA, n = 194; aktive Überwachung, n = 196) randomisiert.
Das mittlere Alter (Bereich) (64 [31-86] Jahre) und die Zeit von der ersten SMM-Diagnose bis zur Randomisierung (0,72 [0-5,0] Jahre) waren zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen.
Die mediane Behandlungsdauer in der DARA-Gruppe betrug 38 Zyklen (35,0 Monate).

Behandlungsergebnisse

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 65,2 (0-76,6) Monaten war das PFS unter DARA im Vergleich zur aktiven Überwachung signifikant verbessert (HR, 0,49; 95% CI, 0,36-0,67; P <0,0001).
Das mediane PFS wurde in der DARA-Gruppe nicht erreicht, während es bei der aktiven Überwachung 41,5 Monate betrug; die geschätzten 60-Monats-PFS-Raten lagen bei 63,1 % bzw. 40,8 %.
Vorspezifizierte Analysen zeigten eine allgemein konsistente Verbesserung des PFS durch DARA gegenüber der aktiven Überwachung in allen Untergruppen. Die ORR betrug 63,4 % mit DARA gegenüber 2,0 % mit aktiver Überwachung (P <0,0001).
Zum Zeitpunkt des klinischen Stichtags hatten 64 (33,0 %) Patienten in der DARA-Gruppe und 102 (52,0 %) Patienten in der Gruppe mit aktiver Überwachung eine Erstlinienbehandlung des MM begonnen.
Die mediane Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der MM-Erstlinientherapie wurde mit DARA nicht erreicht, mit aktiver Überwachung dagegen 50,2 Monate (HR, 0,46; 95% CI, 0,33-0,62; nominal P <0,0001).
Es gab einen positiven Trend zugunsten von DARA für PFS2 (HR, 0,58; 95% CI, 0,35-0,96) und OS (60-Monats-OS-Raten: DARA, 93,0 %; aktive Überwachung, 86,9 %; HR, 0,52; 95 % KI, 0,27-0,98).
Es wurden insgesamt 41 Todesfälle beobachtet, 15 in der DARA-Gruppe und 26 in der Gruppe mit aktiver Überwachung.

Verträglichkeit

Unerwünschte Ereignisse (TEAE) des Grades 3/4 traten bei 40,4 % der Patienten in der DARA-Gruppe und bei 30,1 % in der Gruppe mit aktiver Überwachung auf.
Die häufigste (≥5% in beiden Gruppen) TEAE des Grades 3/4 war Bluthochdruck (DARA, 5,7%; aktive Überwachung, 4,6%).
Die Häufigkeit von TEAEs, die zum Absetzen von DARA führten, war gering (5,7 %), ebenso wie die Inzidenz von tödlichen TEAEs in beiden Gruppen (DARA, 1,0 %; aktive Überwachung, 2,0 %).

Fazit

Die DARA-Monotherapie wurde laut den Studienautoren gut vertragen und zeigte im Vergleich zur aktiven Überwachung bei Patienten mit Hochrisiko-SMM einen klinisch bedeutsamen und signifikanten Vorteil bei der Verhinderung oder Verzögerung des Fortschreitens zu aktivem MM. Die ORR war signifikant höher und die Zeit bis zur Erstlinienbehandlung des MM wurde mit DARA im Vergleich zur aktiven Überwachung verlängert. Dies ging einher mit positiven Trends bei PFS2 und OS zugunsten von DARA. Diese Ergebnisse untermauern laut den Studienautoren nachdrücklich den Nutzen einer frühzeitigen Intervention mit der DARA-Monotherapie im Vergleich zur aktiven Überwachung, dem derzeitigen Therapiestandard, bei Patienten mit Hochrisiko-SMM.

Salomon Manier, Jérome Lambert, Cyrille Hulin, et al.

774 Die Phase-3-Studie IFM2017-03: Ein Dexamethason-sparendes Regime mit Daratumumab und Lenalidomid für gebrechliche Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom

Signifikante Verringerung des Risikos eines Fortschreitens der Erkrankung oder des Todes um 49 %

Ältere Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (NDMM) weisen laut den Studienautoren einen heterogenen Gesundheitszustand und eine ungleiche Toleranz gegenüber der Behandlung auf. Bei gebrechlichen Patienten treten mehr unerwünschte Ereignisse auf, die zu einer höheren Rate von Behandlungsabbrüchen führen. Die Langzeitbehandlung mit Dexamethason ist mit zahlreichen Nebenwirkungen verbunden, insbesondere bei älteren gebrechlichen Patienten.

In der Phase-3-Studie IFM2017-03 (NCT03993912) untersuchen die Autoren die Wirksamkeit und Sicherheit von Daratumumab-Lenalidomid (DR) ohne Langzeit-Dexamethason im Vergleich zu Lenalidomid-Dexamethason (Rd) in einer gebrechlichen Population von Patienten mit NDMM.

Studiendesign

Die IFM2017-03-Studie ist eine prospektive, randomisierte, offene Studie, die an 90 IFM-Zentren durchgeführt wurde.
Patienten mit NDMM im Alter von über 65 Jahren und mit einem ECOG-Proxy-Frailty-Score ≥ 2 wurden randomisiert 1: 2 randomisiert, um 28-tägige Zyklen von Lenalidomid (25mg/Tag, 21/28) und Dexamethason (20mg QW) - Rd-Arm - oder Daratumumab (1800mg SC QW für 8 Wochen, Q2W für 16 Wochen und Q4W danach), Lenalidomid (25mg/Tag, 21/28) und 2 Zyklen Dexamethason (20mg QW für 8 Wochen) - DR-Arm - zu erhalten, bis eine Progression oder inakzeptable Toxizität eintritt.

Baseline

Insgesamt wurden 295 Patienten randomisiert (200 im DR-Arm und 95 im Rd-Arm).
Das Durchschnittsalter betrug 81 Jahre (Spanne 68-92 Jahre), wobei 84 % der Patienten älter als 75 Jahre und 61 % älter als 80 Jahre waren.
Die demografischen Ausgangsdaten und die Krankheitsmerkmale waren in den beiden Studienarmen sehr ausgewogen.

Behandlungsergebnisse

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40 Monaten (95%CI, 38,5 - 41,7) befanden sich 79 (42%) bzw. 16 (17%) Patienten in den DR- und Rd-Armen noch in Behandlung.
Die mediane Behandlungsdauer betrug 34,5 Monate (95%CI, 28,3 - 40,9) im DR-Arm und 14,3 Monate (95%CI, 10,8 - 20,6) im Rd-Arm.
Die besten Ansprechraten betrugen insgesamt 92 % im DR-Arm und 85 % im Rd-Arm (p=0,025).
Das mediane PFS betrug 48,5 Monate (95%CI, 35,1-NR) im DR-Arm gegenüber 21,5 Monaten (95%CI, 16,2-36,0) im Rd-Arm, HR 0,51 (95%CI, 0,37-0,71), log-rank p<0,0001. Der PFS-Vorteil war in allen nach Alter, ECOG, Charlson, ISS, Zytogenetik und Kreatinin-Clearance definierten Untergruppen konsistent.
Das mediane OS wurde bei DR nicht erreicht (95%CI, 53,4-NR) vs. 36,0 Monate bei Rd, HR 0,46 (95%CI, 0,31-0,69), log-rank p=0,0001.
Die Ausgangswerte für die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) waren zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen.
In der DR-Gruppe war die Zeit bis zur klinisch bedeutsamen Verbesserung in allen QLQ-C30-Domänen signifikant kürzer als in der Rd-Gruppe.

Verträglichkeit

Mindestens eine SAR (Grad ≥ 3) trat bei 88 % der Patienten in der DR-Gruppe und bei 77 % der Patienten in der Rd-Gruppe auf.
Die Patienten in der DR-Gruppe hatten mehr hämatologische AE ≥ 3 mit Neutropenie (DR 62%, Rd 33%), aber ähnliche Infektionen ≥ 3, mit 18% in der DR- und 19% in der Rd-Gruppe.
Von den Patienten mit Infektionen hatten 5% in der DR und 7% in der Rd eine Lungenentzündung.
Die Zahl der Behandlungsabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen war in beiden Gruppen ähnlich (28 % in der DR und 34 % in der Rd).

Fazit

Die IFM2017-03-Studie ist laut den Studienautoren die erste Phase-3-Studie, die sich speziell an gebrechliche Patienten richtet. Sie zeigt eine signifikante Verringerung des Risikos eines Fortschreitens der Erkrankung oder des Todes um 49 % in der DR-Gruppe (Dexamethason-sparende Therapie) gegenüber der Rd-Gruppe, mit einem günstigen Sicherheitsprofil und einer verbesserten HRQoL.