John Radford, Joanna Williams, Darren Edwards, et al.

457 Involvierte Strahlentherapie im Vergleich zu keiner weiteren Behandlung bei Patienten mit neu diagnostiziertem Hodgkin-Lymphom im Stadium 1A oder 2A und einem „negativen“ PET-Scan nach 3 Zyklen ABVD. Überleben und Todesursache nach einer mittleren Nachbeo

Nach 16,0 Jahren medianer Nachbeobachtung kein Hinweis auf Unterschied in der Gesamtüberlebenszeit zwischen Patienten im IFRT-Arm und im NFT-Arm, die nach drei Zyklen ABVD den PET-Status „negativ“ erreichen

Beim Hodgkin-Lymphom (HL) im Frühstadium wird laut den Studienautoren üblicherweise eine verkürzte Chemotherapie (ACT) gefolgt von einer Involved Field Radiotherapy (IFRT) eingesetzt.

• Die Ergebnisse der RAPID-Studie (New England Journal of Medicine, 2015) zeigen jedoch, dass die meisten Patienten, die einen „negativen“ PET-Status erreichen, wahrscheinlich durch ACT allein geheilt werden.
• Die Patienten, die an RAPID teilnahmen, erhielten drei Zyklen ABVD, gefolgt von einem zentral überprüften PET-Scan; diejenigen mit einem „negativen“ PET-Scan (Score von 1 oder 2 auf einer 5-Punkte-Skala) wurden im Verhältnis 1:1 zur IFRT oder keiner weiteren Behandlung (NFT) randomisiert, während diejenigen mit einem „positiven“ PET-Scan einen vierten Zyklus ABVD und IFRT erhielten.

Im Folgenden berichten die Autoren über das Langzeitüberleben und die Todesursache von Patienten, die an der RAPID-Studie teilgenommen haben, die mit Hilfe von Datenverknüpfungen ermittelt wurden.

Studiendesign

• 602 Patienten (53,3 % männlich, 46,7 % weiblich; Durchschnittsalter 34 Jahre) mit neu diagnostiziertem HL im Stadium 1A oder 2A und ohne Mediastinaltumor wurden zwischen 2003 und 2010 aus England, Wales, Schottland und Nordirland für die RAPID-Studie rekrutiert.
• Nach drei ABVD-Zyklen wurde bei 571 Patienten ein PET-Scan durchgeführt, von denen 426 als PET-negativ“ eingestuft wurden (Score 1, n=301; Score 2, n=125). 420 Patienten wurden randomisiert und erhielten eine IFRT (n=209) oder eine NFT (n=211).
• Die Daten zum Langzeitüberleben und zur Todesursache der aus England und Wales rekrutierten RAPID-Patienten wurden durch Verknüpfung mit nationalen Sterberegisterdaten über den Digital Data Access Request Service (DARS) des National Health Service (NHS) unter Verwendung der NHS-Nummer und des Geburtsdatums ermittelt.
• Daten zum Krankheitsverlauf sind über die nationalen Register nicht verfügbar, und die im Rahmen der Studie vorgeschriebene konsequente Nachbeobachtung wurde nach der Veröffentlichung der primären Ergebnisse im Jahr 2015 eingestellt, als die mediane Nachbeobachtungszeit 60 Monate betrug und die meisten Krankheitsverläufe oder Rückfälle bereits beobachtet worden sein dürften.
• Patienten, die aus Schottland und Nordirland rekrutiert wurden, wurden aufgrund der erforderlichen Genehmigungen nicht in die DARS-Verknüpfung aufgenommen, ihre verfügbaren Studiendaten sind jedoch in der Analyse enthalten.

Baseline

• Von den insgesamt 602 RAPID-Patienten stammten 535 aus England und Wales, von denen 459 durch DARS abgeglichen wurden.
• Von den 420 randomisierten „negativen“ PET-Patienten stammten 374 aus England und Wales, und 319 wurden durch DARS abgeglichen.
• Alter, Geschlecht, Stadium, Anzahl der Knoten, EORTC/GHSG-Prognosegruppen und PET-Scores waren bei den DARS-abgeglichenen und den nicht abgeglichenen Patienten in der PET-negativen“ Gruppe ähnlich, außerdem waren die randomisierten Arme ausgewogen.
• Die DARS-Daten wurden mit den verfügbaren Studiendaten von Patienten, die nicht zugeordnet werden konnten, einschließlich derer aus Schottland und Nordirland, kombiniert, um eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 16,0 Jahren (Interquartilsbereich: 13,7-17,7) für die gesamte RAPID-Population zu erhalten, auf der die folgenden Daten zu Überleben und Todesursache basieren.

Behandlungsergebnisse

• Von der randomisierten PET-'negativen' Gruppe (n=420) gab es 11 Todesfälle in der IFRT-Gruppe (Atemwegserkrankungen, n=4; Herzerkrankungen, n=2; Non-Hodgkin-Lymphome (NHL), n=2; Karzinom, n=1; HL, n=1; Schlaganfall, n=1) und 15 Todesfälle in der NFT-Gruppe (NHL, n=4; Karzinom, n=3; Herz, n=3; Atmung, n=2; Leberversagen, n=1; Schlaganfall, n=1; Selbstmord, n=1).
• Die 15-Jahres-Gesamtüberlebensraten liegen bei 94,2 % (95 % CI: 89,7-96,8) bzw. 92,3 % (95 % CI: 87,0-95,5), mit einer Hazard Ratio (IFRT vs. NFT) von 0,71 (95 % CI: 0,33-1,55), p=0,39.
• Von den 145 PET-positiven“ Patienten nach 3 Zyklen ABVD sind 20 verstorben (HL, n=7; respiratorisch, n=6; Infektion, n=2; Karzinom, n=1; kardial, n=1; Demenz, n=1; hämophagozytisches Syndrom, n=1; NHL, n=1).

Fazit

Unter Verwendung der nationalen Sterberegisterdaten des Vereinigten Königreichs für Patienten, die für die RAPID-Studie rekrutiert wurden, gibt es laut den Studienautoren nach 16,0 Jahren medianer Nachbeobachtung keinen Hinweis auf einen Unterschied in der Gesamtüberlebenszeit zwischen Patienten im IFRT-Arm und im NFT-Arm, die nach drei Zyklen ABVD den PET-Status „negativ“ erreichen. Bemerkenswert ist fürdie Autoren, dass es in der PET-negativen“ Gruppe einen Todesfall durch HL gab (IFRT-Arm). Die häufigsten Todesursachen, verteilt über beide randomisierten Gruppen, waren NHL (n=6), Atemwegserkrankungen (n=6), Herzerkrankungen (n=5) und Karzinome (n=4). In der PET-positiven“ Gruppe gab es 7 Todesfälle durch HL, was die bekannte ungünstige prognostische Bedeutung eines positiven PET-Scans nach einer Chemotherapie unterstreicht.

Diese Ergebnisse zeigen laut den Studienautoren, dass bei neu diagnostizierten Patienten mit HL im Stadium 1A oder 2A und ohne mediastinales Volumen, die nach drei Zyklen ABVD einen „negativen“ PET-Scan aufweisen, eine konsolidierende Strahlentherapie keinen Einfluss auf das Langzeitüberleben hat. Weitere Arbeiten zur Untersuchung der möglichen Auswirkungen von RT und ABVD auf die Inzidenz von nicht tödlichen Zweitkrebserkrankungen und Herzerkrankungen durch Datenverknüpfung mit einschlägigen nationalen Registern sind im Gange.

Steven I. Park, Stephen M. Ansell, Danielle Boselli, et al.

458 PET-gesteuerte Therapie mit ABVD vs. Bv+AVD gefolgt von Nivolumab bei Patienten mit Hodgkin Lymphom im Frühstadium: Eine Propensity Score Matched Analyse von CALGB50604 und ACCRULY1601

Aktuellen Daten zeigen potenzielle Bedeutung der Einbeziehung neuartiger Wirkstoffe in die Erstlinienbehandlung, um den Einsatz zytotoxischer Chemotherapie und RT weiter zu reduzieren

Die PET-gesteuerte Therapie mit ABVD mit oder ohne Strahlentherapie (RT) gilt laut den Studienautoren als Standard beim klassischen Hodgkin-Lymphom (cHL) im Frühstadium.

Brentuximab Vedotin (BV) und Nivolumab (NVB) haben das Behandlungsparadigma im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung verändert, aber ihre Rolle bei der Behandlung des cHL im Frühstadium ist noch ungewiss.

• CALGB 50604 untersuchte 2 Zyklen ABVD, gefolgt von 2 weiteren Zyklen ABVD bei Patienten mit negativem Interims-PET oder 2 Zyklen eskaliertes BEACOPP und RT (3060 cGy) bei Patienten mit positivem Interims-PET.
• In ACCRU-LY1601 wurden kürzlich 3 Zyklen BV+AVD, gefolgt von NVB-Konsolidierung bei PET-negativen Patienten untersucht.
• PET-positive Patienten erhielten 4 Zyklen BV+NVB vor der NVB-Konsolidierung. Für beide Studien galten ähnliche Zulassungskriterien wie für Phase-2-Studien bei nicht-voluminösem cHL im Frühstadium.

Die Autoren stellen die Hypothese auf, dass Patienten, die neuartige Wirkstoffe als Teil der Frontline-Therapie erhalten (ACCRU-LY1601), in einer bereinigten Analyse bessere klinische Ergebnisse aufweisen könnten als Patienten, die eine konventionelle Chemotherapie mit oder ohne RT erhalten (CALGB 50604).

Studiendesign

• Der primäre Endpunkt war in beiden Studien die Rate des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach 3 Jahren.
• Die folgenden sekundären Endpunkte wurden analysiert: PET-Negativität (definiert als Deauville-Score 1-3) bei der Zwischenbewertung, Ansprechraten und unerwünschte Ereignisse (AEs).
• Die Daten aus ACCRU-LY1601 wurden bis Mai 2024 berücksichtigt.

Baseline

• Für die Analyse wurden zweihundertneunundzwanzig Teilnehmer identifiziert, die eine Frontline-Therapie für nicht-bulköses cHL im Frühstadium erhielten (N=149 aus CALGB 50604; N=80 aus ACCRU-LY1601).
• Das Durchschnittsalter in beiden Kohorten lag bei 31 Jahren (Spanne: 18-58 in CALGB 50604 und 19-60 in ACCRU-LY1601).
• Die Mehrheit der Patienten war weiß (84,6 % in CALGB 506048 und 82,5 % in ACCRU-LY1601; P=0,58) und hatte cHL im Stadium II (85,2 % in CALGB 50604 und 88,8 % in ACCRU-LY1601; P=0,83) mit einem ECOG-Score von 0 (75,2 % in CALGB 50604 und 75,0 % in ACCRU-LY1601; P=0,87).
• B-Symptome waren bei 27,4 % bzw. 32,9 % der Patienten in CALGB 50604 und ACCRU-LY1601 vorhanden (P=0,44).

Behandlungsergebnisse

• Zum Zeitpunkt der Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 3,8 Jahre für CALGB 50604 und 3,6 Jahre für ACCRU-LY1601.
• Zwischenzeitliche PET-Ergebnisse lagen für 140/149 CALGB 50604- und 77/80 ACCRU-LY1601-Kohorten vor;
• 90,1 % und 94,8 % der CALGB 50604- bzw. ACCRU-LY1601-Patienten waren zwischenzeitlich PET-negativ (P=0,31).
• Dreizehn Patienten (8,7 %) erhielten nach einem positiven PET-Zwischenbefund gemäß dem Studienprotokoll in CALGB 50604 eine RT.
• Während der Teilnahme an ACCRU-LY1601 erhielt kein Patient eine RT, obwohl 2 Patienten (2,5 %) eine RT außerhalb des Protokolls erhielten.
• Siebzehn PFS-Ereignisse (11,4 %) wurden in CALGB 50604 beobachtet, während ein Ereignis (1,3 %) in ACCRU-LY1601 beobachtet wurde.
• Die gemeldeten Schätzungen des 3-Jahres-Landmark-PFS betrugen 89,0 % (95 % CI, 84-95 %) in CALGB 50604 und 97,5 % (95 % CI, 83,6-99,6 %) in ACCRU-LY1601.

Verträglichkeit

• Grad ≥ 3 AEs, einschließlich febriler Neutropenie (6,3% in CALGB 50604 vs. 8,8% in ACCRU-LY1601; P=0,59), waren zwischen den Studienkohorten ähnlich.
• Eine periphere sensorische Neuropathie aller Grade wurde bei 41,6 % und 37,5 % (Grad ≥ 3: 2,8 % und 2,5 %; P>0,99) der Patienten in CALGB 50604 bzw. ACCRU-LY1601 festgestellt.

Fazit

CALGB 50604 und ACCRU-LY1601 sind laut den Studienautoren zwei neuere Studien, die darauf abzielen, neue Strategien zu entwickeln, um die Exposition gegenüber zytotoxischer Chemotherapie und RT bei cHL im Frühstadium zu reduzieren. Beide Studien haben denselben primären Endpunkt und ähnliche Zulassungskriterien, so dass eine vergleichende Analyse möglich ist.

Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Studien bei den wichtigsten Patientenmerkmalen zu Studienbeginn. Sie zeigten auch ähnliche Toxizitätsprofile, einschließlich vergleichbarer Raten von febrilen Neutropenien und peripheren sensorischen Neuropathien.

ACCRU-LY1601 war im Vergleich zu CALGB 50604 mit einer höheren geschätzten 3-Jahres-PFS-Rate verbunden (97,5 % vs. 89,0 %), obwohl sich ihre KI überlappten. Insgesamt zeigen die aktuellen Daten laut den Studienautoren die potenzielle Bedeutung der Einbeziehung neuartiger Wirkstoffe in die Erstlinienbehandlung, um den Einsatz zytotoxischer Chemotherapie und RT weiter zu reduzieren und gleichzeitig die Überlebensraten zu verbessern.

Ann S. LaCasce, Deepa Jagadeesh, Hun Ju Lee, et al.

Jeremy S. Abramson, David J. Straus, Nancy L. Bartlett, et al.

Jiayu Yang, Diego Villa, Alina S. Gerrie, et al.

461 Der Verzicht auf Bleomycin bei Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom im begrenzten Stadium und negativem PET-Scan nach 2 Zyklen ABVD ist mit vergleichbaren Ergebnissen und geringerer Lungentoxizität verbunden

Bei älteren Erwachsenen, die einem Risiko ausgesetzt sind, sollte der Verzicht auf Bleomycin für alle Zyklen dringend erwogen werden

Die Behandlungsstrategien für das klassische Hodgkin-Lymphom (cHL) im begrenzten Stadium haben sich laut den Studienautoren weiterentwickelt, um die Toxizität zu minimieren.

In der RATHL-Studie bei cHL im fortgeschrittenen Stadium wurde festgestellt, dass Bleomycin in nachfolgenden Zyklen weggelassen werden kann, wenn der PET-Scan nach ABVD x 2 (PET2) negativ ist (PET2 neg). Dies wurde bei cHL im begrenzten Stadium noch nicht formell untersucht. Bei BC Cancer wurde im Januar 2016 ein ähnlicher Ansatz für cHL im begrenzten Stadium befürwortet, um die pulmonale Toxizität von Bleomycin zu minimieren.

Studiendesign  

• Es wurden alle Patienten im Alter von 17-70 Jahren mit radioaktiv kompensierbarem cHL im begrenzten Stadium (Stadium IA, IB, IIA, nicht voluminös [<10 cm], +/- extranodale Ausdehnung) identifiziert, die von Dezember 2011 bis Juni 2022 diagnostiziert wurden, also in einer Zeit, in der Staging-PET-Scans verfügbar waren, und bei denen eine kurative Behandlung mit ABVD geplant war.
• Die 2011-2014 durchgeführten PET-Scans wurden auf der Grundlage des internationalen Harmonisierungsprojekts ausgewertet und retrospektiv anhand der Deauville-Kriterien (D1-2, DX = negativ, D3-5 = positiv) überprüft.
• Alle Patienten erhielten ABVD x 2, und diejenigen mit positivem PET2 (PET2 pos) wurden zur Strahlentherapie (RT) übergegangen.
• Wenn PET2 negativ war, wurde den Patienten empfohlen, eine weitere ABVD x 2 (ABVD-Ära„) oder AVD x 2 nach der Strategieänderung (AVD-Ära“) zu erhalten, insgesamt 4 Zyklen.
• Es wurden ein Ära-zu-Ära-Vergleich der Ergebnisse und eine sekundäre Analyse zum Vergleich der Ergebnisse in den PET2-negativen Gruppen (ABVD4 vs. ABVD2/AVD2) durchgeführt.
• Die pulmonale Toxizität von Bleomycin wurde vom behandelnden Arzt anhand von klinischen und radiologischen Merkmalen festgestellt, was zu einem dauerhaften Absetzen von Bleomycin +/- Steroidbehandlung führte.

Baseline

• Es wurden 188 Patienten identifiziert, 69 in der ABVD-Ära, 119 in der AVD-Ära.
• Medianes Alter 34 Jahre (Spanne 17-68), 22 (12 %) waren ≥60 Jahre alt, 98 (52 %) weiblich, 34 (18 %) im Stadium I.
• Die größte Masse war im Median 4 cm groß (Spanne 1-9 cm).
• Bei der Mehrheit der Patienten (179, 95 %) wurde eine Staging-PET durchgeführt. Insgesamt erhielten 17 (9 %) Patienten eine RT, wobei die Häufigkeit zwischen den Epochen ähnlich war (p=0,30).
• 159/188 Patienten (85 %) wurden gemäß den Empfehlungen der Leitlinien behandelt, wobei alle Abweichungen in der späteren Ära auftraten.
• Bei zwei Patienten wurde kein PET2 durchgeführt, bei einem Patienten war eine kombinierte Modalitätstherapie geplant und ein Patient war nicht konform.
• Von den verbleibenden 27 Patienten setzten 19 die ABVD mit PET2 neg und 5 die Chemotherapie nach PET2 D3 nach ärztlichem Ermessen fort.
• Bei den übrigen 3 Patienten wurde die Behandlung individuell angepasst.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit für die lebenden Patienten betrug 73 Monate (Spanne 15-149), 122 Monate (Spanne 15-149) in der ABVD-Ära und 59 Monate (Spanne 26-101) in der AVD-Ära.

Behandlungsergebnisse

• Bei allen Patienten lag das 5-Jahres-PFS bei 93,8 % und das 5-Jahres-OS bei 99,3 %, wobei es nur einen Todesfall aufgrund von cHL gab.
• Zwischen den beiden Ären gab es keine Unterschiede hinsichtlich des Alters ≥60 Jahre (p=0,93), des Geschlechts (p=0,57), des Stadiums (p=0,40) oder der Größe der Masse ≥5 cm (p=0,94).
• Im Vergleich der beiden Ären (ABVD-Ära vs. AVD-Ära) (n=188) waren die Ergebnisse ähnlich: 5 Jahre PFS 92,3% vs. 94,9% (p=0,504), 5 Jahre OS 98,4% vs. 100% (p=0,220).
• Insgesamt wurde bei 15 Patienten (8%) eine Bleomycin-Toxizität festgestellt: 11 (16%) in der ABVD-Ära, 9 (82%) während Zyklus 3 oder 4, während nur 4 (3%) in der AVD-Ära eine pulmonale Toxizität aufwiesen, alle während Zyklus 2 der ABVD (p=0,001).
• Das mediane Alter aller Patienten mit Lungentoxizität während Zyklus 2 (3,2 %) betrug 55,5 Jahre.
• 163/186 Patienten (88 %) hatten einen PET2-negativen Scan.
• Alle bis auf 2 schlossen die Behandlung mit Chemotherapie allein ab, wobei 158 (97 %) 4 Zyklen durchliefen.
• Zwei PET2-negative Patienten wechselten wegen schlechter Chemotherapieverträglichkeit zur RT.
• Die verbleibenden 23 (12 %) waren PET2-positiv; 14 (61 %) wechselten wie geplant zur RT, und der Rest beendete die Behandlung mit zwei weiteren Zyklen Chemotherapie nach Wahl des Arztes.
• Der PET2-Ansprechstatus änderte sich auch bei erneuter Überprüfung des D-Scores nicht.
• Nach PET2-Status betrug das 5-Jahres-PFS 95% für PET2-negative Patienten, ohne Unterschied nach D-Score (p=0,33) und 82% für PET2pos-Patienten (p=0,15).
• In einer Analyse der PET2-negativen Patienten, die die Behandlung mit ABVD x 2 (n=65) oder AVD x 2 (n=96) in beiden Phasen abgeschlossen hatten, gab es keine Unterschiede bei den klinischen Ausgangsmerkmalen.
• Auch beim PFS (5 Jahre 91,2 % vs. 95,9 %, p=0,39) und OS (5 Jahre 98,4 % vs. 100 %, p=0,998) gab es in der ABVD- bzw. AVD-Gruppe keinen Unterschied.
• Insgesamt erlitten 6 Patienten (9 %) in der PET2-negativen ABVD-Gruppe ein Rezidiv, 4 davon am ursprünglichen Krankheitsherd, und 2 Patienten (3 %) starben, einer davon an cHL.
• Vier Patienten (4 %) in der PET2-negativen AVD-Gruppe erlitten ein Rezidiv, alle an der ursprünglichen Stelle, und ein Patient starb an kardialer Ursache.

Fazit

Der Verzicht auf Bleomycin in den Zyklen 3 und 4 bei cHL im begrenzten Stadium nach einem PET2-negativen Scan (D1-2, DX) führt laut den Studienautoren zu hervorragenden Ergebnissen und kann das Auftreten von Lungentoxizität verringern. Die seltene Lungentoxizität kann während Zyklus 2 der ABVD auftreten, und bei älteren Erwachsenen, die einem Risiko ausgesetzt sind, sollte laut den Studienautoren der Verzicht auf Bleomycin für alle Zyklen dringend erwogen werden.

Lisa Giulino Roth, Mario Melgar Toledo, Frank G. Keller, et al.