ASH 2024 Plenary Scientific Session - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Plenary Scientific Session

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts und werden nach der Aufhebung des Embargos am 7.12. ab 16 Uhr publiziert.

1 Blinatumomab Added to Chemotherapy Improves Disease-Free Survival in Newly Diagnosed NCI Standard Risk Pediatric B-Acute Lymphoblastic Leukemia: Results from the Randomized Children’s Oncology Group Study AALL1731
2 Platelet Factor 4 (PF4) Regulates Hematopoietic Stem Cell Aging
3 Double-Blind, Placebo-Controlled Randomized Controlled Trial of Hydroxyurea for HbSC: Results of the Prospective Identification of Variables As Outcomes for Treatment (PIVOT) Trial
4 Ketogenic Diet Enhances CAR T Cell Antitumor Function Via β-Hydroxybutyrate
5 Efficacy and Safety of Oral Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor (BTKi) Rilzabrutinib in Adults with Previously Treated Immune Thrombocytopenia (ITP): A Phase 3, Placebo-Controlled, Parallel-Group, Multicenter Study (LUNA 3)
6 Impact of Socioeconomic Factors on Access to and Outcomes of Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation (allo-HCT) for Acute Myeloid Leukemia (AML): A Multi-Center Observational Study

Rachel E. Rau, Sumit Gupta, John A. Kairalla, et al.

1 Blinatumomab zusätzlich zur Chemotherapie verbessert das krankheitsfreie Überleben bei neu diagnostizierter pädiatrischer akuter lymphatischer B-Leukämie mit NCI-Standardrisiko: Ergebnisse der randomisierten Studie AALL1731 der Children's Oncology Group

Zugabe von Blinatumomab ein wichtiger Durchbruch und ist neuer Behandlungsstandard, der für Kinder mit neu diagnostizierter B-ALL von Bedeutung ist

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist laut den Studienautoren die häufigste Krebserkrankung im Kindesalter. Kinder mit neu diagnostizierter B-ALL mit Standardrisiko (SR) des National Cancer Institute (NCI) haben hohe Überlebensraten, wenn sie mit herkömmlicher Chemotherapie behandelt werden, doch einige erleiden einen Rückfall und sterben.

Die rezidivierende ALL ist eine der Hauptursachen für die Sterblichkeit bei Kindern, und etwa die Hälfte der Rezidive tritt bei B-ALL mit SR-Risiko auf.

AALL1731 (NCT03914625) ist eine randomisierte Phase-3-Studie, in der untersucht werden soll, ob zwei nicht aufeinander folgende Zyklen des biospezifischen T-Zell-Engagers Blinatumomab (15 mg/m²/Tag IV kontinuierlich über 28 Tage) zusätzlich zur Chemotherapie das krankheitsfreie Überleben (DFS) bei Kindern mit NCI SR B-ALL mit mittlerem oder höherem Rückfallrisiko verbessern.

Studiendesign

In die Studie AALL1731 wurden neu diagnostizierte NCI SR (Alter >1 und <10 Jahre mit anfänglicher Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) <50.000/uL) B-ALL-Patienten (pts) aufgenommen, die BCR::ABL1-negativ sind und keine Hoden- oder ZNS3-Erkrankung aufweisen.
Nach einer Induktion mit drei Medikamenten wurden die Patienten anhand ihrer Tumorgenetik, ihres ZNS-Status und der durch Multiparameter-Durchflusszytometrie (mpFC) definierten minimalen Resterkrankung (MRD) am Tag 8 der Induktion im peripheren Blut (PB) und am Ende der Induktion (EOI) im Knochenmark (BM) in drei Risikogruppen eingeteilt.
Patienten mit günstiger Zytogenetik [ETV6::RUNX1 oder doppelte Trisomien der Chromosomen 4 und 10 (DT)], mpFC-MRD <1% am Tag 8 im PB und mpFC-MRD <0,01% am EOI im BM wurden als SR-Favorable eingestuft und erhielten angesichts der bekannten hervorragenden Ergebnisse nicht zufällig eine Chemotherapie allein.
Patienten mit ungünstiger Zytogenetik (iAMP21, KMT2A-Rearrangement, t(17;19), Hypodiploidie), EOI mpFC MRD ≥0,1% für DT und ≥0,01% für alle anderen, oder neutraler Zytogenetik mit CNS2-Status wurden als SR-High kategorisiert.
Alle anderen wurden als SR-Average (Avg) eingestuft.
SR-Avg-Patienten wurden auf der Grundlage der EOI BM-Hochdurchsatzsequenzierung von Immunglobulin-Loci (HTS) MRD weiter stratifiziert.
Diejenigen mit nicht nachweisbarer EOI-HTS-MRD wurden nicht zufällig einer Chemotherapie mit Standardintensität allein (Arm A) zugewiesen;
alle anderen wurden randomisiert Arm A oder einer Chemotherapie mit Standardintensität plus 2 Zyklen Blinatumomab (Arm B) zugewiesen.
Nach der Induktion erhielten SR-High-Patienten eine verstärkte BFM-basierte Chemotherapie.
SR-High-Patienten mit einer Endkonsolidierung von BM mpFC MRD <0,1% wurden auf Chemo (Arm C) oder Chemo plus 2 Zyklen Blinatumomab (Arm D) randomisiert.
Die Blinatumomab-Zyklen wurden vor und nach der Interims-Erhaltungstherapie I eingesetzt.
Geplant war die Aufnahme von 2245 Patienten mit einer Mindestnachbeobachtungszeit (FU) von 3 Jahren.

Baseline

Die Rekrutierung begann am 28. Juni 2019. Zum Zeitpunkt der ersten geplanten Interims-Wirksamkeitsanalyse (Daten-Cutoff 30. Juni 2024) waren 1440 (63 %) der 2245 für SR-Avg/SR-High in Frage kommenden und auswertbaren Patienten randomisiert worden.
Das Durchschnittsalter betrug 4,3 Jahre [Interquartilsbereich (IQR) 2,8-6,4]; 52,6 % waren Jungen, 26 % waren hispanisch und 5 % waren nicht-hispanisch schwarz.
Die mediane FU betrug 2,5 Jahre (IQR=1,6-3,2).
722 Patienten wurden in die Kontrollgruppen A (418) und C (304) randomisiert, und 718 in die Blinatumomab-Gruppen B (417) und D (301).

Behandlungsergebnisse

In Intent-to-Treat-Analysen betrug das 3-Jahres-DFS (± Standardfehler) 96,0±1,2 % bei den Patienten, die in die Blinatumomab-Arme randomisiert wurden, gegenüber 87,9±2,1 % bei den Patienten, die in die Kontrollarme randomisiert wurden.
Unter Verwendung eines stratifizierten Log-Rank-Tests verbesserte die Zugabe von Blinatumomab das DFS signifikant [Hazard Ratio (HR) 0,39, 95% Konfidenzintervall (CI) 0,24-0,64, 1-seitiger p<0,0001], was die vordefinierten Kriterien für die Beendigung der Wirksamkeit deutlich übertraf und das COG-Komitee für Datensicherheit und -überwachung dazu veranlasste, eine frühzeitige Beendigung der Randomisierung zu empfehlen.
Bei den SR-Avg-Patienten betrug das 3-Jahres-DFS für Arm B (Blinatumomab) 97,5±1,3% gegenüber 90,2±2,3% für Arm A (Kontrolle) (HR 0,33, 95%CI 0,15-0,69).
Bei den SR-High-Patienten betrug das 3-Jahres-DFS 94,1±2,5% für Arm D (Blinatumomab) gegenüber 84,8±3,8% für Arm C (Kontrolle) (HR 0,45, 95%CI 0,24-0,85).
Insgesamt gab es 6 Todesfälle in Remission, alle unter SR-High-Patienten (Arm C=2, Arm D=4), keiner während der Blinatumomab-Zyklen.
Von den 56 Rückfällen in den Kontrollarmen waren 10 isolierte ZNS (iCNS), 34 isolierte BM (iBM) und 5 kombinierte ZNS/BM.
Von den 19 Rückfällen in den Blinatumomab-Armen waren 9 iCNS, 9 iBM und 1 kombinierter Rückfall.
Blinatumomab wurde gut vertragen, wobei 0,3 % der ersten Kurse mit einem Zytokinfreisetzungssyndrom Grad 3+ und 0,7 % mit Krampfanfällen verbunden waren.

Fazit

Diese randomisierte klinische Studie belegt laut den Studienautoren definitiv, dass die Zugabe von Blinatumomab zur Chemotherapie das Überleben bei neu diagnostizierter SR B-ALL im Kindesalter signifikant verbessert, und zwar sowohl bei mittlerem als auch bei höherem Risiko, was zu Ergebnissen führt, die mit denen vergleichbar sind, die zuvor nur bei den günstigsten Risikogruppen erzielt wurden. Die Zugabe von Blinatumomab stellt laut den Studienautoren einen wichtigen Durchbruch dar und ist ein neuer Behandlungsstandard, der für Kinder mit neu diagnostizierter B-ALL von Bedeutung ist.

Sen Zhang, Charles Ayemoba, Anna M Di Staulo, et al.

2 Plättchenfaktor 4 (PF4) reguliert die Alterung von hämatopoetischen Stammzellen

Ergebnisse begünstigen Entwicklung gezielter Therapien für die HSC-Verjüngung und möglicher Strategien zur Verhinderung oder Verbesserung des Verlaufs altersbedingter Immundysfunktionen und hämatopoetischer Erkrankungen

Hämatopoetische Stammzellen (HSZ), die für die Produktion von Blutzellen verantwortlich sind, und ihre regulatorischen Nischen im Knochenmark unterliegen laut den Studienautoren altersbedingten Veränderungen, die sich auf die Immunantwort auswirken und Menschen für hämatologische Malignome prädisponieren. Umfangreiche Forschungsarbeiten haben zellautonome Prozesse aufgeklärt, die der HSZ-Alterung zugrunde liegen, während neuere Studien auch den Einfluss von Faktoren, die aus der Nische des Knochenmarks stammen, hervorheben. Die früheren Studien an jungen Mäusen haben laut den Studienautoren gezeigt, dass sich HSZ in spezialisierten Nischen des Knochenmarks befinden, die Megakaryozyten umfassen, die für die Aufrechterhaltung der Ruhephase der myeloiden HSZ und die Unterstützung ihres Rekonstitutionspotenzials durch die Sekretion von Plättchenfaktor 4 (PF4) entscheidend sind (Nature Medicine 2014; Developmental Cell 2018). Bemerkenswerterweise sinken die Plasmaspiegel von PF4 sowohl bei gealterten Mäusen als auch bei Menschen.

Studiendesign und Ergebnisse

Hier untersuchten die Autoren die Auswirkungen von PF4 auf die Alterung von HSZ bei Mäusen und Menschen.

Die Studien zeigten signifikante Veränderungen in der Megakaryozyten-Nische des Knochenmarks von Mäusen im Alter von 22 Monaten, die durch eine beeinträchtigte Megakaryozyten-Reifung gekennzeichnet sind, die sich in einer geringeren Größe und einem geringeren Ploidie-Niveau zeigt, während gleichzeitig die Zahl der Megakaryozyten-Vorläufer zunimmt (P<0,0001).
Die RNA-Sequenzanalyse von jungen und alten Megakaryozyten bestätigte diesen unreifen Phänotyp und zeigte eine reduzierte PF4-Expression (35 % Reduktion; P=0,0248).
Insbesondere bei jungen (2 Monate alten) PF4-defizienten Mäusen beobachteten die Autoren Phänotypen, die an eine beschleunigte physiologische HSZ-Alterung erinnern, einschließlich einer verringerten lymphatischen Produktion (P=0,0023), einer erhöhten myeloischen Produktion (P=0,0014) und DNA-Schäden (2,8-facher Anstieg, P<0,0001), die durch γH2AX-Färbung sichtbar wurden, ähnlich wie bei alten Phänotypen.
Junge PF4-defiziente HSZ zeigten auch eine reduzierte polare Verteilung von Cdc42 und alpha-Tubulin, die mit der Häufigkeit bei alten Mäusen identisch war.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der PF4-Spiegel entscheidend sein könnte, um die Alterung des hämatopoetischen Systems zu verhindern.

Als Nächstes untersuchten die Autoren die Wirkung einer kurzzeitigen PF4-Behandlung (1 μg/mL) auf alte HSCs.

PF4 blockiert die Proliferation (37%ige Reduktion; P= 0,0105) und verringert die γH2AX-Foci (20%ige Reduktion; P=0,0273) von alten HSZ in vitro.
Wichtig ist, dass eine langfristige (42 Tage) kontinuierliche Verabreichung von rekombinantem PF4 (1 μg/Tag) durch osmotische Pumpen bei 18 Monate alten Mäusen die Serumspiegel von PF4 in alten Mäusen auf die Werte von 2 Monate alten Mäusen wiederherstellte.
Dies führte insbesondere zu einer Wiederherstellung der phänotypischen HSZ-Zellzahl (P=0,001), der HSZ-Polarität (P=0,0464) und einer Verringerung der DNA-Schäden (P<0,0001).
Darüber hinaus zeigten HSZ aus alten, mit PF4 behandelten Mäusen vier Monate nach der kompetitiven Transplantation eine signifikant höhere Rekonstitution (17 % ± 6,08) im Vergleich zu alten, mit Kochsalzlösung behandelten Mäusen (2,72 % ± 0,54) und eine ausgewogene Abstammung, die der von jungen HSZ entsprach.
In Übereinstimmung damit wiesen HSZ aus alten PF4-behandelten Mäusen eine verringerte Expression myeloider Gene und eine erhöhte Expression lymphoider Gene auf, was dem Profil entspricht, das bei jungen, ausgewogenen HSZ beobachtet wurde.
Mechanistisch gesehen identifizierten die Autoren CXCR3 (C-X-C-Motiv-Chemokinrezeptor 3) und LDLR (Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Rezeptor) als die HSZ-Rezeptoren, die das PF4-Signal übertragen.
Die In-vitro-Antikörperblockade von LDLR (P=0,039) und CXCR3 (P=0,0013) hob die antiproliferativen Wirkungen von PF4 auf myeloische HSZ auf, die HSZ-Untergruppe, die sich mit zunehmendem Alter ausbreitet.

LDLR ist an der Endozytose von LDL-Cholesterin beteiligt, wobei sich die Hinweise häufen, dass Cholesterin eine Rolle bei der Proliferation von HSZ mit myeloischem Hintergrund spielt.

Dementsprechend zeigten die funktionellen Studien mit fluoreszenzmarkiertem LDL, dass PF4 die LDL-Aufnahme durch HSZ in einer dosisabhängigen Weise begrenzt, was auf eine wichtige Rolle von PF4-LDLR im Stoffwechsel alter HSZ hindeutet.
In-vitro-HSZ-Kulturexperimente zeigten auch, dass HSZ aus LDLR-defizienten und CXCR3-defizienten Mäusen unempfindlich gegenüber einer PF4-Behandlung sind.
Bemerkenswerterweise zeigten nur LDLR- und CXCR3-Doppelknockout-Mäuse eine signifikant erhöhte HSZ-Häufigkeit (P=0,009) und -Anzahl (P=0,0426) in vivo, ähnlich wie die zuvor veröffentlichten Ergebnisse mit PF4-defizienten Mäusen.
Schließlich zeigten die In-vitro-Kulturexperimente auch, dass phänotypische menschliche HSZ (Lineage- CD34+ CD38- CD45RA- CD90+ CD49f+) in jungem, mittlerem und altem Alter ebenfalls dosisabhängig auf das PF4-Signal ansprechen.

Fazit

Insgesamt tragen die Ergebnisse laut den Studienautoren zur Entwicklung gezielter Therapien für die HSC-Verjüngung und möglicher Strategien zur Verhinderung oder Verbesserung des Verlaufs altersbedingter Immundysfunktionen und hämatopoetischer Erkrankungen bei.

Yvonne Dei-Adomakoh, Catherine I. Segbefia, Teresa S. Latham, et al.

3 Placebo-kontrollierte, randomisierte Doppelblindstudie mit Hydroxyharnstoff bei HbSC: Ergebnisse der PIVOT-Studie (Prospective Identification of Variables As Outcomes for Treatment)

Hydroxyharnstoff als wirksame krankheitsmodifizierende Behandlung für HbSC

Hydroxyharnstoff ist laut den Studienautoren die derzeitige Standardbehandlung für Sichelzellanämie (HbSS oder HbS/Beta-Null-Thalassämie), mit nachgewiesenen Vorteilen im Labor und im klinischen Bereich über die gesamte Lebensspanne.

Im Gegensatz dazu gibt es keine eindeutigen Indikationen für die Behandlung mit Hydroxyharnstoff bei HbSC-Krankheit, da es keine einheitlichen Studienendpunkte und nur wenige prospektive Daten gibt.

Neben akuten vaso-okklusiven Ereignissen könnten auch andere Labor- und klinische Variablen als geeignete Endpunkte für HbSC in einer endgültigen Studie dienen. Die Autoren berichten nun über die primären Studienergebnisse von PIVOT, einer doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie mit Hydroxyharnstoff für Kinder und Erwachsene mit HbSC-Krankheit, die nützliche Behandlungsergebnisse ermitteln soll (PACTR 202108893981080).

Studiendesign

PIVOT wurde in Accra, Ghana, in der Abteilung für Kindergesundheit des Korle Bu Teaching Hospital (Kinder) und im Ghana Institute of Clinical Genetics (Erwachsene) durchgeführt.
Zu den Einschlusskriterien gehörten bekannte HbSC-Erkrankungen und ein Alter zwischen 5,0 und 50,0 Jahren.
Zu den Ausschlusskriterien gehörten kürzlich erfolgte Transfusionen (vorübergehend), Zytopenie (vorübergehend), Schwangerschaft oder eine laufende krankheitsmodifizierende Therapie.
Nach der Aufnahme in die Studie wurden die Teilnehmer einer Reihe von Labortests und klinischen Untersuchungen unterzogen, bevor sie im Verhältnis 1:1 auf eine 12-monatige Behandlung mit Hydroxyharnstoff (Siklos®) oder Placebo in einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag, gespendet von Theravia, randomisiert wurden.
Die Teilnehmer wurden zunächst monatlich überwacht, wobei die Dosis auf der Grundlage des Blutbildes zweimal um 2,5 mg/kg/Tag erhöht werden konnte.
Der primäre Studienendpunkt war die Häufigkeit von dosislimitierenden Toxizitäten (DLT), während die wichtigsten sekundären Endpunkte (1) Laborveränderungen, (2) Inzidenzratenverhältnis (IRR) von krankheitsbedingten unerwünschten Ereignissen, Krankenhausaufenthalten, Transfusionen und Malaria, (3) Organbeurteilungen der Proteinurie, des Milzvolumens durch abdominale Ultraschalluntersuchung, Netzhautuntersuchung, zerebrale Oximetrie und (4) Lebensqualität umfassten.
Zu den explorativen Studienendpunkten gehörten spezielle Tests für die Viskosität des Vollbluts, die Verformbarkeit der Erythrozyten und das Point-of-Sickling.

Baseline

Insgesamt nahmen 243 Patienten (123 Kinder, 120 Erwachsene) an der PIVOT-Studie teil; 29 fielen durch das Screening und 214 wurden in die Studie randomisiert, aber 2 wurden später als nicht geeignet eingestuft, so dass die endgültige Analyse 212 Teilnehmer umfasste.
Zu den Ausgangslaborparametern gehörten Hämoglobin (Hb) = 11,0 ± 1,2 g/dL, mittleres Korpuskularvolumen (MCV) = 74 ± 7 fL, fetales Hämoglobin (HbF) = 2,3 ± 1,8 %, absolute Neutrophilenzahl (ANC) = 3,7 ± 1,8 x 109/L und absolute Retikulozytenzahl (ARC) = 101 ± 33 x 109/L.
Die Teilnehmer wurden randomisiert und erhielten Hydroxyharnstoff (N=107) oder Placebo (N=105) in einer durchschnittlichen Anfangsdosis von 20,0 ± 0,4 mg/kg/Tag, und die durchschnittliche Dosis im Monat 12 betrug 20,3 ± 2,8 mg/kg/Tag.

Verträglichkeit

Im Vergleich zu Placebo traten bei mehr Teilnehmern, die dem Hydroxyharnstoff-Behandlungsarm zugewiesen wurden, DLT auf (32,7 % gegenüber 10,5 %, p<0,001), aber fast alle Zytopenien waren vorübergehende Neutropenien oder Thrombozytopenien vom Grad 2.
Ein zusätzlicher DLT-Endpunkt mit erhöhtem Hämoglobin trat bei 12 Teilnehmern (20 Ereignisse) unter Hydroxyharnstoff gegenüber 10 Teilnehmern (11 Ereignisse) unter Placebo auf.

Behandlungsergebnisse

Im Vergleich zu Placebo umfassten die Vorteile von Hydroxyharnstoff im Laborbereich einen Anstieg des MCV (+17 fL) und des HbF (+7,6 %) sowie einen leichten Rückgang des ANC (-1,1 x 109/L) und des ARC (-30 x 109/L), jedoch keine signifikante Veränderung des Hb (-0,1 g/dL).
Zu den klinischen Vorteilen von Hydroxyharnstoff gehörten signifikant weniger vaso-okklusive schmerzhafte Ereignisse (IRR = 0,38, 95% CI = 0,28-0,52, p<0,0001) und weniger Krankenhausaufenthalte (IRR = 0,42, 95% CI = 0,22-0,83, p=0,012).
Malaria war ebenfalls seltener, aber nicht signifikant (IRR = 0,77, 95% CI= 0,47-1,26, p=0,30).
Sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen war die Rate an vaso-okklusiven Ereignissen rückläufig.
Ein im Protokoll spezifizierter zusammengesetzter Endpunkt einer akuten, mit der Sichelkrankheit zusammenhängenden Komplikation trat bei 37 Teilnehmern unter Hydroxyharnstoff und 69 unter Placebo auf (χ2 = 20,4, p<0,0001).

Fazit

In der placebokontrollierten PIVOT-Studie war laut den Studienautoren die Behandlung mit Hydroxyharnstoff in einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen mit HbSC gut verträglich und ging mit deutlich weniger schmerzhaften vaso-okklusiven Ereignissen und weniger Krankenhausaufenthalten einher, was laut den Studienautoren darauf hindeutet, dass Hydroxyharnstoff eine wirksame krankheitsmodifizierende Behandlung für HbSC darstellt. Die Behandlung mit Hydroxyharnstoff führte zu messbaren Vorteilen bei mehreren hämatologischen Parametern und nur leichten reversiblen Zytopenien. Standardmäßige klinische vaso-okklusive Ereignisse können als primärer Studienendpunkt für eine künftige multizentrische definitive Phase-3-Studie dienen.

Shan Liu, Puneeth Guruprasad, Kecheng Han, et al.

4 Ketogene Diät steigert die Antitumorfunktion von CAR-T-Zellen über β-Hydroxybutyrat

β-Hydroxybutyrat aus der ketogenen Diät kann als diätetische Intervention die CAR-T-Funktion in verschiedenen Krebsmodellen steigern

Für die Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR) wurden laut den Studienautoren mehrere Resistenzmechanismen identifiziert; es gibt jedoch nur wenige Daten über die Auswirkungen von Lebensstilfaktoren wie der Ernährung auf die Wirksamkeit von CAR-T-Zellen. Tatsächlich können ernährungsbedingte Metaboliten die Funktionen von T-Zellen durch die Regulierung von metabolischen, epigenetischen und transkriptionellen Prozessen beeinflussen.

Hier wurde untersucht, ob die Ernährung die Reaktion auf eine CAR-T-Zell-Behandlung beeinflussen kann.

Fazit

Die Ergebnisse zeigen laut den Studienautoren, dass BHB aus der ketogenen Diät als diätetische Intervention die CAR-T-Funktion in verschiedenen Krebsmodellen steigern kann. Der Schlüsselmechanismus besteht in der Verstärkung des Zitronensäurezyklus und der Histonmodifikationen während der CAR-T-Zellaktivierung. Die Ergebnisse dieser Studie werden in eine erste klinische Studie zur BHB-Ergänzung während der CART19-Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Lymphom am Menschen einfließen.

David J. Kuter, Waleed Ghanima, Nichola Cooper, et al.

5 Wirksamkeit und Sicherheit des oralen Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitors (BTKi) Rilzabrutinib bei Erwachsenen mit vorbehandelter Immunthrombozytopenie (ITP): Eine placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie der Phase 3 (LUNA 3)

Rilzabrutinib mit robuster therapeutischer Wirkung

Bei Patienten mit primärer ITP, die nicht ausreichend auf die verfügbaren Therapien ansprechen oder diese nicht vertragen, ist laut den Studienautoren die Morbidität und Mortalität höher und die Lebensqualität beeinträchtigt.

Die Ergebnisse der Phase 2 mit dem kovalenten, reversiblen BTKi Rilzabrutinib bei ITP zeigten ein schnelles und dauerhaftes Ansprechen der Thrombozyten bei günstiger Sicherheit.

Studiendesign

In die Phase-3-Studie LUNA 3 wurden Erwachsene ≥18 Jahre und Kinder von 10-<18 Jahren mit primär persistierender/chronischer ITP und Thrombozytenzahlen <30×10⁹/L innerhalb von 2 Wochen nach Studienbeginn aufgenommen (NCT04562766; 2020-002063-60).
Die Patienten hatten ein Ansprechen (Thrombozytenzahl ≥50×10⁹/L) auf vorherige IVIg/Anti-D oder Kortikosteroide (CS), das nicht aufrechterhalten wurde und als Unverträglichkeit, unzureichendes Ansprechen oder eine Kontraindikation für eine ITP-Standardtherapie dokumentiert war.
Die Patienten wurden nach dem Status der Splenektomie (ja/nein) und dem Schweregrad der Thrombozytopenie (durchschnittliche Thrombozytenzahl <15×10⁹/L oder ≥15×10⁹/L) stratifiziert
und im Verhältnis 2:1 auf die orale Einnahme von Rilzabrutinib 400 mg bid oder Placebo über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen (doppelblind) randomisiert,
gefolgt von der ausschließlichen Einnahme von Rilzabrutinib in der 28-wöchigen Open-Label-Phase (+4-wöchige Sicherheitsbeobachtung) oder einer Langzeitverlängerung, sofern diese in Frage kommt.
Nach den ersten 12 Wochen konnten diejenigen, die nicht auf die Behandlung ansprachen, an der offenen Phase teilnehmen oder die Behandlung abbrechen.
Stabile Ausgangsdosen der begleitenden CS und/oder TPO-RA sowie die Verwendung von Notfallmedikamenten waren erlaubt.
Der primäre Endpunkt war ein dauerhaftes Ansprechen der Thrombozyten: Thrombozytenzahlen ≥50×10⁹/L für ≥8 der letzten 12 Wochen des 24-wöchigen verblindeten Zeitraums ohne Notfalltherapie.
Dies ist der erste Bericht über die Wirksamkeit und Sicherheit in der erwachsenen Bevölkerung.

Baseline

Bis zum 14. März 2024 hatten 202 randomisierte Erwachsene (n=133 Rilzabrutinib, n=69 Placebo) ein ähnliches medianes Ausgangsalter von 47 Jahren (Spanne, 18-80), eine mediane Ausgangs-Thrombozytenzahl von 15×109/L und 46% hatten ≥5 vorherige ITP-Therapien erhalten (einschließlich 28% Splenektomie in beiden Armen).
Die mediane Dauer der ITP war bei den mit Rilzabrutinib behandelten Patienten mit 8,1 Jahren (Bereich, 0,3-52,2) länger als bei den mit Placebo behandelten Patienten mit 6,2 Jahren (Bereich, 0,3-35,8).

Behandlungsergebnisse

Ein Ansprechen der Thrombozyten (d. h. Responder: ≥50×109/L oder ≥30-<50×10⁹/L und Verdoppelung gegenüber dem Ausgangswert) wurde bei 86 (65 %) Rilzabrutinib- gegenüber 23 (33 %) Placebo-Patienten erreicht.
Der primäre Endpunkt des dauerhaften Ansprechens wurde bei 31 (23%) Rilzabrutinib- gegenüber 0 Placebo-Patienten erreicht (P<0,0001).
In der doppelblinden und der offenen Phase zusammengenommen wurde ein dauerhaftes Ansprechen bei 38/133 (29 %) der mit Rilzabrutinib randomisierten Patienten erreicht.
Bei allen sekundären Wirksamkeitsendpunkten wurden signifikante Verbesserungen mit Rilzabrutinib im Vergleich zu Placebo festgestellt.
Die mediane Zeit bis zur ersten Thrombozytenzahl ≥50×10⁹/L oder ≥30-<50×10⁹/L und ≥verdoppelt gegenüber dem Ausgangswert betrug 36 d (95% CI, 22-44) für Rilzabrutinib gegenüber Placebo (HR=3,1 [95%, 1,9-4,9]; P<0,0001).
Bei den Patienten, die auf Rilzabrutinib randomisiert wurden und ein Ansprechen erreichten, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen der Thrombozyten 15 Tage (Bereich 2-99).
Rilzabrutinib verringerte den Bedarf an Rettungstherapien signifikant um 52 % gegenüber Placebo (P=0,0007).
Signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserungen wurden unter Rilzabrutinib im Vergleich zu Placebo bei der körperlichen Müdigkeit (ITP-PAQ Item 10) mit einer mittleren Veränderung (SE) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 13 von 7,95 (2,13) gegenüber -0,13 (2,86; P=0,01) und bei Blutungen (gemäß IBLS) mit einer mittleren Veränderung (SE) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 25 von -0,04 (0,02) gegenüber 0,05 (0,02; P=0,0006) beobachtet.
Während der Doppelblindphase wurden Rilzabrutinib- und Placebo-Patienten im Median 98 Tage (Spanne 22-182) bzw. 84 Tage (Spanne 17-173) lang behandelt, mit einer medianen Compliance-Rate von ≥98% für beide.

Verträglichkeit

Bei einem ähnlichen Prozentsatz der Rilzabrutinib- und Placebo-Patienten traten unerwünschte Ereignisse aller Art und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) auf;
gastrointestinale AEs des Grades ≥2 waren mit 6% gegenüber 4% vergleichbar.
Die häufigsten behandlungsbedingten SUEs für Rilzabrutinib im Vergleich zu Placebo waren Durchfall (23 % vs. 4 %), Übelkeit (17 % vs. 6 %), Kopfschmerzen (8 % vs. 1 %) und Bauchschmerzen (6 % vs. 1 %), alle Grad 1 oder 2.
Alle anderen Nebenwirkungen waren ≤5%.
Im Rilzabrutinib-Arm erlitt 1 Patient mit mehreren Risikofaktoren eine behandlungsbedingte periphere Embolie (SAE) des Grades 3, und 1 Patient starb an einer nicht behandlungsbedingten Lungenentzündung.

Fazit

Die Ergebnisse der Phase-3-Studie LUNA 3 bei Patienten mit ITP haben laut den Studienautoren gezeigt, dass der erste BTKi der Klasse, Rilzabrutinib, eine robuste therapeutische Wirkung hat, die sich in einem schnellen und dauerhaften Ansprechen der Blutplättchen, einer geringeren Blutung und einem geringeren Bedarf an Notfalltherapie, einer verbesserten körperlichen Ermüdung und Lebensqualität sowie einer günstigen Sicherheit und Verträglichkeit zeigt.

Natalie Wuliji, Ted Gooley, Salene Jones, et al.

6 Auswirkungen sozioökonomischer Faktoren auf den Zugang zu und die Ergebnisse von allogenen hämatopoetischen Zelltransplantationen (allo-HCT) bei akuter myeloischer Leukämie (AML): Eine multizentrische Beobachtungsstudie

Gezielte Maßnahmen erforderlich, um den Zugang zur HKT für Patienten aus niedrigeren sozioökonomischen Verhältnissen zu verbessern

Die Autoren haben bereits gezeigt, dass Alter, Komorbidität, zytogenetisches Risiko und geriatrischer Gesundheitszustand die Wahrscheinlichkeit, eine allo-HCT zu erhalten, und die Mortalität von AML-Patienten erheblich beeinflussen. Aufbauend auf diesen Ergebnissen untersuchen die Autoren nun die Rolle des sozioökonomischen Status (SES), der durch die Wohngegend der Teilnehmer innerhalb derselben Studienkohorte bestimmt wird, und konzentrieren uns dabei auf den Erhalt einer allo-HCT und die Sterblichkeit nach der Transplantation.

Fazit

Die Ergebnisse der Autoren unterstreichen die potenziellen Auswirkungen sozioökonomischer Ungleichheiten auf den Erhalt einer HKT bei AML-Patienten. Ein niedrigeres Bildungsniveau könnte ein Hindernis für den Erhalt einer HKT sein. Dies deutet darauf hin, dass es in erster Linie um den Zugang zur HKT geht, da der sozioökonomische Status die Ergebnisse nach der Transplantation bei denjenigen, die eine HKT erhalten, nicht definitiv zu beeinflussen scheint. Dies macht laut den Studienautoren deutlich, dass gezielte Maßnahmen erforderlich sind, um den Zugang zur HKT für Patienten aus niedrigeren sozioökonomischen Verhältnissen zu verbessern. Die Bemühungen sollten sich auf die Beseitigung finanzieller Hindernisse, die Verbesserung der Gesundheitskompetenz und die Verbesserung der Unterstützungssysteme konzentrieren, um einen gleichberechtigten Zugang zu lebensrettenden Behandlungen zu gewährleisten. Dies sind einige der Hauptschwerpunkte der ACCESS-Initiative von ASTCT und NMDP.