Updates on Drug Treatments for Mantle Cell Lymphoma, and CAR-T and Transplants for Indolent Lymphomas: Monday, December 9, 2024: 10:30 AM-12:00 PM Marriott Grand Ballroom 8-9 (Marriott Marquis San Diego Marina) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Mantle Cell, Follicular, Waldenstrom’s, and Other Indolent B Cell Lymphomas: Clinical and Epidemiological: Updates on Drug Treatments for Mantle Cell Lymphoma, and CAR-T and Transplants for Indolent L

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

745 Ibrutinib, Venetoclax Plus CD20 Monoclonal Ab Provides Very High MRD Negativity in Previously Untreated MCL Patients, Initial Results of OASIS II, a Randomized Phase 2 Trial
746 MRD-Driven Time-Limited Therapy of Acalabrutinib and Lenalidomide Plus Rituximab (ALR) or Obinutuzumab (ALO) in Patients with Treatment-Naïve Mantle Cell Lymphoma: Phase 2 Trial Outcomes with MRD and cfDNA Analyses
747 Acalabrutinib and Rituximab in Elderly Patients with Newly Diagnosed Mantle Cell Lymphoma Including a Matched Population-Based External Comparator- the Nordic Lymphoma Group NLG-MCL8 (ALTAMIRA) Phase II Trial
748 Primary Analysis of ZUMA-2 Cohort 3: Brexucabtagene Autoleucel (Brexu-Cel) in Patients (Pts) with Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma (R/R MCL) Who Were Naive to Bruton Tyrosine Kinase Inhibitors (BTKi)
749 Outcome of Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Follicular Lymphoma, a Benchmark Study from the Lymphoma Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation
750 Phase 1b/2 Study of Venetoclax, Ibrutinib, Prednisone, Obinutuzumab, and Lenalidomide (ViPOR) in Relapsed/Refractory and Treatment-Naïve Mantle Cell Lymphoma: Preliminary Analysis of Safety, Efficacy, and Minimal Residual Disease

Steven Le Gouill, Virginie de Wilde, Toby A. Eyre, et al.

745 Ibrutinib, Venetoclax plus CD20 monoklonaler Antikörper bietet sehr hohe MRD-Negativität bei zuvor unbehandelten MCL-Patienten - erste Ergebnisse von OASIS II, einer randomisierten Phase-2-Studie

Frontline-Behandlung mit Ibrutinib/CD20mAb/Venetoclax mit sehr hoher MRD-Negativitätsrate

OASIS 2 (NCT04802590) ist laut den Studienautoren eine prospektive, randomisierte (1:1), internationale Phase-2-Studie, in der die Wirksamkeit (Gesamtansprechrate, MRD, Überlebensdaten) von Ibrutinib und CD20mAb (Arm A) plus Venetoclax (Arm B) bei unbehandelten MCL-Patienten untersucht wird. Die Patienten wurden nach Land (Frankreich, Vereinigtes Königreich, Belgien), Alter (<66 Jahre, >=66 Jahre) und MIPI stratifiziert.

Studiendesign

Kurz gesagt kamen alle Patienten (18-80 Jahre) mit zuvor unbehandeltem MCL im Stadium II-IV und mit Knotenbefall in Frage. Die Behandlung bestand aus der kontinuierlichen Verabreichung von Ibrutinib (560 mg/d, für die Zyklen 1-24) und einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper (mAb) für die Zyklen C1-6 und dann zweimal monatlich von C7-42.
In Arm B wurde Venetoclax dem Arm A-Backbone für eine feste Dauer von 2 Jahren hinzugefügt (mit einem wöchentlichen Anstieg ab Zyklus 2 auf 20 mg/d bis zur Zieldosis von 400 mg/d).
Die Studie basiert auf einem zweistufigen Simon's Design. Nach der Randomisierung von 39 Patienten mit aussagekräftiger MRD in jedem Arm wurde eine vorgeplante Zwischenanalyse zur Futility durchgeführt.
Der primäre Endpunkt der Futility-Analyse ist die Negativitätsrate der messbaren Resterkrankung (MRD), die mittels digitaler Tröpfchen-PCR (ddPCR) (BM und/oder PB) am Ende von C6 ermittelt wurde.
Jeder Behandlungsarm sollte als wirksam gelten, wenn der Prozentsatz der MRD-Negativität im oberen Konfidenzintervall von 80 % am Ende von C6 ≥ 64 % war (mindestens 21 von 39 Patienten mit MRD-negativem Status), was mit dem MRD-Status nach einer Standard-Immunchemotherapie vergleichbar ist.
Das Ergebnis der Zwischenanalyse war zwingend erforderlich, um die Studie (nur für die wirksamen Arme) für die zweite Phase der Rekrutierung wieder zu öffnen.
Die Rekrutierung wurde während der Zeit der Zwischenanalyse unterbrochen. Im Folgenden stellen die Autoren die Ergebnisse der Futility-Zwischenanalyse vor.

Baseline

Von Januar bis Dezember 2022 wurden 102 Patienten randomisiert (51 in jedem Arm), von denen 78 bei Studienbeginn MRD-informiert waren (39 in jedem Arm).
Die Ausgangscharakteristika der Patienten waren zwischen den beiden Armen in Bezug auf das mittlere Alter (67 vs. 63), die MIPI-Risikogruppe (HR 38,5% und 30,8%), die blastoide Variante (n; 1 vs. 3), >30% Ki67-positive Zellen (n; 9 vs. 16) und den p53-Status (n= 60, P53<=10%; 25 vs. 24) und Bio-MIPI (n=58; HR 4 vs. 8, IR 16 vs. 18, LR 6 vs. 6) vergleichbar.

Verträglichkeit

Ein Patient in Arm B zog seine Einwilligung vor der Behandlung zurück. Von den 101 behandelten Patienten schlossen 46 in Arm A und 45 in Arm B die ersten 6 Zyklen ab.
Die mediane Dosisintensität für CD20mAb betrug 100% in jedem Arm, 96% für Ibrutinib in Arm A und 90% in Arm B, 91% für Venetoclax.
Mindestens eine Dosisanpassung von Ibrutinib war in Arm B häufiger (28 % gegenüber 15,7 %).
Mindestens eine Dosisreduzierung von Venetoclax war bei 24 % der Patienten in Arm B erforderlich. AE, AESI, AE Grad ≥ 3 waren in Arm B häufiger (92 % vs. 82,4 %; 82 % vs. 52,9 %; 64 % vs. 47,1 %), jedoch nicht für SAE Grad ≥ 3 (32 % vs. 31,4 %).
Die häufigste SUE des Grades 3 war eine Neutropenie (11,8% vs. 34%).
Neununddreißig Patienten in jedem Arm wurden am Ende von C6 auf MRD untersucht.

Behandlungsergebnisse

Eine MRD-Negativität wurde bei 21 (53,8 %; KI 80 % 42,4 % - 65 %) Patienten in Arm A und 32 (82,1 %; KI 80 % 71,7 % - 89,7 %) in Arm B festgestellt.
Nach den Lugano-Kriterien befanden sich am Ende von C6 21 von 39 Patienten (54 %) in Arm A gegenüber 27 von 39 (69 %) in Arm B in einer kompletten metabolischen Remission.
Zum Zeitpunkt des Berichts über die Zwischenanalyse (Dezember 2023) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 13,5 Monate. Das 1-Jahres-PFS und das OS lagen bei 91 % (95%CI, 82-95,6) bzw. 95,4 % (95%CI, 86-98,5).

Fazit

Zusammenfassend zeigt die OASIS-2-Zwischenfutilitätsanalyse laut den Studienautoren, dass die Kombinationen Ibrutinib/CD20mAb und Ibrutinib/CD20mAb/Venetoclax eine prozentuale MRD-Negativität an der Obergrenze von ≥ 64% (65% bzw. 89,7%) erreichen. Gemäß dem statistischen Analyseplan wurden daher beide Arme am 02APR24 wieder für den Einschluss geöffnet (65 Patienten wurden bisher eingeschlossen, 19. Juli). Diese erste Analyse zeigt laut den Studienautoren, dass die Frontline-Behandlung mit Ibrutinib/CD20mAb/Venetoclax eine sehr hohe MRD-Negativitätsrate aufweist, die der MRD-Negativitätsrate nach der derzeitigen Standard-Immunchemotherapie überlegen scheint.

Jia Ruan, David A. Bond, Bijal D Shah, et al.

746 MRD-gesteuerte zeitlich begrenzte Therapie mit Acalabrutinib und Lenalidomid plus Rituximab (ALR) oder Obinutuzumab (ALO) bei Patienten mit therapienaivem Mantelzell-Lymphom: Ergebnisse der Phase-2-Studie mit MRD- und cfDNA-Analysen

ALR-Schema: Hohe Raten mit dauerhaftem vollständigem und molekularem Ansprechen

Die Erstbehandlung von Mantelzell-Lymphomen (MCL) entwickelt sich laut den Studienautoren mit der Optimierung zielgerichteter Wirkstoffe weiter. Die Autoren haben bereits über die dauerhafte Wirksamkeit des Lenalidomid- und Rituximab (LR)-Schemas als Erstlinientherapie bei MCL berichtet (NEJM 2015:373:1835; Blood 2018:132:2016). Sie stellten die Hypothese auf, dass die Zugabe von Acalabrutinib (A), einem BTK-Inhibitor der nächsten Generation, zu LR (ALR) die molekulare CR beschleunigen und eine an das Ansprechen angepasste und zeitlich begrenzte Behandlung ermöglichen würde. Sie haben auch die Machbarkeit der Obinutuzumab-basierten Dreifachkombination von ALO untersucht.

Die Autoren berichten über die ausgereiften Ergebnisse der ALR-Dreifachkombination sowie über vorläufige Daten zu ALO.

Studiendesign (ClinicalTrials.gov - NCT03863184)

Die Studie umfasste die Induktion und die Erhaltungstherapie mit Acalabrutinib in einer kontinuierlichen Dosierung von 100 mg BID.
Lenalidomid wurde während der Induktion (Zyklen 1-12) in einer Dosierung von 15 mg verabreicht, wobei die Dosis bei Verträglichkeit auf 20 mg erhöht und während der Erhaltungstherapie auf 15 mg reduziert wurde.
Bei ALR (n=24) wurde Rituximab wöchentlich x 4 während Zyklus 1 verabreicht, danach einmal jeden zweiten Zyklus während der Induktion und der Erhaltungstherapie.
Bei ALO (n=10) wurde Obinutuzumab wöchentlich x 3 während Zyklus 1, monatlich während der Zyklen 2-6 und dann einmal jeden zweiten Zyklus während der Studiendauer verabreicht.
Acalabrutinib und Lenalidomid konnten bei Patienten, die eine MRD-nicht nachweisbare CR erreichten, nach 24 Behandlungszyklen abgesetzt werden.
Die gesamte Behandlung konnte nach 36 Zyklen abgesetzt werden. Das primäre Ziel war die MRD-nicht nachweisbare (<10-6) CR-Rate am Ende der ALR-Induktionstherapie.
Zu den sekundären Zielen gehörten Sicherheit, Ansprechraten nach Lugano-Kriterien und Überleben. Zu den Sondierungszielen gehörten MRD im peripheren Blut (PB-MRD) und cfDNA. Die PB-MRD wurde mit dem ClonoSeq-Test von AdaptiveBiotech gemessen. Das genomische Mutationsprofil des Tumors und die cfDNA wurden mit CAPP-Seq NGS und einer bioinformatischen Pipeline für das Varianten-Calling untersucht.

Baseline

24 Probanden wurden für die ALR-Studie und 10 für die ALO-Studie rekrutiert, und die Studie erfüllte ihre Zulassungsbedingungen.
Bei Studieneintritt lag das Durchschnittsalter bei 64 Jahren (Spanne 35-82), und das Verhältnis von Männern zu Frauen betrug 4:1.
Alle Patienten befanden sich im Stadium III/IV der Erkrankung, 38 % hatten einen erhöhten LDH-Wert, und bei 91 % war das Knochenmark betroffen.
Die MIPI-Scores lagen bei 38 % für ein niedriges, 32 % für ein mittleres und 29 % für ein hohes Risiko.
Der Ki67-Index lag bei 65 % der Patienten unter 30 %. TP53-Mutationen wurden bei 29 % der Patienten festgestellt.

Verträglichkeit

Die Behandlung war mit den erwarteten Nebenwirkungen verbunden.
Zu den hämatologischen Toxizitäten des Grades 3-4 gehörten asymptomatische Neutropenie (38%), Thrombozytopenie (4%) und Anämie (4%).
Zu den nicht-hämatologischen Toxizitäten des Grades 3-4 gehörten Hautausschlag (42%), Müdigkeit (4%), Übelkeit (4%) und Erbrechen (4%).
Routineinfektionen waren meist Grad 1/2; COVID-19-Infektionen waren aufgrund der Omicron-Welle häufig (88 %).

Behandlungsergebnisse

Bei der ALR schlossen alle 24 (100 %) Patienten die Induktion ab und gingen zur Erhaltungstherapie über.
Die ORR betrug 100% (90%CI=88%-100%) und die CR 83% (90%CI=66%-94%) nach 12 Induktionszyklen.
PB-MRD war bei 50% der Patienten (12 von 24) nach 6 Zyklen, bei 67% (16 von 24) nach 12 Zyklen und bei 77% (17 von 22) nach 24 Zyklen nicht mehr nachweisbar (<10-6).
83% der Patienten (5 von 6) mit TP53-Mutationen erreichten nach 12 Zyklen eine molekulare CR.
Bei drei Patienten kam es während der Erhaltungstherapie zu einer Progression, darunter 2 mit TP53-Mutationen.
16 (67 %) Patienten in molekularer Remission brachen die gesamte Studienbehandlung ab, einschließlich mindestens Acala-Len x24 Zyklen und R-Erhaltung x36 Zyklen, und blieben in Remission.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41 Monaten (Spanne 37-51) betrugen das 3-Jahres-OS und das 3-Jahres-PFS für ALR 95,2% (95%CI=86%-100%) bzw. 87,5% (95%CI=74%-100%).
MIPI-Score, Ki67-Index, TP53-Mutationen oder MRD-Status hatten keinen Einfluss auf die Überlebensrate.
Bei ALO (n=10) lagen sowohl die ORR als auch die CR nach der Induktion bei 90% (90%CI=61%-100%).
PB-MRD war bei 89 % der Patienten (8 von 9) nach 6 Zyklen und bei 100 % (9 von 9) nach 12 Zyklen nicht mehr nachweisbar (<10-6).
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17 Monaten (Bereich 13-19) betrugen das 1-Jahres-OS und das PFS jeweils 100 % (95%CI=100%-100%).
Eine Biomarker-Studie mit longitudinaler cfDNA-Analyse bei ALR ergab eine klonale Evolution von bereits bestehenden sowie neuen TP53-Mutations-Subklonen zum Zeitpunkt des Rückfalls als mögliche Resistenzmechanismen.

Fazit

Diese Studie zeigt laut den Studienautoren, dass das ALR-Schema hohe Raten an dauerhaften vollständigen und molekularen Ansprechern aufweist und als zeitlich begrenzte Ersttherapie für Patienten mit sowohl TP53-Wildtyp als auch mutiertem MCL durchführbar ist. Das ALO-Schema ist durchführbar und weist eine ermutigende anfängliche Sicherheit und Wirksamkeit auf. MRD- und cfDNA-Analysen ermöglichen eine nicht-invasive Echtzeit-Überwachung des molekularen Ansprechens und der Mutationsentwicklung, was laut den Studienautoren eine weitere Evaluierung in einer an das Ansprechen angepassten Strategie rechtfertigt.

Mats Jerkeman, Karin Fahl Wader, Ingrid Glimelius, et al.

747 Acalabrutinib und Rituximab bei älteren Patienten mit neu diagnostiziertem Mantelzell-Lymphom, einschließlich einer angepassten bevölkerungsbasierten externen Vergleichsgruppe - die Phase-II-Studie der Nordic Lymphoma Group NLG-MCL8 (ALTAMIRA)

An das Ansprechen angepasste Behandlungsstrategie, bei der die Behandlung in molekularer Remission abgebrochen wird, scheint machbar

Obwohl die meisten Patienten mit Mantelzell-Lymphom (MCL) älter sind, gibt es laut den Studienautoren keine allgemein anerkannte Standardtherapie für diese Patientengruppe. Es häufen sich die Hinweise, dass BTK-Inhibitoren eine wichtige Rolle in der Erstlinienbehandlung spielen könnten.

Ibrutinib und Rituximab wurden kürzlich in der Phase-3-Studie ENRICH mit einer Chemoimmuntherapie verglichen, aber In-vitro-Untersuchungen deuten darauf hin, dass Ibrutinib die Wirkung von Rituximab durch Hemmung der NK-Zellen teilweise antagonisiert.

Acalabrutinib ist potenziell nicht mit einer NK-Zell-Hemmung verbunden und könnte daher laut den Studienautoren ein attraktiverer Kombinationspartner mit Rituximab (AR) sein. In dieser multizentrischen offenen Phase-II-Studie untersuchten sie die Sicherheit und Wirksamkeit von AR bei älteren Patienten mit MCL, einschließlich einer MRD-gesteuerten Behandlungsdauerstrategie, wie sie zuvor in der NLG-MCL7 (VALERIA)-Studie untersucht wurde.

Studiendesign

Die wichtigsten Zulassungskriterien waren Alter ≥60 Jahre, unbehandeltes MCL, nicht für eine Transplantation in Frage kommend, WHO PS 0-3 und messbare Erkrankung durch Bildgebung.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben.
Um einen Kontext für die einarmige Studie zu schaffen, wurde eine externe Vergleichskohorte erstellt, indem die Daten mit einem gematchten Datensatz aus dem bevölkerungsbasierten schwedischen MCLcomplete-Projekt verglichen wurden, an dem 1367 Patienten teilnahmen, die im Zeitraum 2006-2018 behandelt wurden.
Das Matching erfolgte anhand des Geschlechts und des MIPI-Scores (nächster Nachbar) in einem Verhältnis von 1:5 für MCLcomplete.
Die häufigsten Therapien im gematchten Datensatz waren R-Bendamustin (33 %) und NLG-MCL2 (18 %).
Die minimale Resterkrankung (MRD) wurde während der Nachbeobachtung alle 3 Monate mittels RQ-PCR nach den EuroMRD-Kriterien überwacht.
Die Sequenzierung der am häufigsten mutierten Gene bei MCL wurde an formalinfixiertem Tumorgewebe durchgeführt.

Behandlungsschema

Acalabrutinib 100 mg BID in Kombination mit Rituximab 375 mg/m² IV an Tag 1 alle 28 Tage für 6 Zyklen, gefolgt von einer Behandlung alle 8 Wochen.
Die Mindestdauer der Behandlung betrug 13 Monate. Patienten in molekularer Remission in Blut und Knochenmark und in kompletter Remission würden Acalabrutinib absetzen, aber die Behandlung mit Rituximab bis zu 36 Monate lang fortsetzen.
Bei Patienten mit TP53-Aberrationen und/oder blastoider Histologie wurde die Behandlung unabhängig von den MRD-Ergebnissen bis zur Progression oder inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Baseline

Insgesamt wurden 81 Patienten aus 18 Zentren in Schweden, Norwegen, Dänemark, Finnland und Südkorea in die Studie aufgenommen.
Das Durchschnittsalter lag bei 75 Jahren, 61 (75 %) waren männlich und 56 (69 %) wiesen ein hohes MIPI-Risiko auf.
Bei 19 (24 %) der diagnostischen Biopsien wurde eine TP53-Mutation nachgewiesen, bei 18 (22 %) eine hohe Ki67-Expression (>30 %) und bei 5 (6 %) eine blastoide Histologie.

Behandlungsergebnisse

Nach 6 Monaten lag die ORR (n=61) bei 95% (37 CR, 21 PR).
Die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt derzeit 15,5 Monate.
Das PFS nach 1 Jahr beträgt 86,5 % (95 % CI 78,9-94,8), verglichen mit 71,8 % (95 % CI 69,5-74,2) bei MCLcomplete (p=0,016).
Das OS nach 1 Jahr beträgt 92,9% (95% CI 87,1-99,2) im Vergleich zu 79,6% (95% CI 77,5-81,7) bei MCLcomplete (p=0,012).
Patienten mit einer TP53-mutierten Erkrankung hatten ein schlechteres Ergebnis mit einem PFS von 69 % nach 1 Jahr.
Nach 12 Monaten waren 27 (59 %) von 46 auswertbaren Patienten MRD-negativ, 14 waren MRD+, 2 waren nach MRD nicht auswertbar, und bei 3 stehen die Ergebnisse noch aus.
19 von 27 MRD-negativen Patienten (70,4 %) haben Acalabrutinib zu diesem Zeitpunkt abgesetzt, und 5 setzten die Behandlung aufgrund der Hochrisikobiologie fort.
Weitere 2 Patienten beendeten Acalabrutinib nach 18 Monaten und ein Patient nach 24 Monaten aufgrund von MRD-Negativität.

Verträglichkeit

Die häufigsten Grad 3-4 Nebenwirkungen waren Neutropenie bei 11 Patienten, Infektion bei 10 Patienten und kardiovaskuläre Toxizität bei 7 Patienten.
Es gab 9 Todesfälle, 3 aufgrund von MCL, 2 aufgrund von behandlungsbedingter Toxizität (aplastische Anämie und Sepsis) und 4 aufgrund anderer Ursachen.

Fazit

Eine an das Ansprechen angepasste Behandlungsstrategie, bei der die Behandlung in molekularer Remission abgebrochen wird, scheint laut den Studienautoren bei MCL machbar zu sein, selbst in einem internationalen multizentrischen Studienumfeld. Durch den Vergleich mit angepassten bevölkerungsbasierten Daten können einarmige klinische Studiendaten in einen aussagekräftigen Kontext gestellt werden, und die Frontline-AR scheint im Vergleich zur derzeitigen Standardtherapie günstig zu sein. Am ASH werden aktualisierte Ergebnisse vorgestellt, darunter eine längere Nachbeobachtung von MRD-negativen Patienten nach Absetzen von Acalabrutinib.

Tom van Meerten, M.J. Kersten, Gloria Iacoboni, et al.

748 Primäranalyse der ZUMA-2-Kohorte 3: Brexucabtagene Autoleucel (Brexu-Cel) bei Patienten (Pts) mit rezidiviertem/refraktärem Mantelzell-Lymphom (R/R MCL), die auf Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) naiv waren

Ergebnisse unterstützen weiteren Einsatz von Brexu-Cel bei R/R MCL, auch bei Patienten, die für eine BTKi-Therapie naiv sind

Brexu-cel ist laut den Studienautoren eine autologe Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie, die in den USA und der EU für Erwachsene mit R/R MCL (nach ≥2 vorherigen Therapielinien [LoT], einschließlich eines BTKi in der EU) zugelassen ist, basierend auf den Ergebnissen von Kohorte 1 von ZUMA-2 (NCT02601313).

Brexu-cel zeigte eine objektive Ansprechrate (ORR) von 91%, eine komplette Ansprechrate (CR) von 68% und ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 46,4 Monaten (47,5 Monate mediane Nachbeobachtung) bei 68 Patienten mit R/R MCL mit einem Median von 3 (Bereich 1-5) vorherigen LoT, einschließlich eines BTKi (Goy et al. ASH 2023).
Trotz der Verbesserung der Ergebnisse durch die BTKi-Therapie sind die Ergebnisse bei Patienten mit R/R MCL mit hohem Risiko schlecht, und Brexu-Cel könnte bei einer früheren LoT von Vorteil sein (Bond et al. J Clin Med. 2021).

Hier berichten die Autoren über die primäre Analyse von ZUMA-2, Kohorte 3, einer globalen Phase-2-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von brexu-cel bei Patienten mit BTKi-naivem R/R MCL (NCT04880434).

Studiendesign

Patienten (≥18 Jahre) unterzogen sich einer Leukapherese, einer optionalen vordefinierten Überbrückungstherapie, einer lymphozytenabbauenden Chemotherapie und einer Infusion von brexu-cel (2×106 anti-CD19 CAR T-Zellen/kg).

Baseline

Bis zum 26. November 2023 wurden 95 Patienten eingeschlossen, von denen 86 (91 %) mit Brexu-Cel behandelt wurden; die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 15,5 Monate (Bereich 1,4-27,1).
Bei Studienbeginn (N=86) lag das Durchschnittsalter bei 64 Jahren (Spanne 40-82), 78% waren männlich, 67% aus der EU, 33% aus den USA, 73% hatten einen hohen oder mittleren s-MIPI-Score, 47% hatten einen Ki-67-Wert ≥30%, und 45% (15/33) wiesen eine TP53-Mutation auf.
Der Medianwert der vorherigen LoT lag bei 1 (Bereich 1-5).
Vorangegangene Anti-CD20-, Anthrazyklin- und Bendamustin-Therapien wurden von 100 %, 79 % bzw. 27 % der Patienten durchgeführt; 48 % hatten eine vorangegangene autologe Stammzelltransplantation, und 36 % erhielten eine Überbrückungstherapie.

Behandlungsergebnisse

Der primäre Endpunkt wurde mit einer ORR von 91 % (95 % KI, 82,5-95,9; P<.0001) gemäß IRRC-Bewertung erreicht;
73 % (95 % KI, 62,6-82,2) der Patienten hatten eine CR, 17 % (95 % KI, 10,1-27,1) eine PR, 3 % (95 % KI, 0,7-9,9) eine stabile Erkrankung und 3 % (95 % KI, 0,7-9,9) eine progrediente Erkrankung (PD) als bestes Ansprechen auf Brexu-Cel (2 Patienten nicht bewertet).
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,5 Monaten betrugen die mediane (95%-KI) DOR, PFS und OS 26,2 (17,4 - nicht abschätzbar [NE]; n=78), 27,1 (18,3 - NE; N=86) bzw. 27,1 Monate (NE - NE; N=86).
Die 12-monatigen (95% CI) DOR-, PFS- und OS-Raten lagen bei 80% (69,1-87,9), 75% (64,5-83,4) bzw. 90% (80,7-94,4).
Zum Zeitpunkt der Datenübermittlung waren 73 Patienten (85 %) am Leben und 13 (15 %) waren verstorben (keine Todesfälle traten ≤30 Tage nach der Brexu-cel-Infusion auf), 7 aufgrund von unerwünschten Ereignissen (AEs; 4 davon wurden als nicht auf Brexu-cel zurückzuführen angesehen), 4 aufgrund von PD und 2 aufgrund anderer Ursachen (Sepsis [n=1] und Gedeihstörung nach Hüftfraktur [n=1]).

Verträglichkeit

Die meisten Patienten hatten mindestens eine Brexu-cel-bedingte SAR des Grades ≥3 (88 %), davon 3 SAR des Grades 5 (aufgrund von JC-Virus-PML an Tag 303, polymikrobieller Infektion an Tag 69 und septischem Schock an Tag 46).
Gr ≥3 Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom und neurologische Ereignisse traten bei 5 (6%), 18 (21%) bzw. 23 Patienten (27%) auf.
Der Median (Bereich) bis zum Auftreten und die Dauer der CRS-Ereignisse betrug 4 (1-12) bzw. 6 Tage (1-36; n=82).
Der Median (Bereich) der Zeit bis zum Auftreten und der Dauer neurologischer Ereignisse betrug 7 (1-373) bzw. 8 Tage (1-179; n=67).

Zellkinetik

Der mediane Spitzenwert und die Fläche unter der Kurve für CAR-T-Zellen betrugen 77,2 Zellen/µl bzw. 1021,2 Zellen/µl × Tage und waren positiv mit neurologischen Ereignissen der Klasse ≥3 korreliert, nicht jedoch mit CRS der Klasse ≥3.

Fazit

In Kohorte 3 zeigte Brexu-Cel laut den Studienautoren eine hohe ORR (91%) und CR-Rate (73%) bei Patienten mit R/R MCL, die naiv gegenüber BTKi waren, in Übereinstimmung mit Kohorte 1 von ZUMA-2 (BTKi-exponierte Patienten). Die Wirksamkeit war dauerhaft, mit einer verlängerten medianen DOR, PFS und OS, was zu einer 12-Monats-OS-Rate von 90% führte. Darüber hinaus wurden keine neuen Sicherheitssignale entdeckt, mit einer niedrigen Rate von Gr ≥3 CRS und einer erwarteten Rate von Gr ≥3 neurologischen Ereignissen. Diese Ergebnisse unterstützen laut den Studienautoren den weiteren Einsatz von Brexu-Cel bei R/R MCL, auch bei Patienten, die für eine BTKi-Therapie naiv sind.

Yasmina I.M. Serroukh, Mathilde Fekom, Irma Khvedelidz, et al.

749 Ergebnisse der hämatopoetischen Stammzelltransplantation bei follikulärem Lymphom, eine Benchmark-Studie der Lymphoma Working Party der Europäischen Gesellschaft für Blut- und Knochenmarktransplantation

ASCT und allo-HSCT führen bei einer ausgewählten Untergruppe von FL-Patienten zu einer dauerhaften Krankheitskontrolle

Das follikuläre Lymphom (FL) ist laut den Studienautoren durch wiederholte Rückfälle gekennzeichnet. Die Chemo-Immuntherapie führt bei den meisten behandlungsbedürftigen Patienten zu einem dauerhaften Ansprechen. Einer Untergruppe von Patienten mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf oder frühen Rückfällen kann jedoch eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) als potenziell kurative Option angeboten werden. Die Rolle der HSZT wird derzeit durch das Aufkommen von T-Zell-gerichteten Therapien wie bispezifischen Antikörpern und CAR-T-Zellen in Frage gestellt. Trotz vielversprechender Ergebnisse ist das kurative Potenzial dieser neuen Modalitäten noch nicht nachgewiesen. Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse von autologer (ASCT) und allogener (allo) HSCT bei FL, die der EBMT gemeldet wurden.

Studiendesign

Die Autoren wählten erwachsene Patienten aus, die zwischen 2010 und 2022 eine erste HSZT für FL erhielten.
Patienten mit aggressiver Transformation wurden nicht berücksichtigt.
Die Daten wurden im EBMT-Register in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki und den lokalen Vorschriften erhoben.
Angaben zu Ethnie und Zugehörigkeit waren nicht verfügbar. Die statistischen Analysen wurden wie kürzlich beschrieben durchgeführt (Devillier, Am J Hem 2024).

Baseline

Die Autoren berichten über 7330 ASCT-Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten. Das Durchschnittsalter betrug 57 Jahre (IQR [50-63]), 58 % der Patienten waren männlich.
Die meisten Patienten waren mit Rituximab behandelt worden (86 %).
Der Krankheitsstatus bei der Transplantation nach den Lugano-Kriterien war bei 53 %, 37 % bzw. 10 % der Patienten ein vollständiges Ansprechen (CR), ein teilweises Ansprechen (PR) oder eine refraktäre Erkrankung (stabile Erkrankung SD, progrediente Erkrankung PD).
Das Konditionierungsschema war in 66% der Fälle BEAM und 99% der Patienten erhielten periphere Blutstammzellen (PBSC).

Behandlungsergebnisse

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit (FU) von 3,2 Jahren (95% CI [3-3,3]) betrugen das Gesamtüberleben (OS), das progressionsfreie Überleben (PFS), die Rezidivhäufigkeit (RI) und die Non-Relapse-Mortalität (NRM) 81% (95% CI [80-82]), 55% (95% CI [53-56]), 41% (95% CI [39-42]) bzw. 5% (95% CI [4-5,1]).
Nach 10 Jahren betrug das OS 58 % (95 % KI [56-61]) und das PFS 37 % (95 % KI [35-38]).
Anschließend analysierten die Autoren 1901 allo-HSCT für FL im Einschlusszeitraum. Das Durchschnittsalter betrug 54 Jahre (IQR [47-60]), 62 % der Patienten waren männlich.
Zum Zeitpunkt der Transplantation befanden sich 48 % in CR, 32 % in PR und 20 % in SD-PD, und 53 % hatten nach einer früheren ASCT einen Rückfall erlitten. Bei 72 % der Patienten wurde eine Konditionierung mit reduzierter Intensität (RIC) durchgeführt.
In 23 % der Fälle war die Ganzkörperbestrahlung (TBI) Teil der Konditionierung. Die GVHD-Prophylaxe umfasste Campath in 23 %, Posttransplantations-Cyclophosphamid (PTCy) in 12 % und ATG in 33 % der Patienten.
In 93 % der Fälle waren PBSC die Zellquelle, entweder von einem nicht verwandten Spender (MUD, 57 %), einem Geschwisterspender (34 %) oder einem haploidentischen Spender (haplo 8 %).
Bei einer medianen FU von 5,2 Jahren (95% CI [5-5,6]) betrugen 5 Jahre OS, PFS, RI und NRM 59% (95% CI [56-61]), 51% (95% CI [48-54]), 20% (95% CI [18-22]) bzw. 30% (95% CI [27-32]).
Die kumulative Inzidenz (CI) von akuter Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (aGVHD) der Grade 2-4 und 3-4 am Tag 100 betrug 30% (95% CI [28-32]) bzw. 12% (95% CI [10-13]).
Das KI einer extensiven chronischen GVHD lag bei 17 % (95 % KI [15-19]) nach 2 Jahren.
Nach 10 Jahren betrugen OS, PFS und GVHD-freies, rezidivfreies Überleben (GFRFS) 51 % (95 % CI [48-54]), 44 % (95 % CI [41-47]) bzw. 29 % (95 % CI [26-32]).
In der multivariaten Analyse der allo-HSCT-Patienten war das OS bei RIC- (5-Jahres-Intervalle, HR=1,25, 95% CI [1,18-1,32], p <0,001) und myeloablativen (MAC) Empfängern (HR=1,12, 95% CI [1,02-1,22], p=0,012) mit zunehmendem Alter schlechter.
Im Vergleich zu Patienten in CR hatten RIC-Patienten in PR und SD-PD ein schlechteres OS (HR=1,23, 95%CI [1,00-1,51], p=0,045 bzw. HR=1,31, 95%CI [1,03-1,67], p=0,027).
In der MAC-Gruppe war das OS schlechter, wenn sie in PR (HR=1,45, 95%CI [1,02-2,06], p=0,036) oder SD-PD (HR=1,52, 95%CI [1,04-2,21], p=0,029) transplantiert wurde als in CR.
Bei den RIC-, nicht aber bei den MAC-Empfängern war das OS bei Patienten, die eine TBI-basierte Konditionierung erhielten, besser (HR=0,68, 95% CI [0,53-0,88], p = 0,003) und bei Patienten, die mit einem Haplo- (HR=2,29, 95% CI [1,58-3,31], p <0,001) oder MUD-Spender (HR=1,42, 95% CI [1,16-1,75], p <0,001) transplantiert wurden, schlechter als bei gematchten Geschwisterspendern.

Fazit

Die Analyse bestätigt laut den Studienautoren, dass ASCT und allo-HSCT bei einer ausgewählten Untergruppe von FL-Patienten zu einer dauerhaften Krankheitskontrolle führen. Diese Ergebnisse können als Maßstab für den Vergleich der Ergebnisse neuer Therapien in dieser Patientengruppe dienen.

Christopher Melani, Rahul Lakhotia, Stefania Pittaluga, et al.

750 Phase-1b/2-Studie mit Venetoclax, Ibrutinib, Prednison, Obinutuzumab und Lenalidomid (ViPOR) bei rezidiviertem/refraktärem und behandlungsnaivem Mantelzell-Lymphom: Vorläufige Analyse der Sicherheit, Wirksamkeit und minimalen Resterkrankung

Eine ViPOR x 6C-Behandlung mit fester Dauer ohne Erhaltungstherapie: Bei 100 % der MCL-Patienten mit CR und bei 97 % der uMRD-Patienten mit anhaltender CR

Das Mantelzell-Lymphom (MCL) ist laut den Studienautoren mit einer Standard-Chemotherapie nicht heilbar. Obwohl oral verabreichte zielgerichtete Wirkstoffe beim Mantelzell-Lymphom wirksam sind, führen sie als Monotherapie nicht zu einem tiefen Ansprechen und müssen chronisch verabreicht werden.

Die Autoren haben ein zielgerichtetes Multi-Agenten-Regime (ViPOR) mit fester Dauer entwickelt und gezeigt, dass es sicher ist und bei rezidiviertem/refraktärem (R/R) diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (Melani. NEJM. 2024) dauerhafte vollständige Ansprechraten (CRs) hervorrufen kann. Sie stellten die Hypothese auf, dass die gleichzeitige Beeinflussung mehrerer Überlebenswege durch ViPOR die Wirksamkeit verbessert und die zeitlich begrenzte, zyklische Verabreichung die Toxizitäten bei MCL begrenzt.

Studiendesign

In Frage kommen R/R- und therapienaive (TN) MCL-Patienten >18 Jahre mit ausreichender Organfunktion.
Ein vorheriges Studienmedikament (außer Prednison und CD20 Ab) ist zulässig.
In Phase 1b werden R/R-MCL-Patienten in zwei Dosisstufen von Venetoclax (VEN) (200 & 400 mg) PO D2-14 (ab C2) mit fest dosiertem Ibrutinib 560 mg PO D1-14, Prednison 100 mg PO D1-7, Obinutuzumab 1000 mg IV D1-2 und Lenalidomid 15 mg PO D1-14 behandelt, um die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) zu ermitteln.
In Phase 2 werden jeweils 20 Patienten mit R/R und TN MCL mit der RP2D behandelt.
ViPOR q21d x 6C wird ohne Erhaltung oder Konsolidierung verabreicht.
Alle Patienten werden für einen 12-tägigen VEN-Ramp-up auf C2 mit Tumorlyse-Syndrom (TLS) Prophylaxe (ppx) und Überwachung aufgenommen.
Alle Patienten erhalten PCP ppx mit VTE ppx nach Ermessen des PI. G-CSF ppx wird bei allen R/R-Patienten und nach Bedarf bei TN-Patienten verabreicht.
Baseline-CT, PET und BM werden mit CT-Scans nach C1, C2, C4 und C6 und PET nach C6 durchgeführt.
Das Überwachungs-CT wird dann alle 3 Monate x 1 Jahr, alle 4 Monate x 1 Jahr, alle 6 Monate x 1 Jahr und dann jährlich x 2 Jahre durchgeführt.
Die minimale Resterkrankung (MRD) wird in der Plasma-ctDNA mit clonoSEQ zu Beginn der Behandlung, während der Behandlung und in der Nachbeobachtungszeit bestimmt.

Baseline

36 MCL-Patienten (16 R/R & 20 TN) wurden in die Studie aufgenommen.
Das Durchschnittsalter beträgt 67 Jahre (Spanne 41-82), 69 % der Patienten sind männlich.
Eine blastoide Morphologie und Ki-67 >30% wurde bei 25% bzw. 37% der Patienten festgestellt.
Eine TP53-Expression >50 % wurde bei 19 % der Patienten beobachtet, und bei 32 % lagen TP53-Mutationen und/oder -Deletionen vor.
Ein MIPI- und MCL35-Proliferations-Score mit hohem Risiko lag bei 33 % bzw. 20 % der Patienten vor.
Der Medianwert der vorangegangenen Therapien bei R/R-Patienten lag bei 3 (Bereich 1-7), wobei 50% der Patienten zuvor mit BTKi behandelt wurden. Kein Patient hatte zuvor VEN oder Lenalidomid erhalten.

Verträglichkeit

Es traten keine dosislimitierenden Toxizitäten auf, und VEN 400 mg wurde als RP2D identifiziert.
Zu den hämatologischen unerwünschten Ereignissen G3-4 (% der Zyklen) gehörten Thrombozytopenie (14 %), Neutropenie (13 %) und Anämie (10 %), wobei in den insgesamt 204 Zyklen keine febrile Neutropenie beobachtet wurde.
Zu den häufigen nicht-hämatologischen SARs (% der Patienten) jeglichen Grades gehörten Hypokaliämie (89 %), Durchfall (67 %) und Hautausschlag (58 %), wobei die einzigen nicht-hämatologischen SARs des Grades G3 bei mehr als 10 % der Patienten Hypokaliämie (25 %) und Hautausschlag (11 %) waren.
Es traten keine TLS oder behandlungsbedingte Mortalität auf.
Dosisreduzierungen und Verzögerungen traten bei 5% bzw. 11% der Zyklen auf, und 89% der Patienten schlossen alle geplanten 6C der Therapie ab.

Behandlungsergebnisse

Alle 35 (100%) MCL-Patienten, die jetzt nicht mehr behandelt werden, erreichten eine CR, darunter 15 R/R- und 20 TN-Patienten.
Die mediane f/u aller Patienten betrug 24,1 m.
Bei den TN-MCL-Patienten sind 95% der CRs weiterhin vorhanden, mit einer Zeit bis zur Progression (TTP) von 2 Jahren (95% CI), einem progressionsfreien Überleben (PFS) und einem Gesamtüberleben (OS) von 95% (70-99), 95% (70-99) bzw. 100%.
Bei R/R-MCL-Patienten sind 73% der CRs mit einer 2-Jahres (95% CI) TTP, PFS und OS von 91% (51-99), 75% (41-91) bzw. 75% (41-91).
1 R/R-Patient erhielt eine konsolidierende allo-HSCT.
1 TN-Patient mit blastoidem MCL erlitt einen Rückfall in der Haut und 2 R/R-Patienten (1 blastoid und 1 TP53-mutiert) erlitten einen Rückfall im ZNS bzw. im Blut.
2 R/R-Patienten starben in Remission an COVID-19.
Die 2-Jahres-TTP betrug 100 % bei TP53-mutierten/deletierten, 81 % bei Ki-67 >30 %, 80 % bei Post-BTKi-Patienten und 74 % bei blastoiden Patienten.
Bei MIPI- und MCL35-Patienten mit hohem Risiko lag die 2-Jahres-TTP bei 100 % bzw. 80 %.
Baseline ctDNA wurde bei 97% (31/32) der Patienten identifiziert, mit nicht nachweisbarer MRD (uMRD) nach C1, C2 und am Ende der Therapie bei 13% (4/31), 81% (25/31) bzw. 97% (28/29) der Patienten.
95% (18/19) der TN- und 83% (10/12) der R/R-Patienten befinden sich weiterhin in uMRD-CR, wobei 1 TN-MRD-positiver CR-Patient 1 m nach der Behandlung einen Rückfall erlitt und 2 R/R-uMRD-CR-Patienten vor der Bildgebung einen molekularen Rückfall erlitten.

Fazit

Eine ViPOR x 6C-Behandlung mit fester Dauer ohne Erhaltungstherapie führte laut den Studienautoren bei 100 % der MCL-Patienten zu einer CR und bei 97 % der uMRD-Patienten zu einer anhaltenden CR, wobei 95 % der TN- und 73 % der R/R-Patienten eine anhaltende CR aufwiesen und nur 1 R/R-Patient eine konsolidierende allo-HSCT erhielt. Dies schließt blastoide, TP53-mutierte und Post-BTKi-Hochrisiko-Patienten ein. ViPOR mit einem 12-tägigen VEN-Ramp-up auf C2 ist bei MCL-Patienten aller Altersgruppen ohne signifikante TLS oder febrile Neutropenie sicher. Die Rekrutierung wird fortgesetzt, um das Ansprechen und die Dauerhaftigkeit von ViPOR bei MCL besser zu definieren.