ALL: Clinical and Epidemiological studies: Look into the Crystal B-ALL: Genetic, Phenotypic and Dynamic Outcome Predictors in Lymphoblastic Leukemia
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 727 Early Achievement of Deep Measurable Residual Disease (MRD) Negativity Identifies Patients with B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) Who Have Excellent Long-Term Outcomes and Do Not Benefit from Allogeneic Stem Cell Transplant, Irrespective of Baseline High-Risk Cytomolecular Features
- 728 Older Age and TP53 Mutations Are Predictors for the Development of Therapy-Related Myeloid Neoplasms in Adults Undergoing Frontline Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia
- 729 TP53 Mutations Increased the Risk of CD19 Negative Relapse Following Blinatumomab in Adults with B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL)
- 730 Results in Pediatric T-ALL Patients Treated in Trial AIEOP-BFM ALL 2009: Exploring Prognostic Factors in the Context of Modern Risk Adapted Therapy
- 731 Determinants of Isolated CNS Relapse in Adults with Philadelphia-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia. from Graall-2005 to -2014 Trials
- 732 Dose Optimization of Inotuzumab Ozogamicin in Adult Patients with Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia
Walid Macaron, Elias Jabbour, Nitin Jain, et al.
GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE
727 Frühe Feststellung einer tiefen messbaren Resterkrankung (MRD) identifiziert Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) der B-Zellen, die ausgezeichnete Langzeitergebnisse erzielen und nicht von einer allogenen Stammzelltransplantation profitieren, unabhängig von den zytomolekularen Hochrisikomerkmalen zu Studienbeginn
Frühes Erreichen einer NGS-MRD-Negativität identifiziert Patienten mit ausgezeichneten Ergebnissen nach einer Erstlinientherapie
Die MRD ist laut den Studienautoren ein wichtiger prognostischer Faktor bei ALL. Es ist jedoch weitgehend unbekannt, ob eine MRD-Negativität von weniger als 1x10-6 unter Verwendung neuerer, hochempfindlicher Assays die schlechte Prognose überwinden kann, die mit zytogenetischen oder molekularen Hochrisikomerkmalen (HR) verbunden ist.
Studiendesign
- Es handelt sich um eine retrospektive Analyse von Patienten mit B-Zell-ALL, die sich einer Frontline-Therapie unterzogen und bei denen mit clonoSEQ (Adaptive Biotechnologies) eine MRD-Bestimmung auf der Basis von Next-Generation-Sequencing (NGS) mit hohem Durchsatz für IG/TR (Sensitivität 1x10-6 ) durchgeführt wurde.
- Eingeschlossen wurden Patienten, die mit der Frontlinientherapie eine CR/CRi erreichten und in den ersten 6 Monaten der Frontlinientherapie mindestens eine NGS-MRD-Bestimmung hatten.
- "Frühes MRD-Ansprechen" wurde definiert als NGS-MRD-Negativität innerhalb von 1,5 Monaten nach Beginn der Frontline-Therapie.
Baseline
- Bei 161 Patienten wurde in den ersten 6 Monaten der Erstlinientherapie der B-Zell-ALL mindestens eine NGS-MRD-Bestimmung durchgeführt.
- Das mittlere Alter der Kohorte betrug 46 Jahre (Altersspanne 18-87 Jahre).
- 80 Patienten (50%) waren weiblich. 51 Patienten (32 %) hatten eine Ph+ ALL und 110 Patienten (68 %) eine Ph- ALL.
- Die Frontline-Therapie bestand in 43 % (n=69) aus einer Hyper-CVAD-basierten ± Immuntherapie (z. B. Inotuzumab Ozogamicin und/oder Blinatumomab), in 28 % (n=45) aus einer Mini-Hyper-CVD-basierten ± Immuntherapie und in 29 % (n=47, alle mit Ph+) aus einer chemotherapiefreien Therapie.
- Von den 110 Ph-Patienten wiesen 59 (54 %) mindestens ein HR-Merkmal auf (d. h. geringe Hypodiploidie/nahe Triploidie oder komplexe Zytogenetik, KMT2Ar, Ph-like ALL und/oder TP53-Mutation).
- Die mediane Dauer der Nachbeobachtung für die gesamte Kohorte betrug 22 Monate.
Behandlungsergebnisse
- In der gesamten Kohorte stiegen die Raten der MRD-Negativität mit der Zeit an.
- 1,5 Monate, 3 Monate und 6 Monate nach Therapiebeginn lagen die Raten der MRD-Negativität bei 35 % (29/82), 68 % (84/123) bzw. 85 % (79/93).
- Bei den Patienten mit Ph-ALL wurden keine Unterschiede in den Raten der MRD-Negativität zwischen HR- und Nicht-HR-Patienten festgestellt.
- Eine "frühe" MRD-Negativität wurde bei 9/25 (36%) der HR-Patienten gegenüber 8/29 (28%) der Nicht-HR-Patienten erreicht (P=0,71), und die kumulative 6-Monats-MRD-Negativität betrug 42/59 (72%) bzw. 36/51 (71%).
- NGS-MRD-Negativität war zu allen untersuchten Zeitpunkten (d. h. 1,5, 3 und 6 Monate nach Beginn der Erstlinientherapie) mit besseren Ergebnissen verbunden.
- Von den 29 Patienten, die eine frühe MRD-Negativität erreichten, erlitt nur ein Patient einen Rückfall (3 % Rückfallrate bei frühen MRD-Respondern), und das 2-Jahres-RFS für Patienten, die nach 1,5 Monaten MRD-negativ gegenüber MRD-positiv waren, lag bei 83 % und 66 % (P=0,06), nach 3 Monaten bei 84 % und 65 % (P=0,04) und nach 6 Monaten bei 82 % und 62 % (P=0,01).
- Der Einfluss der MRD-Negativität war bei der Ph- ALL am stärksten ausgeprägt. Von den 17 Patienten mit Ph- ALL, die eine frühe MRD-Negativität erreichten, erlitt keiner einen Rückfall.
- Im Vergleich zwischen MRD-negativen und MRD-positiven Patienten mit Ph-ALL lag das 2-Jahres-RFS nach 1,5 Monaten bei 100% bzw. 69% (P=0,03), nach 3 Monaten bei 84% bzw. 60% (P=0,03) und nach 6 Monaten bei 88% bzw. 50% (P<0,001).
- Bei Patienten mit Nicht-HR-PH-ALL waren die Ergebnisse unabhängig vom frühen MRD-Ansprechen ausgezeichnet (2-Jahres-RFS für negative und positive Patienten: 100% vs. 94%; P=0,50).
- Bei der HR-Ph-ALL wurde jedoch ein dramatischer Unterschied im Überleben je nach frühem MRD-Ansprechen beobachtet (2-Jahres-RFS 100% vs. 38%; P=0,01).
- Bei HR-Patienten hatten diejenigen, die nach 1,5 Monaten MRD-positiv waren und innerhalb von 6 Monaten MRD-negativ wurden (d. h. "späte" MRD-Negativität), immer noch ein schlechtes Ergebnis (2-Jahres-RFS 100% bei frühem MRD-Ansprechen vs. 34% bei spätem MRD-Ansprechen; P=0,009), was laut den Studienautoren darauf hindeutet, dass nur das frühe MRD-Ansprechen einen Schutz vor einem Rückfall bei HR-Patienten darstellt.
- In einer bahnbrechenden Analyse zeigte sich kein Nutzen einer allogenen Stammzelltransplantation (SZT) zur Konsolidierung bei Patienten mit HR-Ph-ALL, die innerhalb der ersten drei Monate eine NGS-MRD-Negativität erreichten (2-Jahres-RFS 75% für SZT vs. 77% für keine SZT; P=0,80) oder innerhalb der ersten sechs Monate der Erstlinientherapie (2-Jahres-RFS 67% für SZT vs. 74% für keine SZT; P=0,72).
- Allerdings schien die SCT für HR-Patienten mit schlechtem MRD-Ansprechen von Vorteil zu sein (2-Jahres-RFS 100 % für transplantierte Patienten, die nach 6 Monaten noch MRD-positiv waren, gegenüber 20 % für nicht-transplantierte Patienten; P=0,003).
Fazit
Das frühe Erreichen einer NGS-MRD-Negativität identifiziert laut den Studienautoren Patienten mit ausgezeichneten Ergebnissen nach einer Erstlinientherapie. Wichtig ist für die Autoren, dass bei Patienten mit zytogenetischen/molekularen HR-Merkmalen, die eine frühe NGS-MRD-Negativität erreichten, keine Rückfälle beobachtet wurden, was für sie darauf hindeutet, dass eine frühe MRD-Dynamik in ALL-Risikostratifizierungssysteme aufgenommen werden sollte. Patienten mit HR Ph- ALL, die innerhalb der ersten 6 Monate der Frontline-Therapie eine tiefe MRD-Negativität erreichen, scheinen nicht von einer allogenen SCT zu profitieren.
Roberta Santos Azevedo, Hagop M. Kantarjian, Koichi Takahashi, et al.
728 Älteres Alter und TP53-Mutationen sind Prädiktoren für die Entwicklung von therapiebedingten myeloischen Neoplasmen bei Erwachsenen, die sich einer Frontline-Therapie für akute lymphatische Leukämie unterziehen
t-MNs nach ALL-Therapie mit ungünstigen Risikomerkmalen angereichert und mit schlechtem Ergebnis
Mit den heutigen Behandlungsschemata können laut den Studienautoren die meisten Erwachsenen mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) geheilt werden. Einige Patienten entwickeln jedoch nach einer ALL-Therapie therapiebedingte myeloische Neoplasmen (t-MN), was mit einer schlechten Prognose verbunden ist. Die Autoren wollten die Häufigkeit von t-MNs nach ALL-Therapie, die Risikofaktoren für ihre Entwicklung sowie die zytomolekularen Merkmale und Ergebnisse dieser t-MNs ermitteln.
Studiendesign
- Dies ist eine retrospektive Analyse von Patienten mit de novo ALL, die zwischen 1992 und 2022 diagnostiziert wurden und mit einer Frontline-Therapie auf Basis von Hyper-CVAD oder Mini-Hyper-CVD behandelt wurden.
- Patienten mit refraktärer Erkrankung auf die Frontline-Therapie oder mit einer Nachbeobachtungszeit von weniger als 6 Monaten nach ihrer ALL-Diagnose wurden von dieser Analyse ausgeschlossen.
Baseline
- 875 Patienten mit neu diagnostizierter ALL, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden analysiert.
- Das mediane Alter bei der ALL-Diagnose betrug 45 Jahre (Spanne 18-87); 212 Patienten (24 %) waren älter als 60 Jahre.
- 716 Patienten (82 %) hatten eine B-Zell-ALL, 114 Patienten (13 %) eine T-Zell-ALL und 45 Patienten (5 %) hatten einen nicht näher spezifizierten Immunphänotyp (alle wurden früh im Studienzeitraum diagnostiziert).
- 239 Patienten (27 %) hatten eine Ph-positive ALL.
- Eine TP53-Mutation wurde bei 19 % (53/283 Patienten) festgestellt.
- 792 Patienten (91 %) erhielten eine Hyper-CVAD, und 83 Patienten (9 %) erhielten eine Mini-Hyper-CVD als Behandlungsgrundlage.
- Eine allogene Stammzelltransplantation (ASCT) wurde bei 121 Patienten (14 %) in der ersten Remission durchgeführt.
- Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Kohorte betrug 46,1 Monate (Spanne: 6,0-312,6).
Studienergebnisse
- Insgesamt entwickelten 35 Patienten (4 %) eine t-MN, wobei das mediane Intervall zwischen ALL und t-MN-Diagnose 38,2 Monate betrug (Spanne: 2,9-178,9).
- Das mediane Alter zum Zeitpunkt der t-MN-Diagnose betrug 59 Jahre (Spanne 26-87 Jahre).
- Bei 24 der t-MN-Fälle (68%) handelte es sich um ein myelodysplastisches Syndrom (MDS), bei 10 (29%) um eine akute myeloische Leukämie (AML) und bei 1 (3%) um eine chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML).
- Bei 4 Patienten (11 %) wurde zwischen ALL und t-MN ein zweites Neoplasma diagnostiziert, das mit Chemotherapie und/oder Strahlentherapie behandelt wurde.
- Prädiktoren für die Entwicklung einer t-MN waren das Alter (t-MN-Inzidenz bei Patienten im Alter von 60 vs. <60 Jahren: 7% vs. 3%, p=0,009) und TP53-Mutation bei ALL-Diagnose (TP53-mutiert vs. Wildtyp: 9% vs. 1%, p=0,008).
- Immunphänotyp, Karyotyp und Ph-ähnlicher Status waren nicht mit t-MNs assoziiert.
- Von den 33 t-MN-Patienten, bei denen zytogenetische/molekulare Tests durchgeführt wurden, wiesen 30 (91 %) mindestens einen ungünstigen Risikofaktor auf, darunter einen komplexen Karyotyp bei 22 Patienten (67 %), ein KMT2A-Rearrangement bei 3 Patienten (9 %) und eine TP53-Mutation bei 10/15 getesteten Patienten (67 %).
- Von den 28 Patienten, die sowohl bei der ALL- als auch bei der t-MN-Diagnose einen auswertbaren Karyotyp hatten, wiesen nur 4 (14 %) mindestens eine zytogenetische Anomalie zwischen den beiden Zeitpunkten auf.
- Von den 7 Patienten, bei denen sowohl bei der ALL- als auch bei der t-MN-Diagnose molekulare Tests durchgeführt wurden, wiesen jedoch 6 (86 %) mindestens eine Mutation zwischen den beiden Zeitpunkten auf.
- Insbesondere 5 dieser 6 Patienten wiesen eine TP53-Mutation auf, darunter 1 Patient, der zum Zeitpunkt der t-MN-Diagnose auch eine zweite TP53-Mutation mit niedrigem VAF (2 %) aufwies. Der andere Patient hatte ASXL1-, RUNX1-, SRSF2- und TET2-Mutationen.
- Nach der t-MN-Diagnose erhielten 13 Patienten (37 %) eine intensive Chemotherapie, 20 (57 %) eine niedrig dosierte Therapie; 2 Patienten (6 %) wurden ohne weitere Behandlung direkt zur ASCT übergeleitet.
Behandlungsergebnisse
- 61 % der Patienten (20/33) sprachen auf die Erstlinientherapie der t-MN an, und 10 Patienten (29 % insgesamt; 50 % der Responder) wurden zur ASCT übergeleitet.
- Das mediane OS nach der Diagnose von t-MN betrug 8,9 Monate, und die 2-Jahres-OS-Rate lag bei 20%.
- Das OS war bei Patienten mit AML und MDS/CMML ähnlich (p=0,31).
- In einer Landmark-Analyse unter den antwortenden Patienten zeigte sich ein Trend zu einem besseren OS bei Patienten, die sich einer anschließenden ASCT unterzogen, im Vergleich zu denen, die dies nicht taten (2-Jahres-OS 36 % bzw. 18 %; p=0,17).
- Nur bei einem Patienten kam es nach der Diagnose der t-MN zu einem Rückfall der ALL (38 Monate nach der ursprünglichen ALL-Diagnose und 9 Monate nach der AML-Diagnose).
Fazit
t-MNs treten bei etwa 4 % der Patienten nach einer Erstlinien-ALL-Therapie auf. Die stärksten Prädiktoren für t-MNs waren laut den Studienautoren ein höheres Alter (d. h. Alter über 60 Jahre) zum Zeitpunkt der ALL und eine TP53-mutierte ALL. t-MNs nach ALL-Therapie sind mit ungünstigen Risikomerkmalen angereichert und haben ein schlechtes Ergebnis. Molekulare Mutationen sind bei ALL und t-MN häufig anzutreffen (insbesondere TP53-Mutationen), was laut den Studienautoren auf einen gemeinsamen präleukämischen Klon hindeutet, den diese Krankheiten gemeinsam haben und der für die Entwicklung von t-MN prädisponiert.
Ibrahim Aldoss, Jeffrey Li, Jianying Zhang, er al.
729 TP53-Mutationen erhöhen das Risiko eines CD19-negativen Rückfalls nach Blinatumomab bei Erwachsenen mit akuter B-Zell-Lymphoblasten-Leukämie (B-ALL)
TP53m mit signifikant höherem Risiko für CD19-Rezidive als Immun-Escape-Mechanismus nach Blina verbunden
Blinatumomab (Blina) ist laut den Studienautoren ein bispezifischer CD3xCD19-T-Zell-Engager, der autologe T-Zellen auf CD19+-Lymphoblasten umleitet. Trotz des Erfolgs von Blina bei B-ALL kommt es häufig zu einem Therapieversagen, das sich in einzigartigen Rückfallmustern wie Antigenverlust und extramedullärer Erkrankung (EMD) manifestieren kann. Es wurden zwar einige Mechanismen vorgeschlagen, um das Auftreten einer CD19-negativen (CD19-) Erkrankung und eines Rückfalls in Form einer EMD zu erklären, doch der Einfluss intrinsischer Faktoren wie der Krankheitsbiologie ist noch weitgehend unbekannt.
Studiendesign
- Die Autoren haben 267 erwachsene Patienten mit B-ALL, die bei City of Hope behandelt wurden und zwischen 2012 und 2024 mindestens einen Zyklus von blina erhalten haben, retrospektiv untersucht.
- Sie untersuchten die ALL-Genetik mittels Next Generation Sequencing, Zytogenetik und/oder Microarray.
- Sie analysierten das Ansprechen auf Blina und die Muster des Versagens je nach Patienten und klinischen Faktoren sowie die genetischen Veränderungen der Leukämie, das Vorhandensein von Mutationen vom myeloischen Typ und IKZF1-Veränderungen.
Baseline
- Blina wurde bei rezidivierter/refraktärer (r/r) Erkrankung (n=150, 56%), minimaler Resterkrankung (MRD+) (n=88, 33%), als Induktionstherapie (n=10, 4%) und als Konsolidierung im MRD-negativen Zustand (n=19, 7%) verabreicht.
- Das Durchschnittsalter lag bei 40 Jahren (Spanne: 18-88 Jahre), und 186 (70 %) der Patienten waren hispanisch.
- Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug 1 (Spanne: 0-5), und 26 Patienten (10%) hatten vor blina eine allogene hämatopoetische Zelltransplantation (alloHCT) erhalten.
- Von allen behandelten Patienten hatten 50 (19 %) Ph+, 80 (30 %) Ph-ähnliche, 39 (15 %) einen normalen Karyotyp (NK), 30 (11 %) hatten TP53-Mutationen (TP53m), 14 (5 %) einen komplexen Karyotyp ohne TP53m, 7 (3 %) mit KMT2Ar, 9 (3 %) mit PAX5-Veränderungen.
- Von den Patienten, die sich einer umfassenden genetischen Untersuchung unterzogen, wiesen 80 (44 %) nachweisbare myeloische Mutationen auf (Häufigkeit in der Reihenfolge: TP53, KRAS, NRAS, FLT3, DNMT3A, TET2, ASXL1, RUNX1, IDH1, IDH2, PHF6, PTPN11) und 61 (33 %) hatten IKZF1-Veränderungen.
Behandlungsergebnisse
- Bei den Patienten, die wegen r/r B-ALL behandelt wurden, lag die Gesamtremissionsrate (CR)/CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi) bei 59% (n=89);
- die Raten in den genetischen Untergruppen betrugen 54% für Ph+, 66% für Ph-like, 74% für NK und 59% für TP53m (p=NS).
- Die CR/CRi-Raten für Patienten mit und ohne myeloische Mutationen lagen bei 60 % bzw. 73 % (p=0,29) und für Patienten mit und ohne IKZF1-Veränderung bei 61 % bzw. 68 % (p=0,74).
- 99 Patienten unterzogen sich einer alloHCT-Konsolidierung nach blina in CR/CRi.
- Nur eine hohe Krankheitslast vor der Behandlung (50% Blasten im Knochenmark; p<0,01) und eine aktive EMD (p<0,01) waren mit einer schlechteren CR/CRi-Rate verbunden.
- Von den 169 Patienten mit CR/CRi nach Blina blieben 90 (53 %) am Leben und in Remission, während 79 (47 %) einen Rückfall erlitten, darunter 3 Patienten mit unbekanntem CD19-Expressionsstatus, 22 (13 %) Patienten mit CD19- Rückfall und 54 (32 %) Patienten mit CD19+ Rückfall.
- Die mediane Zeit bis zum CD19- bzw. CD19+-Rezidiv betrug 6 bzw. 7,4 Monate.
- Das Vorhandensein von myeloischen Mutationen (p<0,01), TP53m (p<0,01), die Verabreichung von Blina im r/r-Setting (p<0,01), die Verwendung von Blina als frühere Therapielinie (0-1) (p<0.01), hohe Krankheitslast vor der Infusion (p=0,03) und keine alloHCT nach Ansprechen auf Blina (p<0,01) waren in der univariaten Analyse mit einem höheren Risiko für einen CD19-Rückfall verbunden.
- Ein CD19--Rezidiv trat bei 77 % (n=13) bzw. 75 % (n=3) der Patienten mit TP53m und KMT2Ar auf; bei Patienten mit Ph+ (n=10), komplexer Zytogenetik ohne TP53m (n=7), Ph-like mit non-CRLF2r (n=3) oder PAX5a (n=2) wurde kein CD19--Rezidiv festgestellt.
- Ein CD19-Rezidiv wurde bei 56% bzw. 10% der rezidivierten Patienten mit bzw. ohne myeloische Mutationen und bei 11% bzw. 42% der Patienten mit bzw. ohne IKZF1-Veränderungen beobachtet.
- In der multivariaten Analyse war TP53m mit einem erhöhten Risiko eines CD19-Rezidivs verbunden (HR=5,03; 95%CI: 1,4-18,1, P<0,01), während die Konsolidierung nach der Blina-Alo-HCT mit einem geringeren Risiko eines CD19-Rezidivs verbunden war (HR= 0,11; 95%CI: 0,03-0,44, P<0,01).
- Von den Patienten in CR/CRi nach Blina hatten 22 % ein EMD +/- BM-Rezidiv, 25 % hatten nur ein BM-Rezidiv, und 53 % blieben am Leben und hatten kein Rezidiv.
- Die mediane Zeit für ein EMD-Rezidiv bzw. ein reines BM-Rezidiv betrug 5,9 bzw. 8,7 Monate.
- In der multivariaten Analyse war die alloHCT-Konsolidierung mit einem geringeren Risiko für einen EMD-Rückfall verbunden (HR=0,17; 95%CI: 0,08-0,37, P<0,01).
Fazit
Die Biologie der Leukämie kann laut den Studienautoren die Muster des Versagens von Blina nach dem Ansprechen vorhersagen, auch wenn sie keinen eindeutigen Einfluss auf das anfängliche Ansprechen hat. Das Vorhandensein von TP53m war mit einem signifikant höheren Risiko für CD19-Rezidive als Immun-Escape-Mechanismus nach Blina verbunden und rechtfertigt weitere Untersuchungen.
Gunnar Cario, Maria Grazia Valsecchi, Valentino Conter, et al.
730Ergebnisse bei pädiatrischen T-ALL-Patienten, die im Rahmen der AIEOP-BFM ALL-Studie 2009 behandelt wurden: Erforschung prognostischer Faktoren im Kontext der modernen risikoadaptierten Therapie
EOI-MRD allein hat einen prognostischen Wert
Die Prognose von Kindern mit akuter T-Zell-Lymphoblastenleukämie (T-ALL) hat sich laut den Studienautoren im Laufe der Zeit dramatisch verbessert, aber die Ergebnisse von Patienten mit Rückfall und Refraktärität sind nach wie vor düster.
- Die Studie AIEOP-BFM ALL 2000 zeigte den Nutzen von Dexamethason (DXM) während der Induktion bei Patienten mit gutem Ansprechen auf Prednison (PGR) und dass ein hohes Maß an Knochenmarkserkrankungen (10 % Blasten) durch Durchflusszytometrie am Induktionstag 15 (d15 FCM-MRD HR) mit einer schlechten Prognose verbunden war.
- Die anschließende AIEOP-BFM ALL 2009-Studie umfasste diese Maßnahmen für T-ALL: (1) Verwendung der d15 FCM-MRD HR als neues Hochrisikokriterium (HR) für die Stratifizierung, (2) DXM für PGR-Patienten in der Induktion, (3) Zugabe von Cyclophosphamid (1 g/m2 ) am Induktionstag 10 bei Patienten mit schlechtem Ansprechen auf Prednison (PPR), (4) Ersatz von nativer Asparaginase durch PEG-ASNASE, (5) eine randomisierte Studie, bei der Patienten, die am Ende der Induktionsphase (EOI) als HR eingestuft wurden, während der Konsolidierungsphase IB vier Dosen PEG-ASNASE (2500 IU/m2 ) erhielten oder nicht.
- Die Patienten wurden als HR eingestuft, wenn sie einen der folgenden Punkte aufwiesen: PPR, d15 FCM-MRD HR, keine EOI-CR oder MRD a 5Ã-10-4 am Ende der Konsolidierung (EOC).
Hier beschreiben die Autoren das Ergebnis der T-ALL-Patienten in diesem Protokoll und untersuchen die prognostischen Faktoren für die künftige Verfeinerung der Risikogruppeneinteilung.
Studiendesign
- Zwischen 06/2010 und 02/2017 wurden in diese Studie 6136 Patienten im Alter von 1-17 Jahren aufgenommen, von denen 872 (14,2 %) an T-ALL erkrankt waren.
- Das Cox-Regressionsmodell zum ereignisfreien Überleben (EFS) bewertete die Wirkung von Faktoren in Form von geschätzten Hazard Ratios (EHR) in verschiedenen Szenarien zur Patientenstratifizierung (Signifikanz war p<0,05).
Behandlungsergebnisse
- Das 5-Jahres-EFS und das Gesamtüberleben für T-ALL-Patienten lagen bei 79,9 ± 1,4 % bzw. 84,9 ± 1,2 %, und die kumulative Inzidenz von Rückfällen (CIR) und Todesfällen lag bei 13,7 ± 1,2 % bzw. 6,3 ± 0,9 %.
- Patienten ohne Hochrisiko (n=470) hatten eine EFS von 86,8±1,6 % und eine CIR von 8,7±1,3 %, wobei die Ergebnisse bei denjenigen, die bei EOI MRD-negativ waren (n=137, EFS 91,1±2,5 %), ausgezeichnet waren.
- Bei Patienten mit hohem Risiko (n=402) lagen die EFS und CIR bei 71,9±2,3 % bzw. 18,0±1,9 %, wobei die Ergebnisse bei den Patienten, die aufgrund von EOC-MRD ≥5x10-4 (n=79, EFS 58,7±5 ,6 %) oder kein EOI-CR (n=26, EFS 57,4±9,7 %) im Vergleich zu denjenigen, die aufgrund von PPR der HR-Gruppe zugeordnet wurden (n=228, EFS 75,8±2,9 %) oder d15 FCM-MRD HR nur (n=65, 83,0±4,7 %).
- Die randomisierte Intensivierung mit PEG-ASNASE führte nicht zu einer Verbesserung des Ergebnisses, wie bereits berichtet (Rizzari C, Hemasphere 2023).
- Andere in dieser Studie angewandte Maßnahmen trugen im Vergleich zur Studie AIEOP-BFM ALL 2000 zu einem besseren Ergebnis bei (EFS 76,3 % ± 2,0 %, Schrappe M, Blood 2011).
- In der univariaten Analyse waren eine Leukozytenzahl ≥300 x109/L (n=155, EFS 70,2±3,7%), eine Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS3, n=78, EFS 63,6±5,7%), PPR, d15 FCM-MRD HR oder keine EOI-CR mit einer schlechteren Prognose verbunden.
- Ein schlechtes Ergebnis wurde auch bei Patienten mit EOI-MRD ≥5x10-2 (n=90, EFS 64,5±5,2 %) im Vergleich zu Patienten mit niedrigeren Werten oder negativem Befund (n=656, EFS 78,5±3,9 % – 92,3±2,3 %) beobachtet.
- Ähnlich war das Ergebnis für Patienten mit EOC-MRD ≥5x10-4 (n=79, EFS 58,7±5,6%) schlechter als für Patienten mit niedrigeren Werten oder negativem Befund (n=667, EFS 79,6±2,5% - 88,1±1,6%).
- Ein Cox-Modell untersuchte, ob Faktoren zur Optimierung der Stratifizierung bei EOI identifiziert werden konnten. In diesem Modell behielten CNS3 (EHR 2,36), PPR (EHR 1,77) und ein hoher EOI-MRD-Wert (EHR 4,75 für ≥5x10-2 im Vergleich zu negativ) einen signifikanten Einfluss auf das EFS.
- Ein zweites Modell beinhaltete auch EOC-MRD, mit einem signifikanten Einfluss der Werte ≥5x10-4 und <5x10-3 (EHR 2,52) und ≥5x10-3 (EHR 6,28); hier verlor EOI-MRD an Bedeutung, während CNS3 und PPR ihren prognostischen Wert behielten.
- Ein drittes Modell, das die Dynamik der minimalen Resterkrankung untersuchte, zeigte eine erhöhte Gefahr für Patienten, die unabhängig vom EOI-Wert ein hohes Niveau zum Zeitpunkt des EOC (≥5x10-4) beibehielten, und ähnliche Ergebnisse für CNS3 und PPR.
- Das Alter, die Leukozytenzahl und die d15 FCM-MRD HR hatten keinen signifikanten Einfluss auf das Ergebnis in diesen drei Modellen.
Fazit
Die Ergebnisse für T-ALL-Patienten in der AIEOP-BFM ALL 2009 waren laut den Studienautoren günstig, doch die zukünftige Patientenstratifizierung kann noch optimiert werden. Obwohl EOC-MRD nach wie vor der stärkste Prognosefaktor ist, bleibt PPR ein Risikofaktor, und die CNS3-Erkrankung wurde als neuer HR-Faktor für die Stratifizierung identifiziert. EOI-MRD allein hat gemäss den Autoren einen prognostischen Wert, wobei steigende Werte mit einer Verschlechterung des Ergebnisses einhergehen, und identifiziert zwei Patientenuntergruppen, nämlich solche mit Werten von 5x10-4 und <5x10-2 mit einer schlechten Prognose und solche mit MRD von 5x10-2 mit einer schlechten Prognose, die Ziele für frühe experimentelle Interventionen sein könnten.
Nicolas Boissel, Emilie Lemasle, Sylvain Chantepie, et al.
731 Determinanten des isolierten ZNS-Rezidivs bei Erwachsenen mit Philadelphia-negativer akuter lymphatischer Leukämie. aus den Studien Graall-2005 bis -2014
Prophylaktische ZNS-Bestrahlung als auch eine TBI-basierte HSCT mit schützenden Vorteilen
Die Behandlung von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-negativer akuter lymphatischer Leukämie (Ph-negative ALL) hat sich laut den Studienautoren durch intensivere Chemotherapieschemata verbessert. Trotz dieser Verbesserungen kommt es bei etwa 30-40 % der Patienten zu einem Rückfall. Das zentrale Nervensystem (ZNS) ist der häufigste extra-medulläre Ort eines Rückfalls. In der Vergangenheit galten isolierte ZNS-Rezidive bei Erwachsenen mit rezidivierter ALL als Hochrisikoereignis. Ziel dieser Studie ist es, Faktoren zu identifizieren, die mit iCNS-Rezidiven in zwei aufeinanderfolgenden GRAALL-Studien in Zusammenhang stehen, und die Prognose dieser Rezidive zu bewerten.
Studiendesign
- In die pädiatrisch inspirierten Studien GRAALL-2005 und GRAALL-2014 wurden zwischen Mai 2006 und Dezember 2020 1 530 Patienten mit Ph-negativer ALL im Alter von 18-59 Jahren aufgenommen.
- In der Studie von 2014 wurde die prophylaktische ZNS-Bestrahlung (18 Gy), die zuvor in der Studie von 2005 verwendet wurde, durch eine erhöhte Anzahl von intrathekalen Dreifach-Therapien (ITT) ersetzt, von 6 auf 13 bei Patienten, die nicht für eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) in Frage kamen.
- In beiden Studien erhielten Patienten mit anfänglicher ZNS-Infiltration eine ZNS-Bestrahlung von 24 Gy vor der Erhaltungstherapie oder einen ZNS-Boost vor der Ganzkörperbestrahlung, die für das HSCT-Konditionierungsschema verwendet wurde.
- Auch die Hochdosis-Methotrexat-Therapie wurde für Patienten unter 45 Jahren von 3.000 mg auf 5.000 mg/m² erhöht.
- Darüber hinaus wurden die Kriterien für die HSZT von der Basislinie und dem frühen peripheren und Knochenmark-Ansprechen in der Studie von 2005 auf die minimale Resterkrankung (MRD) in der Studie von 2014 verschoben.
- Die kumulative Inzidenz von iCNS-Rezidiven (CI-iCNS) wurde vom Zeitpunkt der kompletten Remission (CR) bis zum iCNS-Rezidiv bewertet, wobei Tod in CR und andere Rezidive als konkurrierende Ereignisse berücksichtigt wurden.
Behandlungsergebnisse
- Bei den 1 530 Patienten lag das Durchschnittsalter bei 35,6 Jahren, 38,9 % waren weiblich, 33,7 % wiesen einen T-ALL-Phänotyp auf, und bei 9,3 % lag eine Ersterkrankung des ZNS vor.
- Bei 1.416 Patienten (92,6 %) wurde eine komplette Remission erreicht. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug in der Studie von 2005 5,2 Jahre und in der Studie von 2014 3,2 Jahre.
- Insgesamt traten 445 Rückfälle auf, von denen 355 (79,8 %) das Knochenmark betrafen (31 [7,0 %] BM und ZNS, 17 [3,8 %] BM und extra-medulläre Lokalisation außer ZNS), 57 (12,8 %) waren iCNS, 31 (7,0 %) waren extramedulläre Rückfälle außer ZNS, und 2 (0,4 %) waren nicht charakterisiert.
- Die kumulative Inzidenz von Rückfällen (CIR) und CI-iCNS nach 4 Jahren betrug 33,3 % (95% CI, 30,8-36,0) bzw. 4,3 % (95% CI, 3,3-5,5).
- Die Zeit bis zum Auftreten eines iCNS-Schubs war ähnlich wie bei anderen Schüben (11,9 vs. 11,7 Monate, p=0,86).
- In der univariaten Analyse waren die Teilnahme an der letzten Studie von 2014, der männliche Status, die T-Linie und ein höherer WBC-Wert, nicht jedoch das Alter, mit einem erhöhten Risiko für einen iCNS-Rückfall verbunden.
- In der multivariaten Analyse waren die Teilnahme an der Studie von 2014 (SHR 2,3; 95 % KI, 1,3 - 4,1), die T-Linie (SHR 2,7; 95 % KI, 1,5 - 4,8) und ein höherer logarithmischer Blutkörperchenwert (SHR 1,4; 95 % KI, 1,1 - 1,6) mit einem erhöhten CI-iCNS assoziiert.
- Die univariate Analyse bei BCP-ALL ergab, dass ein höherer logWBC-Wert, eine TCF3::PBX1-Genfusion und die Teilnahme an der Studie von 2014 mit einem iCNS-Rezidiv assoziiert waren, nicht jedoch eine KMT2A-Verschiebung.
- Bei der T-ALL waren ein höherer logWBC-Wert und eine Nicht-ETP-ALL die beiden Faktoren, die mit einem iCNS-Rezidiv assoziiert waren.
- Insgesamt erlitt keiner der Patienten mit hoher Hyperdiploidie, IgH::DUX4-Fusion oder ETP-ALL einen iCNS-Rückfall.
- Eine positive MRD am Ende der Induktion war ein starker Prädiktor für ein erhöhtes Rückfallrisiko (SHR 1,8; 95 % CI, 1,4-2,2), war jedoch mit einem geringeren Risiko für einen iCNS-Rückfall verbunden (SHR 0,37; 95 % CI, 0,17-0,77), was die Konkurrenz zwischen BM- und iCNS-Rückfallereignissen widerspiegelt.
- Während sich 30,7 % der Patienten in der ersten CR einer HSCT unterzogen, erlitten nur 5 Patienten nach der HSCT einen iZNS-Rückfall (SHR 0,20; 95 % KI, 0,08-0,52).
- Die mediane Nachbeobachtungszeit nach dem Rezidiv betrug 2,7 Jahre.
- Bei Patienten mit iCNS-Rezidiv war die Überlebensrate nach einem Rezidiv ähnlich wie bei anderen Rezidiven (nach 2 Jahren: 32,0 % [95 % KI, 19,2-45,6] gegenüber 28,5 % [95 % KI, 23,8-33,5]; p=0,28).
Fazit
Diese Studie zeigt laut den Studienautoren Krankheitsprofile auf, die mit einem erhöhten Risiko eines isolierten ZNS-Rezidivs verbunden sind, und deutet darauf hin, dass sowohl eine prophylaktische ZNS-Bestrahlung als auch eine TBI-basierte HSCT schützende Vorteile bieten. Die Ergebnisse können zur Verfeinerung künftiger Frontline-Strategien beitragen, einschließlich der Immuntherapie, die mit höheren Raten von ZNS-Progressionen in Verbindung gebracht wurde.
Daniel J. DeAngelo, Ying Chen, Ryan D. Cassaday, et al.
GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE
732 Optimierung der Dosis von Inotuzumab Ozogamicin bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter lymphatischer Leukämie
FDA zugelassene höhere Dosis von 1,8 mg/m2/Zyklus versus 1,2 mg/m2/Zyklus bei erwachsenen R/R ALL mit günstigem Verhältnis von Sicherheit und Wirksamkeit
Inotuzumab Ozogamicin (InO) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das aus einem monoklonalen CD22-gerichteten Antikörper besteht, der mit einem zytotoxischen Wirkstoff, Calicheamicin, verbunden ist.
InO wurde 2017 von der FDA für die Behandlung von Erwachsenen mit rezidivierter/refraktärer (R/R) CD22-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) mit B-Zell-Vorläufer zugelassen.
- Basierend auf den klinischen Daten der Phase-1/2-Studie B1931010 (DeAngelo et al. Blood Adv 2017;1167-1180) und der Phase-3-Studie INO-VATE (Studie B1931022; Kantarjian et al. NEJM 2016;375:740-53) beträgt das empfohlene Dosierungsschema 1,8 mg/m2 /Zyklus (0,8 mg/m2 an Tag 1, und 0.5 mg/m2 an den Tagen 8 und 15) für Zyklus 1 (3 Wochen Dauer), kann aber auf 4 Wochen verlängert werden, wenn der Patient eine komplette Remission (CR)/komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi) erreicht, und/oder um eine Erholung von Toxizität zu ermöglichen.
- Für die nachfolgenden Zyklen (4 Wochen Dauer) beträgt die empfohlene Gesamtdosis von InO 1,5 mg/m2 /Zyklus (0,5 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15) bei Patienten, die eine CR/CRi erreichen.
- Die FDA erließ eine Post-Marketing-Anforderung (PMR 3259-2) aufgrund ihrer Bedenken, dass die vorgeschlagene Dosis von 1,8 mg/m2 /Zyklus möglicherweise nicht optimal ist, um die Sicherheit und Wirksamkeit von InO auszugleichen. Daher wurde die Phase-4-Dosisoptimierungsstudie B1931030 (NCT03677596; Özcan et al. Blood 2021;138:1208) durchgeführt, um das Verhältnis zwischen Dosis und Risiko/Nutzen sowohl für die angegebene Dosis als auch für die niedrigere Dosis von InO (1.8 mg/m2 /Zyklus vs. 1,2 mg/m2 /Zyklus) bei Erwachsenen mit R/R B-Zell-ALL, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) in Frage kamen und dementsprechend ein höheres Risiko für die Entwicklung einer veno-okklusiven Erkrankung (VOD) nach der HSCT hatten.
Die primären Ziele dieser Studie waren die Bewertung der Raten von VOD und hämatologischer Remission (CR/CRi) für die beiden InO-Dosisstufen.
Ziel der hier vorgestellten Analysen ist es, ein bestimmtes InO-Dosierungsschema zu unterstützen.
Studiendesign
- Die Expositions-Wirkungs-Analysen für Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte wurden zuvor anhand von Daten aus den Studien B1931010 und INO-VATE (n=234) (Chen et al. Clin Transl Sci 2021;14,184-193) und separat aus der Studie B1931030 (n=98) durchgeführt.
- Um den optimalen Kompromiss zwischen Wirksamkeit und Sicherheit quantitativ zu messen, wurde in der aktuellen Analyse der klinische Nutzwertindex (CUI) unter Verwendung eines 1:1-Gewichtungsschemas berechnet, um die Differenz zwischen der vorhergesagten Wahrscheinlichkeit von Wirksamkeit (z. B. CR/CRi und MRD-Negativität) und Sicherheitsendpunkten (z. B. VOD oder Neutropenie) zu schätzen, die statistisch signifikante Beziehungen zur InO-Exposition aufwiesen.
- Es wurde erwartet, dass ein optimales Dosierungsschema einen höheren CUI aufweist. Die Raten von CR/CRi, MRD-Negativität und VOD nach Dosiskategorien wurden ebenfalls zusammengefasst.
Behandlungsergebnisse
- Auf der Grundlage gepoolter Daten aus den Studien B1931010 und INO-VATE wies die Anfangsdosis von 1,8 mg/m2 /Zyklus im Vergleich zu den niedrigeren Dosen (z. B. 1,2 mg/m2 /Zyklus) bei einem R/R ALL-Patienten mit medianer Exposition eine größere CUI auf, unabhängig davon, ob der Patient nach der Behandlung eine HSCT erhielt.
- Niedrigere Anfangsdosen von InO wurden mit einem geringeren Risiko für VOD in Verbindung gebracht, waren aber auch mit einer deutlich geringeren Wirksamkeit verbunden.
- Nach der durchschnittlichen Dosis pro Zyklus in den Studien B1931010 und INO-VATE betrugen die CR/CRi-Raten für Patienten mit Dosen <1,35 mg/m2 , zwischen 1,35 und <1,65 mg/m2 , a 1,65 mg/m2 46 % (16/35 Patienten), 52 % (14/27 Patienten) bzw. 81 % (139/172 Patienten).
- Von den Patienten, die eine CR/CRi erreichten, waren 36 %, 52 % und 67 % der Patienten in den genannten Dosiskategorien MRD-negativ.
- Die VOD-Raten für Patienten mit HSCT in der Studie INO-VATE bei Dosen <1,35 mg/m2 , zwischen 1,35 und <1,65 mg/m2 , a 1,65 mg/m2 betrugen 43% (3/7 Patienten), 28% (12/43 Patienten) bzw. 15% (4/27 Patienten).
- Die Anfangsdosis von 1,8 mg/m2 /Zyklus wies eine höhere CUI auf als die niedrigere Dosis (1,2 mg/m2 /Zyklus), basierend auf der Analyse von Daten von Patienten mit höherem Risiko für VOD unter B1931030.
- Die CR/CRi-Raten für Patienten mit einer Dosis von 1,2 mg/m2 /Zyklus und 1,8 mg/m2 /Zyklus betrugen 72 % (46/64 Patienten) bzw. 68 % (26/38 Patienten).
- Von den Patienten, die eine CR/CRi erreichten, waren 72% bzw. 69% der Patienten bei den beiden oben genannten Dosierungen MRD-negativ.
- Die VOD-Raten für Patienten mit Post-HSCT bei Dosen von 1,2 mg/m²/Zyklus und 1,8 mg/m²/Zyklus betrugen 26 % (8/31 Patienten) bzw. 17 % (2/12 Patienten).
Fazit
Diese Analysen deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass die derzeit von der FDA zugelassene höhere Dosis von 1,8 mg/m2 /Zyklus im Vergleich zur niedrigeren Dosis von 1,2 mg/m2 /Zyklus bei erwachsenen Patienten mit R/R ALL ein günstiges Verhältnis von Sicherheit und Wirksamkeit bietet.