Optimizing Therapy in Newly Diagnosed Myeloma and Beyond: Sunday, December 8, 2024: 4:30 PM-6:00 PM Pacific Ballroom Salons 21-22 (Marriott Marquis San Diego Marina) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Multiple Myeloma: Pharmacologic Therapies: Optimizing Therapy in Newly Diagnosed Myeloma and Beyond

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

673 IMWG Frailty Score-Adjusted Therapy Delivery Reduces the Early Mortality Risk in Newly Diagnosed Tne Multiple Myeloma: Results of the UK Myeloma Research Alliance (UK-MRA) Myeloma XIV Fitness Trial
674 Consolidation Treatment with VRD Followed By Maintenance with Lenalidomide in Multiple Myeloma Improves Overall Survival: Long-Term Follow-up of the EMN02/HOVON95 Randomized Phase 3 Trial
675 Daratumumab Plus Lenalidomide (D-R) Versus Lenalidomide (R) Alone As Maintenance Therapy in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) after Transplant: Analysis of the Phase 3 Auriga Study Among Clinically Relevant Subgroups
676 Results of the Phase II Randomized Trial EMN15/HOVON147: Carfilzomib-Lenalidomide-Dexamethasone Vs Lenalidomide-Dexamethasone in Patients with High-Risk Smoldering Multiple Myeloma
677 Mezigdomide (MEZI) in Novel-Novel Combinations for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Preliminary Results from the CA057-003 Trial
678 GEM2017Fit Phase 3 Trial in Fit Elderly Patients (Aged 65-80) with Newly Diagnosed Myeloma: Impact of Daratumumab at Induction and/or Consolidation

Gordon Cook, Charlotte Pawlyn, Kara-Louise Royle, et al.

673 IMWG Frailty Score-angepasste Therapievergabe reduziert das frühe Sterberisiko bei neu diagnostiziertem Tne-Myelom: Ergebnisse der UK Myeloma Research Alliance (UK-MRA) Myeloma XIV Fitness Trial

Potenzial des IMWG FS als prognostischer und prädiktiver Biomarker für die frühe Sterblichkeit bei neu diagnostizierten MM-Patienten mit TNE

Das Multiple Myelom (MM) tritt laut den Studienautoren überwiegend bei älteren Erwachsenen auf und ist mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität verbunden. Gebrechlichkeit (F) wird zunehmend als Prädiktor für lang- und kurzfristige Ergebnisse erkannt, wobei gebrechlichere Patienten ein höheres Risiko für Toxizität, Behandlungsabbruch und ein schlechteres Überleben haben.

Die Identifizierung und Anpassung der Behandlung für ältere/gebrechliche Patienten mit MM bleibt ein ungedeckter Bedarf. Der Frailty Score der International Myeloma Working Group (IMWG FS) ist ein prognostischer Biomarker, aber es gibt keine Belege dafür, dass er ein prädiktiver Biomarker ist und somit die Therapieentscheidung beeinflussen kann. Dies ist der Schlüssel zu seinen Auswirkungen auf die klinische Praxis.

Studiendesign

Die UK-MRA Myeloma XIV FiTNEss-Studie (NCT03720041) ist eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie für neu diagnostizierte Patienten mit MM, die für eine Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen. Die primären Ziele der Studie sind
1) der Vergleich des frühzeitigen Behandlungsabbruchs (innerhalb von 60 Tagen nach der Randomisierung) bei nicht fitten/gebrechlichen Patienten, die auf eine Standardtherapie (RT: reaktiv) und eine an die Gebrechlichkeit angepasste Induktionstherapie (FA: F, basierend auf IMWG FS) mit der Dreierkombination Ixazomib, Lenalidomid und Dexamethason (IRd) randomisiert wurden, und
2) der Vergleich des progressionsfreien Überlebens bei Erhaltungstherapie mit Lenalidomid (R) und Lenalidomid plus Ixazomib (IR).

Hier berichten die Autoren über die abschließende Analyse des ersten primären Ziels.

Fazit

Die FiTNEss-Studie zeigt laut den Studienautoren, dass es möglich ist, ältere, weniger fitte Patienten für klinische Studien zu rekrutieren. Die Anwendung eines an die Gebrechlichkeit angepassten Dosierungsschemas verbesserte zwar nicht die frühe Abbruchrate, beeinträchtigte aber weder die Tiefe noch die Dauer des Ansprechens und reduzierte die frühe Sterblichkeit (1 Jahr). In einer Untergruppenanalyse wird untersucht, wo der größte Nutzen erzielt wird. Diese Analyse unterstreicht laut den Studienautoren das Potenzial des IMWG FS als prognostischer und prädiktiver Biomarker für die frühe Sterblichkeit bei neu diagnostizierten MM-Patienten mit TNE.

Pieter Sonneveld, Meletios A. Dimopoulos, Meral Beksac, et al.

674 Konsolidierungstherapie mit VRD gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid beim Multiplen Myelom verbessert das Gesamtüberleben: Langfristige Nachbeobachtung der randomisierten Phase-3-Studie EMN02/HOVON95

Überlebensvorteil der Konsolidierungstherapie beim neu diagnostiziertem multiplem Myelom, wo eine Transplantation nicht in Frage kommet

Es sollte das langfristige Gesamtüberleben (OS) im Zusammenhang mit einer Bortezomib-Lenalidomid-Dexamethason (VRD)-Konsolidierungstherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (NDTE-MM) untersucht werden, die für eine Transplantation in Frage kommen.

Studiendesign

In der EMN02/HOVON95-Studie wurde die Konsolidierungstherapie mit zwei Zyklen VRD oder ohne Konsolidierung, gefolgt von einer kontinuierlichen Lenalidomid-Erhaltungstherapie bis zur Progression oder Unverträglichkeit, verglichen.
Der primäre Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).
Hier berichten die Autoren über den sekundären Endpunkt OS.

Baseline

In die EMN02/HOVON95-Studie wurden 1503 NDTE-MM-Patienten aufgenommen, von denen 1500 in Frage kamen.
Die Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason (VCD), gefolgt von einer ersten Randomisierung (R1) zur Intensivierung mit einfachem oder doppeltem hochdosiertem Melphalan plus autologer Stammzelltransplantation (HDM1/2-ASCT) oder Bortezomib-Melphalan-Prednison (VMP; Cavo et al. Lancet Haematology 2020; 7(6): e456-e468). Anschließend wurden die in Frage kommenden Patienten randomisiert (R2) und erhielten eine VRD-Konsolidierung (n=451) oder keine Konsolidierung (n=427).

Behandlungsergebnisse

Wie bereits berichtet, lag die Rate des kompletten Ansprechens oder besser (≥CR) nach Konsolidierung gegenüber keiner Konsolidierung vor Beginn der Lenalidomid-Erhaltung bei 34 % bzw. 18 % (p<0,001).
Die mediane Dauer der Erhaltungstherapie betrug 33 Monate in der Gruppe ohne Konsolidierung gegenüber 36 Monaten in der Gruppe mit Konsolidierung.
Das Ansprechen ≥CR nach Protokoll einschließlich der Erhaltungstherapie lag bei 59 % mit Konsolidierung gegenüber 48 % ohne Konsolidierung (p=0,001).
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 110 Monaten nach R2 waren noch 545 Patienten am Leben: 239 in der Gruppe ohne Konsolidierung gegenüber 306 in der Gruppe mit Konsolidierung.
Das 10-Jahres-OS nach R2 betrug 50% (95% CI 44-55%) in der Gruppe ohne Konsolidierung gegenüber 64% (95% CI 58-68%) in der Gruppe mit Konsolidierung. Da sich die Kaplan-Meier-Kurven nach etwa 3,5 Jahren kreuzten und die Proportionalitätsannahme verletzt wurde, wurde die Methode der eingeschränkten mittleren Überlebenszeit (RMST) verwendet, um das OS zwischen dem Konsolidierungsarm und dem Arm ohne Konsolidierung zu vergleichen.
Die RMST war nach 9 Jahren in der Konsolidierungsgruppe um 4,7 Monate länger als in der Nicht-Konsolidierungsgruppe (95% CI 0,3-9,1; p=0,035).
Der OS-Vorteil wurde in allen Behandlungsgruppen beobachtet, die nach R1 stratifiziert waren: d. h. HDM1 (10-Jahres-OS, 54% vs. 61%), HDM1+2 (58% vs. 74%) und VMP (39% vs. 62%).
Ein günstigeres OS in der Konsolidierungsgruppe wurde in den meisten der vordefinierten Untergruppen nach ISS-Stadium (International Staging System), zytogenetischem Risiko und revidiertem (R-)ISS-Stadium beobachtet, allerdings nicht bei Patienten mit zytogenetischen Hochrisikoanomalien (HRCA) und insbesondere nicht bei Patienten mit del(17p13).
ISS-Stadium 3, HRCA und R-ISS-Stadium 3 waren in univariablen Analysen signifikant mit einem ungünstigen OS verbunden.
Die Toxizität der VRD war akzeptabel und überschaubar. Die kumulative Inzidenz zweiter primärer Malignome (mit Ausnahme von Hautkrebs) lag 10 Jahre nach R2 bei 10 % bzw. 12 % in den Gruppen mit und ohne Konsolidierung.

Fazit

Soweit die Autoren wissen, ist dies die erste randomisierte Studie, die einen Überlebensvorteil der Konsolidierungstherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine Transplantation in Frage kommen, nachgewiesen hat.

Laahn Foster, Larry D Anderson Jr., Alfred Chung, et al.

675 Daratumumab plus Lenalidomid (D-R) im Vergleich zu Lenalidomid (R) allein als Erhaltungstherapie beim neu diagnostizierten Multiplen Myelom (NDMM) nach Transplantation: Analyse der Phase-3-Auriga-Studie in klinisch relevanten Untergruppen

Zugabe von DARA zur R-Erhaltungstherapie in allen klinisch relevanten Untergruppen mit Verbesserung der MRD-negativen Konversionsrate 12 Monate nach Beginn der Erhaltungstherapie sowie des PFS

Die Induktions-/Konsolidierungstherapie und die autologe Stammzelltransplantation (ASCT) mit anschließender R-Erhaltungstherapie ist laut den Studienautoren die Standardtherapie für transplantationsfähige (TE) NDMM-Patienten. Daratumumab (DARA) ist ein Anti-CD38-Antikörper, der als Kombinationstherapie für die Induktions-/Konsolidierungstherapie von TE-NDMM zugelassen ist. Die Phase-3-Studie AURIGA (NCT03901963) ist die erste randomisierte Studie, in der eine DARA-basierte Erhaltungstherapie mit einer Standard-R-Erhaltungstherapie direkt verglichen wurde. Hier präsentieren die Autoren eine Post-hoc-Analyse klinisch relevanter Untergruppen aus der AURIGA-Studie nach Alter (<65 Jahre, ≥65 Jahre), Ethnie (Schwarz, Weiß), International Staging System (ISS) Stadium III der Erkrankung und zytogenetischem Hochrisiko zum Zeitpunkt der Diagnose gemäß der Standarddefinition (del[17p], t[4;14], t[14;16]) und der überarbeiteten Definition (einschließlich t[14;20] und gain/amp[1q21]).

Studiendesign

Die teilnahmeberechtigten Patienten mit NDMM waren 18-79 Jahre alt, hatten ein sehr gutes partielles Ansprechen oder besser (≥VGPR) und waren positiv für minimale Resterkrankung (MRD [10-5]; NGS) nach ASCT, waren Anti-CD38-naiv, hatten ≥4 Induktionszyklen erhalten und wurden innerhalb von 12 Monaten nach Beginn der Induktionstherapie und 6 Monaten nach ASCT eingeschlossen.
Die Patienten erhielten 28-tägige Zyklen der R-Erhaltungstherapie (10mg PO D1-28 [nach C3, 15mg PO, falls vertragen]) ± subkutanes DARA (DARA SC; 1.800mg QW C1-2, Q2W C3-6, Q4W C7+) für bis zu 36 Zyklen oder bis zum Fortschreiten der Krankheit, inakzeptabler Toxizität oder Abbruch.
Patienten, die von DARA und/oder R profitieren, können die Behandlung nach dem Ende des Behandlungszeitraums der Studie nach dem Ermessen des Prüfarztes fortsetzen. Der primäre Endpunkt war die MRD-negative (10-5) Konversionsrate 12 Monate nach Beginn der Erhaltungstherapie.

Baseline

200 Patienten wurden randomisiert (D-R, n=99; R, n=101); in den Untergruppen war die Anzahl der Patienten pro Arm ähnlich: <65 Jahre (n=61; n=61), ≥65 Jahre (n=38; n=40), Schwarze (n=20; n=24), Weiße (n=67; n=68),
und bei der Diagnose: ISS Stadium III (n=23; n=23), normal (n=63; n=66) und hohes zytogenetisches Risiko (n=22; n=15) nach der Standarddefinition und normal (n=52; n=53) und hohes zytogenetisches Risiko (n=32; n=30) nach der überarbeiteten Definition.

Behandlungsergebnisse

Die MRD-negative (10-5) Konversionsrate nach 12 Monaten war in allen Untergruppen durchweg höher für D-R gegenüber R: <65 Jahre (49,2% vs. 19,7%; Odds Ratio [OR], 3,95; 95% CI, 1,76-8,85),
≥65 Jahre (52,6% vs. 17,5%; OR, 5,24; 95% CI, 1,86-14,74);
Schwarze (60,0% vs. 16,7%; OR, 7. 50; 95% CI, 1.85-30.34);
Weiß (46.3% vs 20.6%; OR, 3.32; 95% CI, 1.55-7.10);
ISS Stadium III (65.2% vs 13.0%; OR, 12.50; 95% CI, 2.83-55.25); normal (55. 6% vs. 21,2%; OR, 4,64; 95% CI, 2,15-10,04)
und hohes zytogenetisches Risiko nach der Standarddefinition (31,8% vs. 6,7%; OR, 6,53; 95% CI, 0,71-60,05); und normal (53,8% vs. 22,6%; OR, 3,99; 95% CI, 1,72-9,26)
und hohes zytogenetisches Risiko nach der überarbeiteten Definition (43,8% vs. 13,3%; OR, 5,06; 95% CI, 1,43-17,88).
Nach 32,3 Monaten medianer Nachbeobachtung waren die Punktschätzungen der PFS-Hazard-Ratio (HR) in den Untergruppen durchweg zugunsten von D-R vs. R:
<65 Jahre (HR, 0,51; 95% CI, 0,22-1,18),
≥65 Jahre (HR, 0,71; 95% CI, 0,30-1,67);
Schwarz (HR, 0,66; 95% CI, 0,16-2,75);
Weiß (HR, 0,56; 95% CI, 0,28-1. 12);
ISS-Stadium III (HR, 0,26; 95% KI, 0,08-0,85); normal (HR, 0,59; 95% KI, 0,23-1,49)
und hohes zytogenetisches Risiko nach der Standarddefinition (HR, 0,60; 95% KI, 0,21-1,70); und normal (HR, 0,69; 95% KI, 0,24-1,95)
und hohes zytogenetisches Risiko nach der überarbeiteten Definition (HR, 0,53; 95% KI, 0,21-1,31).
Es werden zusätzliche Daten zu anderen Hochrisiko-Untergruppen, einschließlich 1q21-Anomalien, vorgestellt.

Verträglichkeit

Die Inzidenz von TEAEs des Grades 3/4 war bei D-R gegenüber R sowohl bei schwarzen (D-R, 75,0 % [15/20]; R, 66,7 % [16/24]) als auch bei weißen (76,6 % [49/64]; 70,8 % [46/65]) Patienten höher.
TEAEs des Grades 3/4 traten bei Patienten <65 Jahren häufiger auf (D-R, 76,3% [45/59]; R, 63,8% [37/58]) und waren bei Patienten ≥65 Jahren ähnlich (70,3% [26/37]; 72,5% [29/40]).
Die Raten für Infektionen des Grades 3/4 für D-R vs. R in den Untergruppen waren: Schwarze (D-R, 20% [4/20]; R, 20,8% [5/24]); Weiße (20,3% [13/64]; 12,3% [8/65]); <65 Jahre (18,6% [11/59]; 10,3% [6/58]); ≥65 Jahre (18,9% [7/37]; 17,5% [7/40]).

Fazit

Diese Post-hoc-Analyse von AURIGA zeigte laut den Studienautoren, dass die Zugabe von DARA zur R-Erhaltungstherapie in allen klinisch relevanten Untergruppen zu einer Verbesserung der MRD-negativen Konversionsrate 12 Monate nach Beginn der Erhaltungstherapie sowie des PFS führte. TEAEs des Grades 3/4 waren unter D-R im Vergleich zu R bei schwarzen und weißen Patienten sowie bei Patienten im Alter von <65 Jahren höher. Diese Ergebnisse belegen laut den Studienautoren den Nutzen einer Ergänzung der R-Erhaltungstherapie durch DARA in klinisch relevanten Untergruppen von naiven Anti-CD38-Patienten mit NDMM, die nach der ASCT MRD-positiv waren.

Annemiek Broijl, Fredrik Schjesvold, Abdel el Yaakoubi, et al.

676 Ergebnisse der randomisierten Phase-II-Studie EMN15/HOVON147: Carfilzomib-Lenalidomid-Dexamethason im Vergleich zu Lenalidomid-Dexamethason bei Patienten mit Hochrisiko-Smoldering-Myelom

Behandlung mit KRd über 9 Zyklen führte zu einer signifikant höheren MRD-Negativitätsrate

Diese 2017 entwickelte Studie verwendete laut den Studienautoren MAYO- und/oder PETHEMA-Kriterien, um Patienten mit HR-SMM zu identifizieren.

Zu den MAYO-HR-SMM-Kriterien gehören Plasmazellen im Knochenmark ≥10 %, M-Protein im Serum ≥ 3 g/dl und Verhältnis der freien Leichtketten im Serum <0,125 oder >8 (5).
Zu den PETHEMA HR-SMM-Kriterien gehören: der Plasmazellpopulation, Vorhandensein von ≥95 % abnormaler Plasmazellen (Vorhandensein oder Fehlen von CD38, CD56, CD19 und/oder CD45) und Immunoparese, definiert als eine Verringerung (unterhalb der unteren Normgrenze) der Werte von 1 oder 2 der unbeteiligten Immunglobuline (6).
HR-SMM-Patienten wurden im Verhältnis 2:1 auf KRd (Zyklen 1-9 Carfilzomib 20/56 mg/m², Lenalidomid 25 mg, Dexamethason 20 mg Zyklen 1-4 und 10 mg Zyklen 5-9) oder Rd (Zyklen 1-9 Lenalidomid 25 mg, Dexamethason 20 mg Zyklen 1-4 und 10 mg Zyklen 5-9) randomisiert, gefolgt von einer verlängerten Lenalidomid-Dosierung (10 mg an den Tagen 1-21 eines 28-tägigen Zyklus für 24 Zyklen).

Baseline

Insgesamt wurden 58 Patienten in die Studie eingeschlossen, 23 in Arm A (Rd) und 35 in Arm B (KRd); 1 Patient aus Arm A wurde im Nachhinein als nicht wählbar eingestuft und wurde gemäß Protokoll von allen Analysen ausgeschlossen.
Zwei Patienten, einer in jedem Arm, verließen vor Beginn der Behandlung auf eigenen Wunsch das Behandlungsprotokoll.
Die Patientencharakteristika im Rd- und KRd-Arm waren ausgewogen: Das Durchschnittsalter betrug 63 bzw. 61 Jahre.
14 % bzw. 9 % der Patienten wiesen eine HR-SMM nach den Mayo-Kriterien auf, während 96 % bzw. 94 % der Patienten beide PETHEMA-Hochrisikokriterien erfüllten.

Behandlungsergebnisse

Die mediane Nachbeobachtungszeit in der Studie betrug 34 Monate, der Interquartilsbereich (IQR) 21-48. Die mediane Anzahl der gesamten Behandlungszyklen betrug 16 in Arm A und 27 in Arm B.
Die Raten der m-ITT-MRD-Negativität bei einem Cut-off von 10-5 nach der Induktion betrugen 57 % bzw. 5 % im KRd- bzw. Rd-Arm (Odds Ratio (OR) = 0,04, 95 % Konfidenzintervall (CI) = 0,00-0,28; P < 0,001). Darüber hinaus wurde ein statistisch signifikanter Vorteil beim PFS mit KRd gegenüber Rd beobachtet, mit einer geschätzten Hazard Ratio (HR) von 0,08 (95% CI = 0,02-0,35; P < 0,001). Das 3-Jahres-PFS betrug 94 % gegenüber 40 % in der KRd- bzw. Rd-Gruppe. Die MRD-Negativität nach 4 Induktionszyklen war im KRd-Arm nicht signifikant besser, 37% gegenüber 14% (OR=0,27, 95% CI 0,06-1,12; P = 0,07).- DoR und ORR zeigten einen statistisch signifikanten Vorteil zugunsten des KRd-Arms, für PFS2 und OS wurde mangels Ereignissen kein formeller Test durchgeführt und eine längere Nachbeobachtung ist erforderlich.

Verträglichkeit

Mindestens eine (nicht)-hämatologische SAR des Grades 3-4 trat bei 74% bzw. 53% der mit KRD bzw. Rd behandelten Patienten auf.
In der KRD-Gruppe wurden weniger Patienten aufgrund eines Fortschreitens der Krankheit aus dem Protokoll genommen, nämlich 6 % gegenüber 36 % in der RD-Gruppe.
Die Rate der Abbrüche aufgrund von Toxizität betrug 26 % gegenüber 9 % in der KRd- bzw. Rd-Gruppe.
Es traten keine behandlungsbedingten Todesfälle auf, zwei Todesfälle ereigneten sich in der Rd-Gruppe nach Fortschreiten der Krankheit.

Fazit

Die Behandlung mit KRd erwies sich bei Patienten mit HR-SMM als praktikabel und sicher. Eine Behandlung mit KRd über 9 Zyklen führte zu einer signifikant höheren MRD-Negativitätsrate (10^-5) im Vergleich zu Rd, was sich in einem signifikant höheren PFS niederschlug.

Luciano J. Costa, Fredrik Schjesvold, Rakesh Popat, et al.

677 Mezigdomid (MEZI) in neuartigen Kombinationen beim rezidivierten oder refraktären Multiplen Myelom (RRMM): Vorläufige Ergebnisse aus der CA057-003-Studie

Neuartige, rein orale Kombination mit vielversprechender Wirksamkeit und überschaubarem Sicherheitsprofil

MEZI, ein neuartiger, potenter oraler CELMoD™-Wirkstoff, induziert laut den Studienautoren im Vergleich zu immunmodulatorischen Medikamenten (IMiDs®) einen schnellen und maximalen Abbau von Ikaros und Aiolos, was zu direkten tumoriziden und immunmodulatorischen Wirkungen in Myelomzellen führt.

In der Phase-1/2-Studie CA057-003 (NCT05372354) werden rein orale, neuartige zielgerichtete Dreierkombinationen mit MEZI plus Dexamethason (DEX) (MEZId) bei Patienten (pts) mit RRMM untersucht.

Der dritte Wirkstoff in jeder Kombination greift in einen wichtigen onkogenen Signalweg ein, der vom The Myeloma Genome Project als bei RRMM hochreguliert identifiziert wurde: der EZH2-Inhibitor Tazemetostat (TAZ) für die Dysregulation des PRC2-Komplexes, der BET-Inhibitor BMS-986158 für die CKS1b-Amplifikation (auf Chr 1q) und der MEK-Inhibitor Trametinib (TRAM) für die RAS-RAF-MEK-ERK-Aktivierung. Hier berichten die Autoren über vorläufige Ergebnisse aus den CA057-003-Dosisfindungskohorten von MEZId in Kombination mit TAZ, BMS-986158 oder TRAM bei Patienten mit RRMM.

Studiendesign

Die in Frage kommenden Patienten hatten RRMM mit dokumentiertem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach der letzten Behandlung, einen ECOG-Performance-Status-Score ≤1 und waren unverträglich gegenüber allen verfügbaren etablierten Therapien oder kamen nicht dafür in Frage.
Orales MEZI wurde täglich (QD) in eskalierenden Dosen von 0,3, 0,6 oder 1,0 mg an den Tagen (D)1-21 jedes 28-D-Zyklus verabreicht, zusammen mit 40 mg (20 mg bei einem Alter von ≥75 Jahren) wöchentlichem DEX plus 800 mg zweimal täglich oralem TAZ an D1-28; 2 oder 3 mg QD oralem BMS-986158 5D-on-2D-off D1-14; oder 1,5 oder 2 mg QD oralem TRAM an D1-21.
Zu den primären Zielen gehörten die Festlegung der empfohlenen Phase-2-Dosis und des Dosierungsschemas sowie die Bewertung der Sicherheit.
Zu den sekundären Zielen gehörten Wirksamkeit und Pharmakokinetik. Ein Biomarker-Screening fand nicht statt.

Baseline

Es erhielten 14 Patienten MEZId + TAZ, 16 MEZId + BMS-986158 und 15 MEZId + TRAM.
In allen Kohorten lag das mittlere Alter (Bereich) bei 63 (37-83) Jahren und die mittlere Zeit seit der Erstdiagnose bei 7,5 (2,0-18,4) Jahren.
Acht (18%) Patienten waren schwarz/amerikanisch, 35 (78%) weiß, und bei 2 (4%) wurde die Ethnie nicht erfasst/unbekannt (NA); 6 (13%) waren hispanisch/ lateinamerikanisch und 36 (80%) waren es nicht (NA = 3 [7%] Patienten); 56% lebten in den Vereinigten Staaten.
Extramedulläre Plasmozytome waren bei 16 (36 %) Patienten vorhanden.
Die mediane Anzahl der vorherigen Antimyelom-Behandlungen betrug 5 (2-20). Zu den vorangegangenen Therapien gehörten die autologe Stammzelltransplantation (78 %), IMiD-Agenten (100 %), Proteasominhibitoren (PIs; 100 %), monoklonale Anti-CD38-Antikörper (mAbs; 100 %) und T-Zell-umlenkende Therapien (58 %); 82 % hatten eine dreifach refraktäre Erkrankung (gegenüber einem IMiD-Agenten, PI und Anti-CD38-MAb).

Behandlungsergebnisse

Zum Zeitpunkt des Datenabbruchs setzten 7 (50%) Patienten in der MEZId + TAZ-Kohorte die Behandlung fort, 8 (50%) in der MEZId + BMS-986158-Kohorte und 10 (67%) in der MEZId + TRAM-Kohorte.
Der Hauptgrund für den Abbruch der Behandlung war in allen 3 Kohorten die Erkrankung.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 4,1 (1,0-11,0) Monate (MEZId + TAZ), 2,9 (1,0-6,5) Monate (MEZId + BMS-986158) und 3,6 (0-10,6) Monate (MEZId + TRAM).
In der wirksamkeitsbewerteten Population betrug die Gesamtansprechrate (≥ partielles Ansprechen [PR]) 54% (7/13 Patienten) mit MEZId + TAZ; 36% (5/14) mit MEZId + BMS-986158; und 92% (11/12) mit MEZId + TRAM.
In den Kohorten MEZId + TAZ und MEZId + BMS-986158 wurden mit 1,0 mg MEZI tiefere Reaktionen (≥ sehr gute PR), einschließlich 1 stringentes vollständiges Ansprechen (sCR) mit MEZId + TAZ, und in der Kohorte MEZId + TRAM mit ≥0,6 mg MEZI (einschließlich 1 sCR) beobachtet, und 100% (5/5 pts) bei 1,0 mg MEZI waren anhaltende Reaktionen mit dieser Kombination.

Verträglichkeit

Das häufigste behandlungsbedingte unerwünschte Ereignis (TEAE) des Grades (Gr) 3/4 in allen 3 Kohorten war eine Neutropenie (43-73%); nicht-hämatologische TEAEs des Grades 3/4 waren gering oder nicht vorhanden.
Drei Patienten hatten dosislimitierende Toxizitäten (1 mit 0,3 mg MEZId + BMS-986158, 1 mit 1,0 mg MEZId + BMS-986158 und 1 mit 1,0 mg MEZId + TRAM).

Pharmakologie

Die Exposition stieg dosislinear über den gesamten Dosisbereich an und war über alle Behandlungskohorten hinweg konsistent, was zeigt, dass es keine Wechselwirkungen zwischen MEZI und neuen therapeutischen Wirkstoffen gibt.
MEZI blieb pharmakodynamisch aktiv und führte bei allen Kombinationspräparaten in allen Dosisstufen zum Abbau von Ikaros/Aiolos und zur Verringerung der B-Zellen, wobei die größte Wirkung bei MEZI 1,0 mg beobachtet wurde.

Fazit

MEZId in Kombination mit den neuen therapeutischen Wirkstoffen TAZ, BMS-986158 oder TRAM zeigte eine vielversprechende Wirksamkeit und ein überschaubares Sicherheitsprofil bei Patienten mit RRMM. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert, wobei Neutropenie die häufigste Gr 3/4 TEAE in allen 3 Kohorten war. Diese Ergebnisse liefern laut den Studienautoren eine Grundlage für die weitere Erforschung dieser neuartigen rein oralen Kombinationen. Die Rekrutierung geht weiter, und auf der Tagung werden aktualisierte Ergebnisse vorgestellt.

Maria-Victoria Mateos, Bruno Paiva, Maria Teresa Cedena Romero, et al.

678 GEM2017Fit Phase-3-Studie bei fitten älteren Patienten (65-80 Jahre) mit neu diagnostiziertem Myelom: Auswirkungen von Daratumumab bei Induktion und/oder Konsolidierung

Konsolidierung mit 4 DRd-Zyklen vertiefte die MRD-ve-Rate sowohl im VMP9-Rd9- als auch im KRd-Arm

Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (NDMM), die nicht für eine Transplantation in Frage kommen, sind laut den Studienautoren VMP (Bortezomib, Melphalan, Prednison) und Rd (Lenalidomid, Dexamethason) die Standardbehandlungen. Die spanische Myelom-Gruppe kombinierte 9 Zyklen VMP und 9 Zyklen Rd und erzielte damit gute Ergebnisse bei „fitten“ Patienten im Alter von 65-80 Jahren. Sie erzielten eine vollständige Ansprechrate (CR) von 47 %, wobei 20 % der Patienten eine negative minimale Resterkrankung (MRD-ve) aufwiesen. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 34 Monate, und das 4-Jahres-Gesamtüberleben (OS) lag bei 70 %.

Studiendesign

Aufbauend auf diesen Ergebnissen führten die Autoren eine Studie durch, in der die Autoren VMP9-Rd9 (Kontrollarm) mit KRd (Carfilzomib, Lenalidomid, Dexamethason) und D-KRd (Daratumumab, Carfilzomib, Lenalidomid, Dexamethason) verglichen.
Die Induktionsphase umfasste 18 Zyklen, wobei der primäre Endpunkt die MRD-ve-Rate nach der Induktion war.
Dieser primäre Endpunkt wurde erreicht, wobei sowohl in der KRd-Gruppe [53,9 %, Odds Ratio (OR) = 1,74, 95 % CI: 1,39-2,16, p<0,001] als auch in der D-KRd-Gruppe [61,4 %, OR = 2,03, 95 % CI: 1,61-2,57, p<0,001] signifikant höhere MRD-ve-Raten beobachtet wurden als in der VMP9-Rd9-Gruppe [26,6 % (41 Patienten)].
Das Studiendesign sah 4 DRd-Konsolidierungszyklen für die beiden Arme vor, die kein Anti-CD38 als Teil der Induktion erhalten hatten (VMP9-Rd9- und KRd-Arme), um zu untersuchen, ob die DRd-Konsolidierung das Fehlen eines monoklonalen Antikörpers während der Induktion ausgleichen könnte.
Anschließend wurden die Patienten nach dem MRD-Status (positiv oder negativ) für die Erhaltungstherapie mit D-R gegenüber der Beobachtung stratifiziert.
Die Gebrechlichkeit wurde anhand der GAH-Skala (Geriatric Assessment in Hematology) bewertet, wobei Patienten, die jünger als 80 Jahre waren und einen Wert zwischen 0 und 42 aufwiesen, als fit eingestuft wurden.
Die Autoren berichten über die Wirksamkeit der vier Konsolidierungszyklen in der Gruppe der Patienten, die die Konsolidierungsphase einleiteten, und verglichen die Ergebnisse mit denen der Patienten, die die Induktion in der D-KRd-Gruppe abschlossen und keine Konsolidierung gemäß Protokoll erhielten.

Behandlungsergebnisse

Insgesamt wurden 462 Patienten randomisiert, 101/154 Patienten im VMP-Rd-Arm (64%) und 109/154 (68%) im KRd-Arm erreichten die Konsolidierungsphase, 109/154 Patienten (71%) in der D-KRd-Gruppe waren nach der Induktion auswertbar.
Im VMP9-Rd9-Arm wandelten 24 Patienten nach der Konsolidierung von MRD+ve in MRD-ve um, verglichen mit 11 Patienten im KRd-Arm.
Die MRD-ve-Rate betrug 62,2 % in der VMP9-Rd9/DRd-Gruppe und 81,9 % in der KRd/DRd-Gruppe.
Die MRD-ve-Rate betrug 85,3 % im D-KRd-Arm ohne Konsolidierung, der dem VMP9-Rd9-DRd-Arm überlegen war [OR 2,33, 95% CI: 1,50-3,62, p<0,001], jedoch nicht dem KRD-DRd-Arm [OR1,12, 95% CI: 0,89-1,42, p=0,19].
Was das serologische Ansprechen in der Gruppe der Patienten betrifft, die eine Konsolidierung erhielten, so war die Rate des stringenten vollständigen Ansprechens (sCR)/CR bei KRd-DRd (81 %) und D-KRd ohne Konsolidierung (80,8 %) höher als bei der Kontrollgruppe VMP9-Rd9 mit DRd (61,6 %).
Nach 48 Monaten und in der Intent-To-Treat-Population blieb der Anteil der Patienten, die überlebten und progressionsfrei waren, in KRd-DRd (71%, p=0,009) und D-KRd ohne Konsolidierung (69%, p=0,032) signifikant höher als in der Kontrollgruppe (52,2%).

Verträglichkeit

In Bezug auf die hämatologische Toxizität während der Konsolidierung wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Armen, die 4 DRd-Zyklen erhielten, festgestellt.
Die einzige hämatologische Nebenwirkung (AE) des Grades 3/4, die bei ≥10% der Patienten auftrat, war eine Neutropenie, die bei 27% der Patienten nach VMP9-Rd9 und 24% nach KRd beobachtet wurde.
Keine der nicht-hämatologischen Nebenwirkungen des Grades 3/4 wurde bei mehr als 10 % der Patienten gemeldet.
Infektionen jeglichen Grades wurden unter DRd bei 29 % der Patienten nach VMP9-Rd9 und bei 25 % nach KRd gemeldet.
Neutropenie führte bei 40 % der Patienten in beiden Armen zu einer Dosisreduzierung.

Fazit

Die Studie hat ihren primären Endpunkt erreicht. Die Konsolidierung mit 4 DRd-Zyklen vertiefte laut den Studienautoren die MRD-ve-Rate sowohl im VMP9-Rd9- als auch im KRd-Arm. Dennoch blieb der Kontrollarm (VMP9-Rd9) gegenüber KRD+ DRd und D-KRd ohne Konsolidierung weiterhin unterlegen, wobei die beiden letzteren Schemata gleichwertig waren. Weitere Analysen könnten laut den Studienautoren zeigen, dass bestimmte Untergruppen von Patienten von jeder der beiden letztgenannten Kombinationen stärker profitieren würden. Das Sicherheitsprofil ist überschaubar, und die Studie wird fortgesetzt, um die Langzeitergebnisse zu bewerten.