702. CAR-T Cell Therapies: Basic and Translational: Novel Targets and Therapeutic Approaches for CAR-T Cells
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 1033 P2RX5-Directed CAR-T Cells for Genotype-Guided Treatment of Lymphoid and Plasma Cell Malignancies in Patients of African Ancestry
- 1034 CART Cell Therapy Targeting CD84 Alone or in Combination with CD19 for the Treatment of B-Cell Malignancies
- 1035 Metabolic Reprogramming By IDH1 Neomorph Epigenetically Guides CAR T Cell Differentiation
- 1036 Transcriptomic Analysis of αCD19 CAR T Cells Reveals Venetoclax-Induced Changes in T Cell Quality and Function
- 1037 Whole Body CD8+ T Cell PET Imaging in Patients with DLBCL before and during Anti-CD19 CAR T Cell Therapy
- 1038 HLA-Pan-DP CAR-T Demonstrates Cytotoxicity Against Multiple Hematological Malignancies
Zhiwei Ang, Castro Annette, Carolin Schimdt, et al.
1033 P2RX5-gesteuerte CAR-T-Zellen zur genotyp-gesteuerten Behandlung von Lymphoid- und Plasmazell-Malignomen bei Patienten afrikanischer Abstammung
P2RX5-gesteuerte CAR-T-Zellen könnten die weit verbreitete Unterlegenheit in den Behandlungsergebnissen vieler Patienten afrikanischer Abstammung verringern
Der Einsatz von chimären Antigenrezeptoren (CARs) für die Krebsimmuntherapie wird laut den Studienautoren durch den Mangel an stammes- und tumorbeschränkten Oberflächenantigenen eingeschränkt. Während lymphatische und Plasmazellneoplasmen mit CD19- bzw. BCMA-gesteuerten CAR-T-Zellen behandelt werden können, gibt es derzeit keinen universellen Marker für diese entwicklungsverwandten Malignome.
Durch die Auswertung öffentlich zugänglicher Massen- und Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdaten entdeckten die Autoren, dass die meisten B-Zell-Lymphome, multiplen Myelome und eine Untergruppe der akuten lymphatischen T-Zell-Leukämien hohe Mengen an purinerger Rezeptor 5 (P2RX5) mRNA exprimieren. Im Gegensatz dazu wurde in normalem Gewebe, abgesehen von reifen B-Zellen, fast keine P2RX5-Expression festgestellt. Diese auf die B-Linie beschränkte Expression könnte P2RX5 zu einem attraktiven Zweitlinien-Immuntherapieziel für Patienten machen, die nach CD19- und BCMA-gerichteten Therapien einen Rückfall erlitten haben.
Fazit
Zusammenfassend haben die Autoren P2RX5 als neuartigen reifen B-/Plasmazellmarker und vielversprechendes CAR-T-Zell-Ziel für die genotypgesteuerte Behandlung von Lymphom- und Multiples-Myelom-Patienten afrikanischer Abstammung nachgewiesen. Wenn sie sich in klinischen Studien als wirksam erweisen, könnten laut den Studienautoren P2RX5-gesteuerte CAR-T-Zellen die weit verbreitete Unterlegenheit in den Behandlungsergebnissen vieler Patienten afrikanischer Abstammung verringern.
Ane Altuna Mongelos, Lorena Perez Amill, Maria Val-Casals, et al.
1034 CART-Zelltherapie, die auf CD84 allein oder in Kombination mit CD19 abzielt, zur Behandlung von B-Zell-Malignomen
CART84-Zellen mit Potenzial als therapeutische Option für rezidivierende CD19-negative B-Zell-Malignome
Die meisten Patienten mit akuter B-Zell-Lymphoblastenleukämie (B-ALL) (>70 %) und B-Zell-Lymphomen (>50 %) erreichen laut den Studienautoren mit einer CD19-gerichteten CART-Zelltherapie (CART19) eine vollständige Remission.
Leukämische Zellen, die entweder keine oder nur eine geringe CD19-Expression aufweisen, können jedoch zu einem Rückfall führen. Beim großzelligen B-Zell-Lymphom (LBCL) wurde eine geringe oder negative CD19-Expression mit einer Resistenz gegen die CART19-Therapie in Verbindung gebracht. Darüber hinaus wurde berichtet, dass Patienten mit einer niedrigeren medianen CD19-Dichte vor der Therapie ein erhöhtes Rückfallrisiko nach Axicabtagene Ciloleucel hatten. Andererseits wurde bei mehr als 30 % der Rückfälle nach einer CART19-Therapie bei B-ALL ein Verlust der Zelloberfläche CD19 beobachtet. Daher sind in diesem Szenario neue Strategien erforderlich.
Der Immunrezeptor CD84 (SLAMF5) wird bei B-Zell-Malignomen überexprimiert und stellt ein vielversprechendes neues Ziel für die CART-Zelltherapie dar, entweder allein oder in Kombination mit dem CD19-Antigen.
Die Autoren haben eine CART-Zelle der zweiten Generation entwickelt, die auf CD84 (CART84) abzielt (Anti-CD84scFv-CD8αH-TM-4-1BB-CD3z).
Fazit
Zusammenfassend lässt sich laut den Studienautoren sagen, dass die CART84-Zellen sowohl in vitro als auch in vivo Zytotoxizität gegenüber B-ALL und aggressiven B-Zell-Lymphomen zeigten, was ihr Potenzial als therapeutische Option für rezidivierende CD19-negative B-Zell-Malignome unterstreicht. Darüber hinaus bieten die „IF-BETTER“ CD19/CD84-gerichteten dualen CART-Zellen, die mit ihrem Co-Rezeptor angereichert sind, einen vielversprechenden Ansatz für die Behandlung von CD19-armen B-ALL und B-Zell-Lymphomen, wobei das Sicherheitsprofil der CD19-gerichteten CART-Zelltherapie erhalten bleibt.
Kunho Chung, Dongxu Jiang, Xiaorong Gu, et al.
1035 Metabolische Reprogrammierung durch IDH1 Neomorph steuert epigenetisch die Differenzierung von CAR T-Zellen
Metabolische Umprogrammierung von CAR-T-Zellen
Die adoptive Zelltherapie mit CAR-T-Zellen (Chimeric Antigen Receptor) hat laut den Studienautoren die Krebsimmuntherapie bei einer Reihe von hämatologischen Erkrankungen revolutioniert.
Bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), bei der die dauerhaften Remissionsraten niedrig sind, bestehen jedoch weiterhin Herausforderungen.
- Zuvor hatten die Autoren herausgefunden, dass die CAR-Vektor-vermittelte Unterbrechung des epigenetischen Reglers TET2 zur klonalen Expansion von CD8+ CAR-T-Zellen bei einem CLL-Patienten führte (Fraietta et al., Nature 2018).
TET2 ist eine ɑ-Ketoglutarat (ɑKG)-abhängige Dioxygenase, die die Umwandlung von Methyl-Cytosin in der DNA in Hydroxy-Methyl-Cytosin katalysiert, was zur Entfernung von Methylierungsmarkierungen in stillgelegten Genen führt. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass die neomorphe Überexpression von IDH1 in CAR-T-Zellen die TET2-Aktivität sicher hemmt und dadurch die genetische Störung von TET2, wie sie bei unserer Patientin beobachtet wurde, phänotypisch nachahmt.
Fazit
Die Studien bestätigen, dass die metabolische Umprogrammierung von CAR-T-Zellen durch IDH1 NM OE den Phänotyp der TET2-Unterbrechung nachahmt. Präklinische Studien an Mäusen sind im Gange und werden auf der ASH vorgestellt.
Taylor K Mandeville, Jacob P Wright, Cory Mavis, et al.
1036 Transkriptomische Analyse von αCD19 CAR T-Zellen zeigt Venetoclax-induzierte Veränderungen der T-Zellqualität und -funktion auf
Venetoclax bewirkt signifikante Funktionsveränderungen CAR-T-Zellen bezüglich Zytotoxizität, Aktivierung, Überleben , Gedächtnis und Immunmodulation
Die Bcl-2-Expression wird laut den Studienautoren mit schlechten Ergebnissen bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) in Verbindung gebracht, die sich einer Standardbehandlung unterziehen, einschließlich Patienten, bei denen die αCD19-CAR-T-Therapie (CAR T) versagt. Venetoclax ist ein BH3-Mimetikum, das selektiv das Bcl-2-Protein hemmt. Die Autoren haben zuvor durch Venetoclax induzierte Veränderungen innerhalb der CAR-T-Zellen mittels Durchflusszytometrie beobachtet und dabei erhöhte Populationen von TNaive (TN) und TStem Cell Memory (TSCM) Gedächtnisuntergruppen, eine verringerte Populationshäufigkeit von TRegulatorischen (TReg) Zellen, eine erhöhte zytotoxische Effektor-Funktion und einen verbesserten Aktivierungsstatus festgestellt. Hier wollen die Autoren diese Ergebnisse auf transkriptomischer Ebene validieren und gleichzeitig den zugrunde liegenden Mechanismus aufklären, der diese Venetoclax-induzierten Veränderungen der T-Zellqualität und -funktion unterstützt.
Fazit
Die Daten deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass Venetoclax signifikante Veränderungen in der Funktion der CAR-T-Zellen in Bezug auf Zytotoxizität (IFNG, GZMB), Aktivierung und Überleben (CD69, IL2), Gedächtnis und Immunmodulation (TCF7, IL12RB2, FOXP3), Expression der Bcl-2-Familie (BCL2, MCL1) und mitochondriale Funktion (ITPR3, MCU, VDAC1) hervorruft.
Die Autoren haben versucht, einen kompensatorischen Mechanismus zu definieren, der unter den Proteinen der Bcl-2-Familie in T-Zellen nach Venetoclax-Exposition existiert. In allen Venetoclax-exponierten CAR-T-Zellen war MCL1 signifikant hochreguliert, während BCL2 vermindert war.
Aufgrund der Lokalisierung von Bcl-2 im ER, wo es den Kalziumfluss über IP3R hemmt, gehen die Autoren davon aus, dass Venetoclax T-Zell-intrinsische Veränderungen durch Modulation der Kalzium-Signalübertragung hervorruft. Ein besseres Verständnis der Auswirkungen von Venetoclax auf die Funktion von CAR-T-Zellen ist für die Verbesserung der Qualität der CAR-T-Therapie bei R/R-DLBCL-Patienten unerlässlich.
Jaap A. van Doesum, Kylie Keijzer, Janneke W. De Boer, et al.
1037 Ganzkörper-PET-Bildgebung von CD8+ T-Zellen bei Patienten mit DLBCL vor und während einer Anti-CD19 CAR T-Zell-Therapie
Priming durch die Strahlentherapie
Die CAR-T-Zell-Therapie (CART) hat laut den Studienautoren die Behandlung von Patienten mit refraktärem/rezidivierendem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (RR DLBCL) vorangebracht, doch die langfristige Krankheitskontrolle entzieht sich den meisten Empfängern.
Bessere klinische Ergebnisse werden mit einer dichten CD8+ T-Zell-Tumor-Immunkontextur vor der Behandlung, einer hohen CD8+ Fraktion im Arzneimittel und einer hohen CD8+ CAR T-Zell-Expansion im Blut in Verbindung gebracht (Scholler et al. 2022; Monfrini et al. 2022).
Dennoch fehlt es an Wissen über die Dynamik und Verteilung von CD8+ T-Zellen in vivo vor und während der CART. Daher wurde eine klinische Studie an einem einzigen Zentrum (NL9034) durchgeführt, bei der ein 89Zirkonium-markierter einarmiger Anti-CD8-Antikörper (89ZED88082A) mit Ganzkörper-PET/CT abgebildet wurde, um die Dynamik der T-Zell-Verteilung bei Patienten mit RR DLBCL vor und während der Behandlung mit axicabtagene ciloleucel zu beurteilen.
Fazit
Diese erste Anti-CD8-Ganzkörper-PET-CAR-T-Zell-Studie zeigt laut den Studienautoren, dass höhere CD8+-T-Zellwerte vor der CAR-Bestrahlung im Tumor auf eine verstärkte CD8+-T-Zellinfiltration nach der CAR-Bestrahlung hinweisen. Bestrahlte Läsionen zeigen eine höhere CD8-Tracer-Aufnahme als nicht bestrahlte Läsionen, was auf ein Priming durch die Strahlentherapie hindeutet. Weitere Analysen sind im Gange, die CD8+ T-Zell-Tumorverteilungen in den anderen beiden Kohorten und die Assoziationen mit der CAR-T-Zell-Expansion, der Zytokinproduktion, den Toxizitäten und dem Ergebnis werden vorgestellt.
Hiroyuki Takamatsu, Emilio Ramos, Bonell Patino-Escobar, et al.
1038 HLA-Pan-DP CAR-T demonstriert Zytotoxizität gegen mehrere hämatologische Malignome
Anti-HLA-pan-DP CAR-T ist ein vielversprechender Kandidat
Ein Rückfall bei hämatologischen Malignomen geht laut den Studienautoren häufig auf einen Restkrebs und/oder dessen Ausgangszellen zurück. Zielantigene auf Zellen, wie CD19 und BCMA, werden nach einer Immuntherapie häufig herunterreguliert (Orlando et al., Nature Medicine 2018; Dhodapkar et al., Blood Cancer Discovery 2022).
In dieser Studie untersuchten die Autoren Anti-HLA-pan-DP, das in einem breiten Spektrum von B-Zelllinien von unreifen bis zu reifen Zellen exprimiert wird, als Ziel der Immuntherapie.
Bei allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantationen, bei denen das HLA-DPB1-Allel nicht übereinstimmt, wurde ein längeres Überleben festgestellt, was laut den Studienautoren auf einen günstigen Transplantat-gegen-Leukämie-Effekt und ein geringes GvHD-Risiko schließen lässt. Daher könnte die Anti-HLA-DP-Immuntherapie unter dem Gesichtspunkt der unerwünschten Wirkungen, die sich aus der Zytotoxizität gegen normale Zellen ergeben, tolerierbar sein.
Fazit
Anti-HLA-pan-DP CAR-T ist laut den Studienautoren ein vielversprechender Kandidat für die weitere präklinische Entwicklung zur Behandlung verschiedener HLA-DP-positiver hämatologischer Malignome wie B-Zell-Lymphome, MM und insbesondere BPDCN, für die es mit Ausnahme der zielgerichteten CD123-Immuntherapie (SL-401) keine wirksamen Behandlungen gibt. Aufgrund der zu erwartenden Unterdrückung der normalen Hämatopoese durch HLA-pan-DP CAR-T wäre dieser Ansatz laut den Studienautoren wahrscheinlich am besten als Überbrückung bis zur hämatopoetischen Stammzelltransplantation geeignet.