Cellular Immunotherapies other than CAR-T Cells: Basic and Translational: Novel Cell Platforms and Delivery Strategies
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 85 Engineering Myeloid Hematopoiesis By Nonviral Chimeric Antigen Receptor Knock-in to CD33 Enhances T Cell Infiltration in the Tumor Microenvironment
- 86 iPSC-Derived CAR Neutrophils Possess Potent Activity Against Solid Tumors In Vivo
- 87 Human IFN-α2- and PD-L1-Modified T Cells (αp-T cells) Inhibit Graft-Versus-Host Disease but Retain Anti-Leukemia Activity
- 88 A Versatile B Cell Engineering Platform Enables Development of B Cell Medicines for Sustained Delivery of Therapeutic Biologics
- 90 Affinity-Tuned T-Cell Engager for Dual Targeting of B-Myeloid Mixed-Phenotype Acute Leukemia (B-MPAL)
Nathan E. Welty, Patrick Mellors, Olga Shestova, et al.
85 Entwicklung der myeloischen Hämatopoese durch nichtvirale chimäre Antigenrezeptor-Knock-Ins auf CD33 verbessert die T-Zell-Infiltration in die Tumormikroumgebung
Gentechnische Veränderung von CD33 in HSPCs bietet praktikable Plattform zur Verbesserung der Haltbarkeit und Wirksamkeit von zellulären Immuntherapien auf Myeloidbasis
Die immunsuppressive myeloische Mikroumgebung des Tumors stellt laut den Studienautoren ein erhebliches Hindernis für wirksame Krebsimmuntherapien dar. Die Autoren und andere haben bereits gezeigt, dass die virale Vektorisierung reifer myeloischer Zellen zur Expression chimärer Antigenrezeptoren (CAR-M) die Immunsuppression überwinden und diese Zellen in präklinischen Modellen mit einer Antitumorfunktion ausstatten kann. CAR-M vermitteln Antitumorantworten sowohl durch direkte Phagozytose von Tumorzellen als auch durch zusätzliche Beteiligung des adaptiven Immunsystems. Die begrenzte In-vivo-Halbwertszeit der derzeitigen myeloischen Immuntherapien schränkt jedoch ihre potenzielle Langzeitwirkung ein. Die Autoren haben daher versucht, die Persistenz von zellulären Immuntherapien auf myeloischer Basis zu verbessern, indem sie primäre humane hämatopoetische Stamm-/Progenitorzellen (HSPCs) genetisch verändert haben.
Fazit
Nichtviraler Gen-Knock-in bei CD33 in primären humanen HPSCs rekonstituiert laut den Studienautoren eine dauerhafte Myelopoese und führt zu einer auf die myeloische Linie beschränkten Genexpression. Die Expression eines tumorspezifischen CARs durch myeloische Zellen, die aus CD33-veränderten HPSCs stammen, verändert die Mikroumgebung des Tumors, indem sie die T-Zell-Infiltration verstärkt. Die gentechnische Veränderung von CD33 in HSPCs bietet somit laut den Studienautoren eine praktikable Plattform zur Verbesserung der Haltbarkeit und Wirksamkeit von zellulären Immuntherapien auf Myeloidbasis.
Aditi Majumder, MD Ehsanul Kabir, Ho Sun Jung, et al.
86 iPSC-abgeleitete CAR-Neutrophile besitzen eine starke Aktivität gegen solide Tumore in vivo
Daten unterstützen Machbarkeit der klinischen Anwendung von GD2 CAR-iNeuts bei soliden Tumoren einschließlich Melanomen
Während chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen laut den Studienautoren eine hohe Wirksamkeit bei der Beseitigung von Flüssigkrebs (Lymphom, Leukämie, multiples Myelom) zeigen und CAR-NK-Zellen für Lymphome vielversprechend sind, gibt es noch viele Herausforderungen bei der Anwendung von CAR-Lymphoid-Therapien für solide Tumore, einschließlich des ineffektiven Trafficking in die Mikroumgebung des Tumors.
Neutrophile sind eine logische Alternative zur zellulären Immuntherapie, da sie besser als jeder andere Zelltyp zu soliden Tumoren wandern und in diese eindringen können. Neutrophile können jedoch sowohl tumorfördernde als auch tumorhemmende Eigenschaften haben. Um adoptive neutrophile Immuntherapien erfolgreich in die Klinik zu überführen, müssen daher die Anti-Tumor-Eigenschaften durch Gentechnik verstärkt werden. Hier haben die Autoren induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) zur Erzeugung von Anti-GD2-CAR-Neutrophilen (iNeuts) unter Verwendung von ETV2-modifizierter mRNA eingesetzt und ihr Anti-Tumor-Potenzial getestet.
Fazit
Die Verabreichung von iNeuts war laut den Studienautoren sicher und verursachte keine Toxizität, wie durch die klinische Bewertung oder histopathologische Analyse festgestellt wurde. Insgesamt unterstützen die Daten die Machbarkeit der klinischen Anwendung von GD2 CAR-iNeuts bei soliden Tumoren einschließlich Melanomen.
Yuanyuan Tian, Bei Jia, Che Young Lee, et al.
87 Humane IFN-α2- und PD-L1-modifizierte T-Zellen (αp-T-Zellen) hemmen die Graft-Versus-Host-Krankheit, behalten aber ihre Anti-Leukämie-Aktivität
Behandlung mit humanen αp-T-Zellen eine neue und klinisch relevante Zelltherapiestrategie
Die derzeitigen Strategien zur Vorbeugung und Behandlung der Graft-versus-Host-Disease (GVHD) nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (allo-HSCT) verwenden laut den Studienautoren in erster Linie pan-immunsuppressive Wirkstoffe. Diese pharmakologischen Ansätze verursachen eine unspezifische Immunsuppression, erfordern eine Langzeitbehandlung und sind durch die Toxizität der Medikamente eingeschränkt. Z
elluläre Therapien wie regulatorische T-Zellen und mesenchymale Stammzellen zielen auf alloreaktive T-Zellen ab, um eine tödliche GVHD beim Menschen ohne systemische Immunsuppression zu verhindern. Sie sind jedoch auch mit großen Herausforderungen verbunden, wie z. B. der Aufreinigung der Zellen, der Ex-vivo-Expansion auf eine für den Therapiebedarf ausreichende Menge und dem Verlust der immunsuppressiven Wirkung. Neue zelluläre Therapien sind erforderlich, um diese Probleme zu lösen.
Die Studie der Autoren und anderer haben gezeigt, dass der adoptive Transfer von plasmazytoiden dendritischen Zellen (pDCs) der Maus alloreaktive T-Zell-Reaktionen und GVHD unterdrücken kann. Diese pDCs produzieren hohe Mengen an IFN-α und PD-L1, die alloreaktive T-Zell-Reaktionen bei Mäusen direkt unterdrücken; sie sind jedoch eine seltene Population im peripheren Blut und müssen zudem gereinigt und ex vivo expandiert werden, um den Therapieanforderungen zu genügen. Die Autoren stellen daher die Hypothese auf, dass die Verabreichung von immunsuppressiven Molekülen aus menschlichen pDCs unter Verwendung alternativer hämatopoetischer Zellen zur Entwicklung einer neuartigen lebenden Zelltherapie zur Hemmung von GVHD führen könnte.
Fazit
Ihre Ergebnisse zeigen zum ersten Mal, dass die Behandlung mit humanen αp-T-Zellen eine neue und klinisch relevante Zelltherapiestrategie zur Verringerung der GVHD bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung eines wirksamen Transplantat-gegen-Leukämie-Effekts darstellen kann, was zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens von Leukämie-tragenden Mäusen führt. In laufenden Studien werden die Auswirkungen dieser αp-T-Zellen auf die Induktion von GVHD und die Anti-Tumor-Aktivität allogener CAR-T-Zellen untersucht. Wenn sie erfolgreich sind, könnten αp-T-Zellen laut den Studienautoren zusätzliche Anwendungen für den Einsatz allogener CAR-T-Zellen zur Beseitigung von Tumoren ohne GVHD im Rahmen einer allo-HSCT haben.
Anja F. Hohmann, Timothy Mullen, Jasmine Edelstein, et al.
88 Eine vielseitige B-Zell-Engineering-Plattform ermöglicht die Entwicklung von B-Zell-Medikamenten für die nachhaltige Verabreichung von therapeutischen Biologika
B-Zell-Engineering-Plattform unterstützt Entwicklung neuartiger BCMs: Potenzial für einen breiten und sinnvollen therapeutischen Nutzen bei genetischen Krankheiten, Krebs und darüber hinaus
Der klinische Erfolg von T-Zell-Therapien hat gezeigt, dass es laut den Studienautoren möglich ist, intrinsische zelluläre Funktionen zum therapeutischen Nutzen zu nutzen oder umzulenken. Endständig differenzierte B-Zellen (Plasmazellen) bieten die Möglichkeit, die Pharmakologie des zelltherapeutischen Instrumentariums über die Zytotoxizität hinaus zu erweitern. Ihre natürliche Langlebigkeit und ihre Fähigkeit zur hohen Proteinsekretion machen Plasmazellen zu einer attraktiven Quelle für die kontinuierliche Versorgung mit Biologika, die eine kontinuierliche Infusion oder häufige Dosierung erfordern, um einen therapeutischen Nutzen bei hämatologischen Anwendungen und darüber hinaus zu erzielen.
Die Autoren haben eine vielseitige CRISPR/Cas9-basierte B-Zell-Engineering-Plattform entwickelt, die die Herstellung von B-Zell-Medikamenten (BCMs) ermöglicht, die therapeutisch relevante Proteine in hoher Konzentration exprimieren und sezernieren.
Fazit
Zusammenfassend lässt sich laut den Studienautoren sagen, dass ihre B-Zell-Engineering-Plattform die Entwicklung neuartiger BCMs unterstützt, die therapeutisch relevante Transgene exprimieren und das Potenzial für einen breiten und sinnvollen therapeutischen Nutzen bei genetischen Krankheiten, Krebs und darüber hinaus haben.
Sophie Jamet, Huiyuan Zhang, Sally Ditzler, et al.
90 Affinitätsabgestimmter T-Zell-Engager für duales Targeting der akuten B-Myeloiden Leukämie mit gemischtem Phänotyp (B-MPAL)
Neuartige Immuntherapie mit verbesserter Halbwertszeit, Wirksamkeit, Selektivität und Sicherheit entwickelt
Die akute B-myeloische Leukämie mit gemischtem Phänotyp (B-MPAL) ist laut den Studienautoren ein Hochrisiko-Leukämie-Subtyp, der sowohl lymphoide (z. B. CD19) als auch myeloide (z. B. CD33) Oberflächenantigene aufweist. Die Heilungsraten bei Kindern und Jugendlichen sind nach wie vor niedriger als bei fast allen anderen Subtypen der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL), wobei die Gesamtüberlebensrate zwischen 75 und 80 % liegt. Bei Erwachsenen sind die Ergebnisse deutlich schlechter: Die Gesamtüberlebensrate bei Patienten über 40 Jahren liegt zwischen 20 und 50 %. Die Induktionstherapien reichen von denen für die ALL bis hin zu denen für die akute myeloische Leukämie (AML), wobei aufgrund der Seltenheit dieses Subtyps nur wenige Informationen aus randomisierten klinischen Studien vorliegen.
B-myeloische MPAL-Zellen exprimieren häufig sowohl CD19 als auch CD33, während nicht-neoplastische humane hämatopoetische Zellen nicht beide Targets exprimieren, was die Möglichkeit eröffnet, MPAL-Zellen bei minimaler Off-Tumor-Toxizität selektiv zu bekämpfen. Die Autoren stellen die Hypothese auf, dass ein multispezifischer T-Zell-Engager-Antikörper (MTE), der so entwickelt wurde, dass er bevorzugt Zellen bindet, die CD19 UND CD33 exprimieren, MPAL-Zellen selektiv abtötet, verglichen mit einem bi-spezifischen Antikörper, der die Expression von CD19 ODER CD33 erfordert.
Die Autoren entwickeln daher MTEs, die sowohl CD19 und CD33 auf MPAL-Zellen als auch CD3 auf T-Zellen binden.
Fazit
Unter Ausnutzung der einzigartigen Eigenschaften von MPAL haben die Autoren eine neuartige Immuntherapie mit verbesserter Halbwertszeit, Wirksamkeit, Selektivität und Sicherheit entwickelt. Diese Arbeit dient als Beweis dafür, dass die kombinatorische Verwendung von Bindemitteln mit der richtigen Affinität für ihre jeweiligen Ziele die Entwicklung hochspezifischer Immuntherapien mit minimaler Zytotoxizität für normale Zellen ermöglicht.