Catherine S. Diefenbach, Andrew D. Zelenetz, Charles Herbaux, et al.

577 Abschließende Analyse der Sicherheit und Wirksamkeit von Venetoclax in Kombination mit Pola-R-CHP bei unbehandeltem BCL-2-positivem B-Zell-Lymphom mit hohem Risiko, einschließlich Doppel-/Dreifach-Treffer-Lymphom

In allen Kohorten, einschließlich Patienten mit DHL/THL, hohe CR-Raten beobachtet

Venetoclax (Ven) ist laut den Studienautoren ein oral verabreichter Inhibitor des B-Zell-Lymphoms 2 (BCL-2), der in Kombination mit Rituximab (R), Cyclophosphamid (C), Doxorubicin (H), Vincristin (O) und Prednisolon (P; R-CHOP) bei der Erstlinienbehandlung des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL; Morschhauser et al. Blood 2021) Wirkung gezeigt hat.

• In der Phase-III-Studie POLARIX hatte Polatuzumab vedotin (Pola)-R-CHP ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS) im Vergleich zu R-CHOP und etablierte Pola-R-CHP als Standardtherapie für unbehandelte Patienten mit DLBCL und BCL-2-Überexpression durch Immunhistochemie (BCL-2 IHC+; Morschhauser et al. EHA 2022).
• Die Studie BO42203 (NCT04790903) untersuchte, ob Ven+Pola-R-CHP die Ergebnisse in dieser Patientengruppe weiter verbessern könnte; die ersten Ergebnisse zeigten eine akzeptable Sicherheit und vielversprechende Wirksamkeit (Zelenetz et al. ASH 2023).

Hier berichten die Autoren über die abschließende Analyse der Studie BO42203.

Studiendesign

• BO42203 war eine offene, multizentrische Phase-Ib-Studie mit Patienten mit unbehandeltem BCL-2 IHC+ DLBCL (einschließlich follikulärem Lymphom Grad 3b).
• Die teilnehmenden Patienten wiesen einen International Prognostic Index (IPI) von 2-5 auf, und BCL-2 IHC+ war definiert als ≥50% Expression (durch lokale Pathologie).
• Der primäre Endpunkt war die Bestimmung der empfohlenen Phase-II-Dosis (RP2D) für Ven+Pola-R-CHP auf der Grundlage der Rate der dosislimitierenden Toxizität (DLT) während der ersten beiden Zyklen (42 Tage [D]).
• Zu den sekundären Endpunkten gehörten Sicherheit/Verträglichkeit, PET-CT-basierte objektive Ansprechrate (ORR), vollständige Ansprechrate (CR), Dauer des Ansprechens (DOR) und PFS.
• Die Patienten wurden in 5 Kohorten (je n=10 Patienten) aufgenommen.
• Die Sicherheitsdaten wurden von einem internen Überwachungsausschuss (IMC) überprüft, der die Ven-Dosis/den Zeitplan für die nächste Kohorte ändern konnte.
• Die Patienten erhielten 6 21-D-Behandlungszyklen. Pola-R-CHP wurde am Tag D1 eines jeden Zyklus in den folgenden Dosierungen verabreicht:
• Pola 1,8mg/kg, R 375mg/m², C 750mg/m², H 50mg/m², und P 100mg/D für 5 Tage.
• Alle Patienten in Kohorte 1 erhielten Ven 800mg/D für 5 Tage/Zyklus; die Dosen begannen an Tag 4 von Zyklus 1 und Tag 1 der nachfolgenden Zyklen (Schema A) mit einer optionalen Eskalation auf 10 Tage/Zyklus ab Kohorte 2 (Schema B), je nach IMC-Review.

Baseline

• Bei Redaktionsschluss (21. Mai 2024) waren 5 Kohorten eingeschlossen (n=50). Bei Studienbeginn betrug das Durchschnittsalter 64,5 Jahre, 20 (40,0 %) der Patienten waren weiblich, und 5 (10,0 %) hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group-Leistungsstatus von 2.
• Hochrisikomerkmale waren weit verbreitet: 45 (90,0 %) Patienten hatten Ann Arbor Stadium III-IV; 38 (76,0 %) hatten einen IPI-Score von ≥3; und 7 (14,0 %) hatten Hochrisiko-Zytogenetik (Doppel-/Dreifach-Hit-Lymphom [DHL/THL]).
• Die mittlere Dauer der Nachbeobachtung betrug 15,5 Monate (Spanne: 1,7-34,0).

Verträglichkeit

• Zweiundvierzig Patienten beendeten die Studienbehandlung.
• Gründe für den Abbruch waren der Tod (n=7: 5 aufgrund einer fortschreitenden Erkrankung [PD],
• 2 aufgrund von unerwünschten Ereignissen [AEs]) und der Rücktritt des Patienten (n=1).
• Achtundvierzig Patienten schlossen die DLT-Phase ab; 2 Patienten schieden vorher wegen Meningitis und einer COVID-bedingten AE aus.
• Es wurden keine DLTs beobachtet. In Kohorte 1 wurde nach der DLT-Phase eine Myelosuppression ≥3 beobachtet: Neutropenie (n=5 Patienten [50,0%]), verminderte Neutrophilenzahl (n=2 [20,0%]) und febrile Neutropenie (n=1 [10,0%]).
• Daher wurde nach der IMC-Überprüfung der Kohorten 1-3 das Schema A für alle zukünftigen Patienten beibehalten/verabreicht.
• Alle Patienten hatten ≥1 AE; 37 (74,0%) und 24 (48,0%) Patienten hatten ≥1 AE des Grades ≥3 bzw. schwerwiegende AE (SAE).
• Zu den häufigsten (≥15%) Grad ≥3 AEs gehörten: Neutropenie (46,0%) und febrile Neutropenie (18,0%).
• Zwei (4,0 %) Patienten starben aufgrund von behandlungsbedingten SUEs (nach Einschätzung des Prüfarztes; Arrhythmie/Herzstillstand [in Verbindung mit Ven] und Sepsis [in Verbindung mit Ven+Pola-R-CHP]).
• SUEs, die zu einer Dosisänderung/Verzögerung eines Medikaments führten, traten bei 20 (40,0 %) der Patienten auf (Ven: 19 [38,0 %]; R: 17 [34,0 %]; Pola: 16 [32,0 %]; C und H: jeweils 15 [30,0 %]; P: 6 [12,0 %]); 7 (14,0 %) der Patienten hatten eine SUE, die zum Absetzen eines Studienmedikaments führte.

Behandlungsergebnisse

• Die PET-CT-basierte ORR und CR am Ende der Behandlung betrugen 86,0% bzw. 82,0% (n=50) (einschließlich aller Patienten mit DHL/THL [n=7; CR: 100%]).
• Zwei (4,0 %) Patienten hatten PD, und 5 wurden nicht bewertet (2 Patienten starben vor der PD-Bewertung; 3 Patienten hatten die Behandlung abgebrochen).
• Die mediane DOR war nicht abschätzbar (NE; 95% Konfidenzintervall [CI]: NE). Die 1-Jahres-PFS- und Gesamtüberlebensraten betrugen 75,5 % (95 % CI: 61,1, 90,0) bzw. 91,7 % (95 % CI: 83,9, 99,5).

Fazit  

Ven 800mg/D für 5 Tage/Zyklus plus Pola-R-CHP wurde als RP2D für unbehandeltes BCL-2 IHC+ DLBCL festgelegt. In dieser endgültigen Analyse wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. In dieser Hochrisikogruppe von Patienten wurden laut den Studienautoren in allen Kohorten, einschließlich Patienten mit DHL/THL, hohe CR-Raten beobachtet.

Muhit Ozcan, Eva Gonzalez Barca, Tae Min Kim, et al.

578 Waveline-007: Dosis-Eskalations-, Bestätigungs- und Wirksamkeits-Expansionsstudie von Zilovertamab Vedotin in Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison plus Rituximab bei Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom

Zilovertamab vedotin: Vielversprechende Wirksamkeit und ein überschaubares Sicherheitsprofil

Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) haben laut den Studienautoren trotz fortschrittlicher Kombinationsbehandlungen wie R-CHP eine schlechte Prognose. Zilovertamab vedotin (ZV), ein auf ROR1 abzielendes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, zeigte vielversprechende Wirksamkeit.

In der WAVELINE-007-Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von ZV in Kombination mit R-CHP bei unbehandeltem DLBCL untersucht. 36 Patienten erhielten ZV in verschiedenen Dosierungen (1,75 mg/kg, 2,0 mg/kg, 2,25 mg/kg) plus R-CHP. Der primäre Endpunkt war die Sicherheit, um die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) zu bestimmen, sowie die vollständige Ansprechrate.

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 10 Monate. 4 dosislimitierende Toxizitäten wurden gemeldet, und es traten keine arzneimittelbedingten AEs des Grades 5 auf. Die vollständige Ansprechrate am Ende der Behandlung betrug insgesamt 94,4 %. Die RP2D wurde als 1,75 mg/kg festgelegt. Zukünftige Studien werden eine niedrigere Dosis (1,5 mg/kg) in Kombination mit R-CHP untersuchen.

Fazit

Die Studie, in der Zilovertamab Vedotin in Kombination mit R-CHP als Erstlinienbehandlung für Patienten mit DLBCL untersucht wurde, hat laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit und ein überschaubares Sicherheitsprofil gezeigt. Die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) von ZV wurde auf 1,75 mg/kg festgelegt, und die Kombinationstherapie erreichte bei dieser Dosierung eine objektive Ansprechrate und eine vollständige Ansprechrate am Ende der Behandlung von 100 %. Die Kombination führte bei Patienten mit DLBCL zu einem robusten Ansprechen und rechtfertigt eine weitere Evaluierung in einer größeren Population.

Arnaud Amzallag, Tara Basavanhally, Jason R. Westin, et al. 

Yucai Wang, Han W. Tun, Betsy R. LaPlant, et al.

Lorenzo Falchi, Fritz Offner, Sven de Vos, et al.

581 Epcoritamab + R-CHOP mit fester Dosierung induziert hohe vollständige Ansprechraten bei Patienten mit zuvor unbehandeltem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom mit Hochrisikomerkmalen: Langzeitergebnisse aus der Epcore NHL-2-Studie

Epcoritamab + R-CHOP: Hohes kuratives Potenzial für diese wirksame Erstlinienkombination

Epcoritamab, ein CD3xCD20-bispezifischer Antikörper, wurde laut den Studienautoren als Einzelwirkstoff für die Behandlung von Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und follikulärem Lymphom nach ≥2 Linien systemischer Therapie auf der Grundlage der Ergebnisse der Phase 1/2 EPCORE® NHL-1-Studie (NCT03625037) zugelassen. Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP) ist eine anerkannte Standardbehandlung für Patienten mit zuvor unbehandeltem (1L) DLBCL; die Rückfallquote kann jedoch bis zu 40 % betragen.

• Bei Hochrisikopatienten mit einem International Prognostic Index (IPI) von 3-5 und bei Patienten mit Double-Hit/Triple-Hit-Lymphomen sind die Raten für ein vollständiges Ansprechen (CR) und die langfristigen Behandlungsergebnisse suboptimal. Nach einer R-CHOP-Therapie sank die geschätzte 5-Jahres-Überlebensrate von 81%/88% bei Patienten mit IPI 0-1 auf 67%/76% bei IPI 2, 58%/67% bei IPI 3 und 46%/54% bei IPI 4-5 (Ruppert et al., Blood 2020), was auf die Notwendigkeit neuartiger Therapien zur Erhöhung der Heilungsraten bei neu diagnostizierten Patienten mit DLBCL mit Hochrisikomerkmalen hinweist.
• In Arm 1 der EPCORE NHL-2-Studie (Phase 1b/2; NCT04663347) zeigte die Kombination von Epcoritamab + R-CHOP bei 1L DLBCL ermutigende Ansprechraten und ein überschaubares Sicherheitsprofil, auch bei Hochrisikopatienten (Clausen et al, EHA 2023).

In dieser Studie werden erstmals Langzeitnachbeobachtungen über 2 Jahre, auch in Untergruppen, und Analysen der minimalen Resterkrankung (MRD) vorgestellt.

Studiendesign

• Erwachsene mit 1L CD20+ DLBCL und einem IPI ≥3 erhielten subkutanes Epcoritamab (QW in den Zyklen 1-4; Q3W in den Zyklen 5-6) + R-CHOP für 6 Zyklen (jeweils 21 Tage), gefolgt von einer Epcoritamab-Monotherapie Q4W in 28-Tage-Zyklen für bis zu 1 Jahr.
• Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR) auf der Grundlage des besten Gesamtansprechens gemäß den Lugano-Kriterien.

Baseline

• Es hatten 47 Patienten Epcoritamab 48 mg + R-CHOP erhalten, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 27,4 Monaten (Bereich, 0,8-33,9).
• Alle Patienten hatten beim Screening einen IPI von 3-5, 6 (21%) von 28 Patienten mit auswertbarem Gewebe hatten ein Double-Hit/Triple-Hit-DLBCL, und 16 Patienten (34%) hatten eine ausgedehnte Erkrankung (>10 cm).
• Die mediane Zeit von der Diagnose bis zur ersten Dosis betrug 4 Wochen (Spanne: 1,3 - 60,4).
• Die mediane relative Dosisintensität für alle R-CHOP-Komponenten betrug ≥95%.

Behandlungsergebnisse

• Bei 46 auswertbaren Patienten lag die ORR bei 100 %, die CR-Rate bei 87 %.
• Die meisten Patienten (96 %; 44/46) schlossen 6 Zyklen R-CHOP ab; 91 % (40/44) hatten eine CR, und die 2 Patienten, die 6 Zyklen R-CHOP nicht abschlossen, hatten eine partielle Reaktion.
• Insbesondere bei Patienten mit Double-Hit/Triple-Hit-DLBCL war die CR-Rate (83%; 5/6) ähnlich hoch wie in der Gesamtpopulation.
• Schätzungsweise 74%/87% der Patienten waren nach 24 Monaten noch progressionsfrei/lebendig.
• Es wurde ein dauerhaftes Ansprechen beobachtet, wobei schätzungsweise 83% der Patienten mit CR nach 24 Monaten noch in CR waren.
• MRD-Negativität (Grenzwert, <1 mutiertes Molekül pro ml) wurde bei 91 % der auswertbaren Patienten (30/33) beobachtet.

Verträglichkeit

• Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (TEAEs) jeglichen Grades (G) waren Neutropenie (70 %), Anämie (68 %), CRS (60 %), Müdigkeit (49 %), Übelkeit (47 %), Pyrexie (43 %) und Reaktionen an der Injektionsstelle (40 %).
• Vier Patienten (9 %) brachen die Behandlung mit Epcoritamab aufgrund von TEAEs ab;
• TEAEs der Kategorie G5 traten bei 2 Patienten auf (COVID-19 und septischer Schock).
• CRS-Ereignisse waren zumeist von geringem Schweregrad (45 % G1, 11 % G2, 4 % G3) und traten hauptsächlich nach der ersten vollen Dosis auf; alle klangen ab, und keines führte zum Abbruch der Behandlung.
• ICANS trat bei 2 Patienten auf (G1, n=1; G2, n=1) und klang im Median nach 2,5 Tagen ab, ohne zum Absetzen der Behandlung zu führen.

Fazit

Epcoritamab + R-CHOP mit fester Dosierung führte laut den Studienautoren bei Patienten mit 1L DLBCL zu tiefen, dauerhaften CRs (geschätzte Dauer der CR von 24 Monaten, 83 %) und hohen Raten von MRD-Negativität (91 % der auswertbaren Patienten), was zu langfristigen Remissionen (geschätztes OS von 24 Monaten, 87 %) über 2 Jahre hinaus führte, einschließlich solcher mit Hochrisikomerkmalen wie Double-Hit/Triple-Hit. Diese Ergebnisse deuten auf ein hohes kuratives Potenzial für diese wirksame Erstlinienkombination hin. Das Sicherheitsprofil war überschaubar, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt, was die Kombinierbarkeit von Epcoritamab mit der Standardtherapie bei 1L DLBCL unterstreicht. Diese Daten sind in dieser Situation mit R-CHOP allein vergleichbar und unterstützen die laufende Phase-3-Studie zu Epcoritamab + R-CHOP bei 1L DLBCL (NCT05578976).

Adrian Minson, Emma Verner, Pratyush Giri, et al.