Lymphomas: Translational – Non-Genetic: New Approaches and Models for Improving Lymphoma Therapies
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 973 Dual HDAC and EZH2 Inhibition Primes Mosunetuzumab for the Treatment of Germinal Center-Derived B-Cell Lymphoma
- 974 A Murine Phase 2 Proof-of-Concept Study of Polatuzumab Vedotin in Combination with Venetoclax in Experimental Therapy of BCL2-Positive Aggressive Lymphomas
- 975 Structural and Functional Analysis of the Clonotypic B Cell Receptor Immunoglobulin in Splenic Marginal Zone Lymphoma: Ontogenetic and Therapeutic Implications
- 976 Metabolic Determinants of Ferroptosis in B-Cell Lymphoma
- 977 Faecalibacterium Prausnitzii Confers a Protective Effect Against the Development of NKTCL
- 978 Toll-like Receptor 7/8 Pathway Is a Therapeutic Target in Primary CNS Lymphoma
Ted B. Piorczynski, Saagar Jain, Manuel Pazos II, et al.
973 Duale HDAC- und EZH2-Hemmung primimiert Mosunetuzumab für die Behandlung von B-Zell-Lymphomen, die von Keimzentren abstammen
Ergebnisse unterstützen duale HDAC- und EZH2-Inhibition als potenzielles Mittel zur Vorbereitung einer Immuntherapie
Chromatin-modifizierende Gene wie CREBBP und EZH2 sind laut den Studienautoren in B-Zell-Lymphomen häufig mutiert, was zu immunologischen und progressiven Störungen führt. Belinostat (BEL) und Tazemetostat (TAZ) wirken diesen Mutationen entgegen.
Mosunetuzumab (MOSUN), ein bispezifischer Antikörper, interagiert mit T- und B-Zellen, zeigt aber auf Dauer begrenzte Wirksamkeit. Es wird vermutet, dass eine duale HDAC- und EZH2-Inhibition durch BEL+TAZ die Wirkung von MOSUN verstärkt.
In Studien an fünf GCB-Lymphom-Zelllinien führte die Kombination von BEL+TAZ zu einer deutlichen Steigerung der Immunmarkern MHC-I, MHC-II und B2M sowie der CD19- und CD20-Expression. Auch bei gesunden T-Zellen wurde durch die duale Behandlung eine Aktivierung festgestellt, erkennbar an erhöhten CD25-, CD44- und CD69-Werten sowie an Ki-67, Granzym A und B.
Patientenproben aus einer klinischen Studie zeigten nach BEL+TAZ-Behandlung eine erhöhte MHC-I- und CD20-Expression auf B-Zellen und eine gesteigerte CD8+-Population und CD69-Expression bei T-Zellen. RNA-Sequenzierungen dieser Proben sind im Gange.
Experimente mit B-Zell-Lymphom-Zelllinien und T-Zellen zeigten, dass BEL+TAZ die Wirksamkeit von MOSUN erhöht und die Interaktion zwischen B- und T-Zellen fördert. Organoide Studien bestätigten diese Beobachtungen durch einen Rückgang lebensfähiger B-Zellen nach BEL+TAZ-Priming und MOSUN-Behandlung.
Fazit
Zusammenfassend lässt sich laut den Studienautoren sagen, dass eine duale BEL+TAZ-Behandlung die MHC/CD20-Expression auf malignen B-Zellen erhöht und periphere T-Zellen aktiviert, wodurch die Mikroumgebung des Tumors für die MOSUN-Therapie vorbereitet wird. Zusammengenommen unterstützen die Ergebnisse die duale HDAC- und EZH2-Inhibition als potenzielles Mittel zur Vorbereitung einer Immuntherapie und zur Verbesserung der Ergebnisse bei GCB-Lymphomen.
Dmitry Kazantsev, Eva Pokorna, Kristýna Nožičková, et al.
974 Eine Phase-2-Studie zum Nachweis der Wirksamkeit von Polatuzumab Vedotin in Kombination mit Venetoclax in der experimentellen Therapie von BCL2-positiven aggressiven Lymphomen bei Mäusen
Daten unterstützen Untersuchung von POLA in Kombination mit VEN als BCL2- und MCL1-gerichtete Therapie bei R/R MCL und BCL2-positivem R/R DLBCL
Das Mantelzell-Lymphom (MCL) ist laut den Studienautoren ein chronisch rezidivierendes B-Zell-Lymphom. Nach dem Versagen des Bruton-Tyrosinkinase-Hemmers Ibrutinib sind neue Behandlungen dringend erforderlich. Polatuzumab-Vedotin (POLA) und Venetoclax (VEN) könnten eine innovative Kombination darstellen.
In einer murinen Phase-2-Studie an Xenotransplantaten von Patienten mit R/R MCL und DLBCL zeigte POLA als Einzelwirkstoff eine starke Wirksamkeit. Die Kombination mit VEN führte zu einer Antitumorsynergie ohne messbare Toxizität.
Die Studie ergab, dass POLA-resistente Tumoren oft eine reduzierte CD79B-Expression aufwiesen. Transkriptomanalysen zeigten gemeinsame Signaturen der POLA-Resistenz, darunter die Hochregulierung von Genen wie BCL2 und XPO5 sowie die Herunterregulierung mehrerer mitochondrialer Gene. Dies deutet auf komplexe adaptive Veränderungen wie metabolische Neuverdrahtung und deregulierte Signalwege hin, die zur POLA-Resistenz beitragen.
Fazit
Die Daten unterstützen die Untersuchung von POLA in Kombination mit VEN als BCL2- und MCL1-gerichtete Therapie bei R/R MCL und BCL2-positivem R/R DLBCL in der klinischen Praxis.
Anastasia Iatrou, Marco Patrone, Ioannis Sarrigeorgiou, et al.
975 Strukturelle und funktionelle Analyse des klonotypischen B-Zell-Rezeptor-Immunglobulins im Splenic Marginal Zone Lymphom: Ontogenetische und therapeutische Implikationen
Schwere Kette von IGHV1-2*04 könnte Ziel für immuntherapeutische Interventionen bei einem beträchtlichen Teil der SMZL darstellen
Immunogenetische Beweise zeigen laut den Studienautoren, dass der B-Zell-Rezeptor-Immunglobulin (BcR IG) den Verlauf des Milzrandzonen-Lymphoms (SMZL) beeinflusst. Fälle, die bestimmte IGHV-Gene verwenden, haben unterschiedliche somatische Hypermutationen (SHM). Ungefähr 30% der SMZL-Fälle nutzen das IGHV1-2*04 Gen, das einen Tryptophan-Rest anstelle eines Arginin-Rests trägt. Diese Fälle zeigen eine Vielfalt in den CDR3-Merkmalen und intraklonale Diversifikation. Die Bedeutung der IGHV1-2*04-Überlagerung bleibt jedoch unbekannt.
Die Autoren führten immunologische, biochemische und kristallografische Untersuchungen durch, um diese Lücke zu füllen.
Ihre Ergebnisse zeigten, dass SMZL-rmAbs poly/autoreaktiv waren und stärker an Autoantigene banden als CLL-rmAbs. Durchflusszytometrie und Immunhistochemie bestätigten die Bindung an Zellen und menschliches Gewebe. Mutagenese von W75 zu R in IGHV1-2*04 zeigte Unterschiede im Antigenreaktivitätsprofil. Kristallstrukturen von zwei IGHV1-2*04 SMZL BcR Fabs enthüllten homotypische Interaktionen durch allelspezifischen W75-Rest und R95-Seitenkette, was die Bildung von Homodimeren förderte.
Fazit
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Autoren eine ausgeprägte Poly-/Autoreaktivität in SMZL dokumentieren, was darauf hindeutet, dass SMZL wahrscheinlich aus einer Vorläufer-B-Zellpopulation mit stark eingeschränkten BcR-IG-Strukturen und autoreaktivem Potenzial hervorgegangen ist. Die Autoren liefern auch experimentelle Unterstützung für die Hypothese der Dominanz der schweren Kette in der IGHV1-2*04-Untergruppe, was die für die Autoren faszinierende Möglichkeit aufwirft, dass die schwere Kette von IGHV1-2*04 ein Ziel für immuntherapeutische Interventionen bei einem beträchtlichen Teil der SMZL darstellen könnte.
Etienne Leveille, Eden Bramson, Mark E Robinson, et al.
976 Metabolische Determinanten der Ferroptose beim B-Zell-Lymphom
Phosphatidylcholin-Synthese (FLVCR1, PCYT1A) und Lipidmembran-Umbau (ATP8B2) als zentrale mechanistische Ziele in B-Zell-Lymphomen aufgedeckt
Gezielte B-Zell-Therapien wie Rituximab und Ibrutinib haben sich laut den Studienautoren bei B-Zell-Lymphomen bewährt. Um das Spektrum der B-Zell-Medikamente zu erweitern, wurde ein interaktives Programm (www.lymphoblasts.org) entwickelt, das Ferroptose als Schwachstelle von B-Zell-Lymphomen identifiziert hat. Ferroptose ist eine Form des Zelltods, die durch eisenabhängige Lipidperoxidation ausgelöst wird. Trotz ihres Potenzials fehlen jedoch klinisch wirksame Induktoren.
Datenanalysen aus Wirkstoff- und Gen-Screens haben fünf vielversprechende Ferroptose-Induktoren für B-Zell-Lymphome identifiziert, darunter GPX4-Inhibitoren und Eisenoxidatoren. B-Zell-Lymphome zeigen eine starke Abhängigkeit von anti-ferroptotischen Molekülen sowie vom Eisen- und PUFA-Stoffwechsel. Eisenchelationstherapie zeigte daher höhere Toxizität bei diesen Lymphomen. Experimente bestätigten zudem, dass die Deletion des Transferrin-Rezeptors in B-Zell-Lymphomen zum schnellen Zelltod führt.
Klinische Daten verknüpfen hohe ACSL4- und niedrige ACSL3-Expression mit schlechterem Überleben. CRISPR-Screens unter selektivem Druck entdeckten neue Ferroptose-Regulatoren, darunter Gene im Sphingolipid- und Inosit-Metabolismus.
Fazit
Die Integration von Daten zur CRISPR-Abhängigkeit und Medikamentenempfindlichkeit ergab laut den Studienautoren, dass B-Zell-Lymphome besonders empfindlich auf Ferroptose reagieren und in hohem Maße von anti-ferroptotischen Abwehrmechanismen abhängig sind. Dies spiegelt wahrscheinlich die intrinsische Abhängigkeit der B-Zell-Lymphome vom Eisenimport und PUFA-Stoffwechsel wider, die mit einer erhöhten Anfälligkeit für Ferroptose einhergeht.
Darüber hinaus haben die CRISPR-Screens, die mit den Ferroptose-Induktoren RSL3, Erastin und FINO2 durchgeführt wurden, die Phosphatidylcholin-Synthese (FLVCR1, PCYT1A) und den Lipidmembran-Umbau (ATP8B2) als zentrale mechanistische Ziele in B-Zell-Lymphomen aufgedeckt.
Zhuangzhuang Shi, Wenxing Jiang, Zhaoming Li, Wei-Hua Chen und Mingzhi Zhang
977 Fäkalienbakterium Prausnitzii bietet einen schützenden Effekt gegen die Entwicklung von NKTCL
Signifikante positive Rolle von Faecalibacterium prausnitzii bei NKTCL unterstreicht sein Potenzial als probiotikazentrierte therapeutische Strategie
In den letzten zehn Jahren haben laut den Studienautoren Hinweise auf die Verbindung zwischen Darmmikrobiota und verschiedenen Krankheiten zugenommen (Schupack DA et. al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022). Besonders die „Mikrobiota-Darm-Lymphom-Achse“ ist ein potenzielles Ziel für die Behandlung von lymphatischen Neoplasmen (Shi Z et. al. Clin Med Insights Oncol. 2021).
Es gibt jedoch noch Wissenslücken, wie Darmmikroben die Überlebenschancen von Patienten mit Natürlichen Killer/T-Zell-Lymphomen (NKTCL) beeinflussen.
Die Autoren führten eine fäkale metagenomische Sequenzierung an 30 therapienaiven NKTCL-Patienten und 20 gesunden Kontrollpersonen durch.
Sie entdeckten 16 mikrobielle Spezies, von denen 12 bei NKTCL vermindert und 4 angereichert waren. Faecalibacterium prausnitzii zeigte die bedeutendste Reduktion bei NKTCL-Patienten.
Durch Cox-Proportional-Hazards-Analysen wurde F. prausnitzii als unabhängiger Prädiktor für das Überleben von NKTCL-Patienten identifiziert. Eine verringerte Abundanz von F. prausnitzii war mit schlechterem Überleben verbunden. Diese Ergebnisse wurden mithilfe einer Validierungskohorte bestätigt.
Fazit
Insgesamt wirft diese Studie laut den Studienautoren zum ersten Mal Licht auf die signifikante positive Rolle von F. prausnitzii bei NKTCL und unterstreicht sein Potenzial als probiotikazentrierte therapeutische Strategie für diese Krankheit.
Michael P Randall, Huimin Geng, Lingjing Chen, et al.
978 Der Toll-like Receptor 7/8 Pathway ist ein therapeutisches Ziel bei primären ZNS-Lymphomen
Erhebliches translationales therapeutisches Potenzial für ZNS-Lymphome aufgedeckt
ZNS-Lymphome gehören laut den Studienautoren zu den tödlichsten Formen von Non-Hodgkin-Lymphomen. Ihre Therapieresistenz wird durch die Mikroumgebung des Tumors beeinflusst, insbesondere durch tumorassoziierte Makrophagen (TAMs). Diese TAMs können einen M1-Phänotyp annehmen, der das Tumorwachstum hemmt, oder einen M2-Phänotyp, der es fördert.
In Studien mit Mausmodellen und Patientenproben stellten die Autoren eine hohe Expression von TLR7/8 auf TAMs fest, die bei ZNS-Lymphomen wichtig ist. Niedrige TLR8-Expression korrelierte mit einer schlechteren Prognose.
Pharmakologische Agonisten des TLR7/8-Signalwegs könnten das Antitumorpotenzial von TAMs bei ZNS-Lymphomen aktivieren. Vorläufige Untersuchungen eines TLR8-Agonisten zeigten vielversprechende Ergebnisse in präklinischen Modellen.
Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Stimulation des TLR8-Signalwegs ein potenzieller therapeutischer Ansatz für ZNS-Lymphome sein könnte.
Die Autoren konnten auch eine Anhäufung von CD8+ T-Zellen in der Nähe der Injektionsstelle in Gehirnen nachweisen, die dem murinen TLR7-Agonisten, nicht aber dem Vehikel ausgesetzt waren.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die pharmakologische Aktivierung des TLR7-Signalwegs eine Anhäufung von Iba1+ M1-Makrophagen und CD8+ T-Zellen hervorruft, und deuten darauf hin, dass die TLR7-Aktivierung das Eindringen von Makrophagen über das zerebrale Gefäßsystem unabhängig von der Pathogenese des Hirntumors fördern kann.
Bei den biologischen Wiederholungen von Mäusen, die 2 und 5 mg des TLR7-Agonisten erhalten hatten, gab es nach einer Woche Beobachtung keine Anzeichen von offenkundiger Toxizität.
Parallel dazu haben die Autoren festgestellt, dass die wöchentliche systemische Verabreichung des TLR7-Agonisten bei immunkompetenten Mäusen als Einzelwirkstoff die intrakranielle Tumorprogression des A20-ZNS-Lymphom-Modells verzögert.
Fazit
Diese Daten deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass die pharmakologische Aktivierung des TLR7/8-Signalwegs sowohl durch systemische als auch durch intrakranielle Verabreichung ein erhebliches Potenzial hat, die myeloische Mikroumgebung auf einen Anti-Tumor-Phänotyp zu programmieren, was ein erhebliches translationales therapeutisches Potenzial für ZNS-Lymphome darstellt.