Multiple Myeloma: Clinical and Epidemiological: Addressing Hematologic and Immune Toxicities and the Status of Quad Therapies
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 253 Evolution of Clonal Hematopoiesis after Discontinuation of Therapy for Multiple
- 254 Application of Stem Cell Boost for Immune Effector Cell Associated Hematotoxicity (ICAHT) Following BCMA Directed Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Cell Therapy for Multiple Myeloma (MM)
- 255 A Randomized Trial Demonstrates a 3-Shot Flu Vaccine Series Improves Protection over a Single Shot in Multiple Myeloma
- 256 Effects of Intravenous Immunoglobulin Supplementation (IVIG) on Infections in Recipients of Teclistamab Therapy for Multiple Myeloma (MM): A Multi-Institutional Study
- 257 Optimal MRD-Based Endpoint in the Setting of Upfront Quadruplets (QUADs) to Support Response-Adapted Treatment Cessation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM)
- 258 Daratumumab-Based Quadruplet Versus Triplet Induction Regimens in Frontline Transplant-Eligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A Systematic Review and Meta-Analysis
Jennifer H Cooperrider, Diren Arda Arda Karaoglu, Tadeusz Kubicki, et al.
253 Entwicklung der klonalen Hämatopoese nach Absetzen der Therapie für Multiple
Hohe Prävalenz von klonaler Hämatopoese bei MM-Patienten vor dem Absetzen der Therapie nachgewiesen
Die Überlebenschancen von Patienten mit multiplem Myelom (MM) haben sich laut den Studienautoren drastisch verbessert, obwohl die kumulative Exposition gegenüber Therapien mit einem erhöhten Risiko für zweite hämatologische Malignome verbunden ist.
- Die klonale Hämatopoese (CH) kann eine Vorläuferläsion für therapiebedingte Leukämie beim MM sein (Saygin, Blood Cancer Discov 2024).
- Die Inzidenz von CH bei MM-Patienten vor einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) wurde mit 22 % angegeben, wobei die Allelhäufigkeit (AF) bei > 1 % liegt. (Mouhieddine, Nature Commun 2020).
Es ist unklar, ob eine Beendigung der Therapie das Fortschreiten der CH umkehren und das Leukämierisiko verringern kann. Die Autoren stellen die Hypothese auf, dass ein Therapieabbruch zu einer Rückbildung der CH-Klone bei MM führen kann, und wollen Patienten identifizieren, deren Risiko für eine sekundäre Leukämie durch einen Therapieabbruch verringert werden könnte.
Die Autoren untersuchten prospektive Proben von Patienten aus der MRD2STOP-Studie, in der Patienten mit MM, die eine durchflusszytometrische und Next-Generation-Sequencing (NGS)-basierte messbare Restkrankheit (MRD)-Negativität erreicht hatten, die Erhaltungstherapie abbrachen (Derman ASCO 2024).
Fazit
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Autoren eine hohe Prävalenz von CH bei MM-Patienten vor dem Absetzen der Therapie nachweisen konnten. Dazu gehörte eine unverhältnismäßig hohe Häufigkeit von TP53-mutierter CH, nicht aber die traditionelle altersbedingte CH (d. h. DNMT3A, TET2, ASXL1) bei MM-Patienten, die den aktuellen Standardtherapien ausgesetzt waren. Diese CH-Klone blieben laut den Studienautoren auch nach Absetzen der Behandlung stabil, und es werden weitere Patienten hinzukommen, um die klonale Entwicklung der TP53 CH weiter zu untersuchen. Eine längere Nachbeobachtung ist erforderlich, um die vollen Auswirkungen dieser Ergebnisse auf das Risiko für therapiebedingte Leukämie zu bestimmen.
Kritika Yadav, Tanvi H. Patel, Ramya Bachu, et al.
254 ASH stuft diesen Abstract als klinisch relevant ein
Anwendung eines Stammzell-Boosts bei immuneffektorzell-assoziierter Hämatotoxizität (ICAHT) nach BCMA-gerichteter chimärer Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie bei Multiplem Myelom (MM)
Verbesserung der Zellzahlen ermöglicht Infektionsprophylaxe, Verringerung des Transfusionsbedarfs sowie nach dem Fortschreiten der CAR-T-Zell-Therapie weitere Therapie
Anhaltende ICAHT wird laut den Studienautoren zunehmend als unerwünschte Wirkung nach einer BCMA-CAR-T-Zelltherapie erkannt. Neben unterstützenden Maßnahmen haben die Autoren bereits berichtet, dass ein Stammzell-Boost dazu beiträgt, die ICAHT zu lindern. Darüber hinaus kann der Stammzell-Boost langfristige Komplikationen wie Infektionen minimieren und gleichzeitig therapeutische Optionen für die Zeit nach einem CAR-T-Zell-Therapie-Rückfall bieten.
In diesem Artikel berichten die Autoren über ihre Erfahrungen mit ICAHT bei Patienten, die eine autologe BCMA-CAR-T-Zelltherapie sowohl im Rahmen kommerzieller als auch klinischer Studien erhalten haben, die von mehreren Institutionen durchgeführt wurden.
Fazit
Etwa 58 % der Patienten hatten nach einer BCMA-CAR-T-Zell-Therapie für MM eine ICAHT bei T+21. Fast ein Drittel dieser Patienten mit ICAHT bei T+21 hatte schwere Zytopenien und erhielt einen Stammzell-Boost mit klinisch und statistisch signifikanter Verbesserung der Zellzahlen nach 3 und 6 Monaten. Die Verbesserung der Zellzahlen könnte laut den Studienautoren dazu beitragen, Infektionen vorzubeugen, den Transfusionsbedarf zu verringern und es den Patienten zu ermöglichen, sich nach dem Fortschreiten der CAR-T-Zell-Therapie einer weiteren Therapie zu unterziehen.
Craig C. Hofmeister, Vikas A. Gupta, Jonathan L. Kaufman, et al.
255 Eine randomisierte Studie zeigt, dass eine Serie von 3 Grippeimpfungen den Schutz bei Multiplem Myelom gegenüber einer einzigen Impfung verbessert
Drei Hochdosisimpfungen: 3-Dosis-Impfserie als neuen Standard bei Patienten mit multiplem Myelom
Bei behandelten Myelom-Patienten besteht laut den Studienautoren ein 20 %iges Risiko einer grippeähnlichen Erkrankung (PMID 25487843, 29427192), und sie haben ein 10-fach höheres Risiko für virale URIs (PMID 25344526). Eine Erhöhung der Influenzadosis (Fluzone) im Vergleich zur Standardimpfung bietet bei Patienten unter 65 Jahren einen besseren Schutz gegen Influenza (Hsiao A et al, NEJM, 2023; PMID 38091531). Durch Impfung vermeidbare Krankheiten konnten beim Myelom nicht verhindert werden, was zum Teil auf die fehlende Seroresponse und die Aufrechterhaltung der Seroprotektion mit Standarddosierungsalgorithmen zurückzuführen ist.
Die SHIVERING-Studie zeigte, dass Myelom-Patienten trotz zweier Hochdosis-Injektionen im Abstand von 30 Tagen während der Grippesaison ihre Seroresponse verloren (Branagan AR, ...Dhodapkar MV, et al, 2021, PMID 33683337).
Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass DREI Hochdosisimpfungen die Seroprotektion bis zum Ende der Grippesaison verbessern würden.
Fazit
Diese randomisierte, kontrollierte Studie zeigt, dass Myelompatienten, die drei Fluzone HD-Impfungen nach 0, 2 und 4 Monaten erhalten haben, im Vergleich zu einer einzigen Impfung am Ende der Saison einen deutlich höheren Seroprotektionsschutz aufweisen. Kliniker sollten laut den Studienautoren diese 3-Dosis-Impfserie als neuen Standard bei Patienten mit multiplem Myelom betrachten. Trotz dieser 3-Dosen-Impfserie lag die Seroprotektion für alle Stämme in Woche 21 immer noch knapp über 50 %.
Heloise Cheruvalath, Anna Clennon, Asis Shrestha, et al.
256 ASH stuft diesen Abstract als klinisch relevant ein
Auswirkungen einer intravenösen Immunglobulin-Supplementierung (IVIG) auf Infektionen bei Empfängern einer Teclistamab-Therapie bei Multiplem Myelom (MM): Eine multinationale Studie
Primäre IVIG-Ergänzung verringert das Risiko hochgradiger Infektionen bei Patienten mit Teclistamab-Therapie
Es hat sich lautvgezeigt, dass eine IVIG-Ergänzung hochgradige infektiöse Komplikationen verhindern kann, aber es besteht kein klarer Konsens über den optimalen Zeitpunkt für den Beginn der IVIG-Gabe im Zusammenhang mit Teclistamab bei MM. In dieser multi-institutionellen Studie berichten die Autoren über die Auswirkungen der IVIG-Ergänzung auf infektiöse Komplikationen bei Empfängern von Teclistamab.
Fazit
Eine primäre IVIG-Ergänzung verringert laut den Studienautoren das Risiko hochgradiger Infektionen bei Patienten, die eine Teclistamab-Therapie erhalten. Die Verabreichung von IVIG innerhalb der letzten 30 Tage kann das Risiko für hochgradige und bakterielle Infektionen senken. Künftige Studien sind notwendig, um Patienten mit dem höchsten Infektionsrisiko zu identifizieren und so eine gezieltere Anpassung der IVIG-Therapie zu ermöglichen.
Smith Giri, Binod Dhakal, Natalie Callander, et al.
257 Optimaler MRD-basierter Endpunkt im Rahmen von Upfront-Quadrupletts (QUADs) zur Unterstützung einer ansprechenderen Beendigung der Behandlung beim neu diagnostizierten Multiplen Myelom (NDMM)
Analyse validiert S-MRD<10-5 als Wirksamkeitsparameter für Beendigung der Behandlung in Studien, die eine Therapie mit fester Dauer bei NDMM untersuchen
QUADs mit einem Anti-CD38-MAbkömmling, einem IMiD, einem Proteasom-Inhibitor und Dexamethason, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) bei der Behandlung des neu diagnostizierten multiplen Myeloms (NDMM), führten laut den Studienautoren zu erheblichen Verbesserungen bei der Tiefe des Ansprechens, einschließlich der Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD), und beim progressionsfreien Überleben.
Der therapeutische Erfolg von QUAD + ASCT hat das Interesse an einer Therapie mit fester Behandlungsdauer neu geweckt, doch der optimale kurzfristige Wirksamkeitsendpunkt für die Beendigung der Behandlung ist unbekannt. Die Autoren haben einen großen Datensatz von Patienten verwendet, die mit QUAD + ASCT behandelt, mit serieller MRD-Bestimmung überwacht und mit MRD-angepasster Behandlungsdauer behandelt wurden, um den besten kurzfristigen Wirksamkeitsendpunkt zu ermitteln, um Patienten mit geringem Risiko eines Behandlungsversagens zu identifizieren.
Fazit
Im Rahmen der QUAD-Therapie + ASCT gibt es keinen kurzfristigen konventionellen oder MRD-basierten Wirksamkeitsparameter, der die kumulativen Auswirkungen der HRCA auf die Prognose aufhebt. S-MRD<10-5 ist der beste Prädiktor für das PFS und liefert die besten Vorhersagemodelle für das Risiko eines MRD-Wiederauftretens oder einer Progression im Rahmen einer Therapie mit fester Dauer. Diese Analyse validiert laut den Studienautoren S-MRD<10-5 als Wirksamkeitsparameter für die Beendigung der Behandlung in Studien, die eine Therapie mit fester Dauer bei NDMM untersuchen.
Joao Tadeu Damian Souto Filho, Lucas Oliveira Cantadori, Edvan De Queiroz Crusoe, et al.
258 Daratumumab-basierte Vierfach- versus Dreifach-Induktionsschemata beim neu diagnostizierten Multiplen Myelom, das für eine Transplantation in Frage kommt: Eine systematische Überprüfung und Meta-Analyse
Daratumumab-basierte Vierfach-Therapien in der Erstlinienbehandlung von TE-NDMM verbessern OS im Vergleich zu Dreifach-Therapien signifikant
Die Behandlungslandschaft für Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (TE-NDMM), die für eine Transplantation in Frage kommen, entwickelt sich laut den Studienautoren rasch weiter. Bis zum Aufkommen von Daratumumab-basierten Vierfach-Therapien waren Drillingsbehandlungen traditionell die Standard-Induktionstherapie. Die Hinzufügung von Daratumumab zu Tripletts hat sich als praktikabel erwiesen und die Ergebnisse in Bezug auf die Ansprechraten und das progressionsfreie Überleben (PFS) verbessert. Die Auswirkungen auf die Langzeitergebnisse, insbesondere das Gesamtüberleben (OS), bleiben jedoch ungewiss.
Studiendesign
- Die Autoren haben eine systematische Metaanalyse (SR) und eine Meta-Analyse (MA) durchgeführt, um die Überlebensergebnisse zu vergleichen, die mit dem Zusatz von Daratumumab zu Backbone-Induktionsschemata bei Patienten mit TE-NDMM verbunden sind.
- Diese Metaanalyse hielt sich an die Richtlinien der Cochrane Collaboration und PRISMA und wurde bei PROSPERO registriert. Die Suchstrategie wurde anhand der vorgegebenen PICOTS-Kriterien entwickelt. Die eingeschlossenen Studien erfüllten die folgenden Zulassungskriterien:
- 1) randomisierte klinische Studien und kontrollierte Beobachtungsstudien;
- 2) die Daratumumab-basierte Vierfach-Induktionsschemata mit Dreifach-Induktionsschemata verglichen;
- 3) bei TE-NDMM-Patienten;
- 4) die die interessierenden Endpunkte berichteten: OS und PFS; und
- 5) mit einem Follow-up von mindestens 18 Monaten.
- Die Autoren durchsuchten systematisch die Datenbanken PubMed, Embase und Cochrane Library von Januar 2019 bis Juni 2024 sowie die graue Literatur durch manuelle Suche in Referenzen, Studienregistern und Abstracts großer hämatologischer Kongresse.
Baseline
- Es wurden vier Studien mit 3.327 TE-NDMM-Patienten eingeschlossen, darunter drei randomisierte kontrollierte Studien (CASSIOPEIA, GRIFFIN und PERSEUS) und eine nicht-randomisierte kontrollierte Studie (Joseph et al., 2023).
- Daratumumab-basierte Vierfach-Therapien wurden an 1.328 (40 %) Patienten verabreicht.
- Der gewichtete Median der Nachbeobachtungszeit betrug 51,7 Monate, mit einer Spanne von 19,1 bis 88,4 Monaten.
- In drei Studien wurde Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRD) mit VRD verglichen, während eine Studie Daratumumab mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (D-VTD) mit VTD verglich.
- Der gewichtete Altersmedian der Patienten lag bei 60 Jahren, 57 % waren männlich, 45,6 % hatten das ISS-Stadium I, 36,4 % das ISS-Stadium II, 17,9 % das ISS-Stadium III und 17,5 % der Patienten wiesen ein zytogenetisches Hochrisikoprofil auf.
Behandlungsergebnisse
- Die Zugabe von Daratumumab zu den Erstlinien-Backbone-Therapien verbesserte signifikant das OS (gepoolte HR 0,60; 95% CI 0,48-0,75; p < 0,00001; I2 = 0%) und das PFS (gepoolte HR 0,49; 95% CI 0,37-0,65; p < 0,00001; I2 = 52%).
- Eine Per-Protocol-Subgruppenanalyse zum Vergleich von D-VRD und VRD zeigte, dass das Daratumumab-basierte Regime sowohl das OS (gepoolte HR 0,68; 95% CI 0,48-0,97; p = 0,03; I² = 0%) als auch das PFS (gepoolte HR 0,41; 95% CI 0,31-0,54; p < 0,00001; I² = 0%) signifikant verlängerte.
Fazit
Diese Meta-Analyse untermauert laut den Studienautoren den Nachweis, dass Daratumumab-basierte Vierfach-Therapien in der Erstlinienbehandlung von TE-NDMM das Gesamtüberleben im Vergleich zu Dreifach-Therapien signifikant verbessern. Diese Ergebnisse könnten bei der Auswahl der optimalen Erstlinientherapie als Richtschnur dienen, wenn keine langfristigen Nachbeobachtungsdaten aus laufenden randomisierten Studien vorliegen.