Marc S. Raab, Niels Weinhold, K. Martin Kortüm, et al.

493 Phase-2-Studie zu Induktionsschemata auf Teclistamab-Basis bei Patienten mit transplantationsfähigem (TE) neu diagnostiziertem Multiplem Myelom (NDMM): Ergebnisse der GMMG-HD10/DSMM-XX (MajesTEC-5)-Studie

Beispiellose klinische Wirksamkeit bei Patienten mit TE-NDMM

Teclistamab (Tec), ein B-Zell-Reifungsantigen × CD3 bispezifischer Antikörper, hat laut den Studienautoren als Monotherapie und in Kombinationsschemata für die Behandlung von MM tiefe und dauerhafte Reaktionen gezeigt, was zu seiner Zulassung für dreifach exponierte rezidivierte oder refraktäre MM führte. Daratumumab, ein monoklonaler Antikörper, der auf CD38 abzielt, hat in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (DRd) und in Kombination mit Bortezomib plus Lenalidomid und Dexamethason (DVRd) bei Patienten mit NDMM tiefe und dauerhafte Reaktionen und verlängerte Überlebenszeiten gezeigt.

Die Zugabe von Tec zu diesen Therapien zielt darauf ab, MM-Zellen frühzeitig zu vernichten, um ein langfristiges krankheitsfreies Überleben zu erreichen.

MajesTEC-5 ist eine Multi-Kohorten-Phase-2-Studie, die Tec-basierte Therapien bei Patienten mit TE-NDMM untersucht. Hier berichten die Autoren über die kombinierten Ergebnisse der Induktionstherapie-Phase der TE NDMM-Behandlung in 3 Studienkohorten, die Tec-DRd oder Tec-DVRd erhielten.

Studiendesign

• Patienten im Alter von 18-70 Jahren mit TE NDMM erhielten eine Induktionstherapie mit Tec-DRd (Arm A, A1) oder Tec-DVRd (Arm B).
• Die Patienten erhielten Tec subkutan (SC) in den Zyklen 1-6; nur in Zyklus 1 erhielten die Patienten Step-up-Dosen von 0,06 und 0,3 mg/kg an Tag 2 und 4, gefolgt von Behandlungsdosen von 1,5 mg/kg an Tag 8 und 15.
• In den Zyklen 2+ wurde Tec 1,5 mg/kg QW in Arm A und 3,0 mg/kg Q4W in den Armen A1 und B verabreicht.
• SC Daratumumab (1800 mg) wurde QW in den Zyklen 1-2 und Q2W in den Zyklen 3-6 verabreicht.
• Lenalidomid (25 mg) wurde an den Tagen 1-21 des Zyklus 2+ oral verabreicht und Dexamethason (20 mg) wurde an den Tagen 1-2, 8-9, 15-16 und 22-23 der Zyklen 1-2 oral oder intravenös verabreicht.
• Die Patienten in der Tec-DVRd-Kohorte erhielten in den Zyklen 1-6 auch SC-Bortezomib (1,3 mg/m²) QW.
• Gemäß Protokoll wurde eine intravenöse Immunglobulintherapie empfohlen, um Serum-IgG-Spiegel von ≥4 g/L aufrechtzuerhalten.

Baseline

• Insgesamt wurden 49 Patienten in die Arme A (Tec-DRd, n=10; erste Dosis Dezember 2022), A1 (Tec-DRd, n=20; erste Dosis Oktober 2023) und B (Tec-DVRd, n=19; erste Dosis Oktober 2023) aufgenommen.
• In der kombinierten Population waren 8 (16,3 %) Patienten ≥65 Jahre alt, 31 (63,3 %) waren männlich, 49 (100 %) waren Kaukasier und 47 (95,9 %) hatten einen ECOG PS-Score von 0-1.
• Zwei (4,1 %) Patienten brachen die gesamte Studienbehandlung ab, weil sie eine weitere Behandlung ablehnten.
• Drei (6,1 %) Patienten setzten Lenalidomid ab und kein Patient setzte Tec oder Daratumumab ab.

Behandlungsergebnisse

• Zum Zeitpunkt des Daten-Cut-offs betrug die mediane Dauer (Bereich) der Studieneinleitung 2,6 (0,03-7,66) Monate; die mediane relative Dosisintensität betrug 99,3 % für Tec, 92,4 % für Daratumumab, 87,2 % für Lenalidomid und 83,1 % für Bortezomib.
• Von den 36 Patienten, die Zyklus 3 abschlossen, wurden bei 35 Patienten MRD-Bewertungen durchgeführt und alle erreichten MRD-Negativität (10-5).
• Bei den 10 Patienten, die anschließend Zyklus 6 (nur Arm A) abschlossen, blieb die MRD-Negativität bei allen erhalten.
• Bei den 23 Patienten, die die Stammzellmobilisierung abschlossen, betrug die mediane Stammzellausbeute 8,7 × 106/kg; 10 (43,5 %) Patienten erhielten Plerixafor.

Verträglichkeit

• Zu den behandlungsbedingten AEs (TEAEs) des Grades 3/4, die bei ≥10% der Patienten auftraten, gehörten Lymphopenie (38,8%), Neutropenie (28,6%), Leukopenie (12,2%), erhöhte Lipase (10,2%) und erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (10,2%).
• Infektionen des Grades 3/4 traten bei 13 (26,5%) Patienten auf; schwerwiegende TEAEs traten bei 23 (46,9%) Patienten auf, am häufigsten (≥10%) aufgrund von Pyrexie (10,2%).
• Ein Patient (2,0 %) meldete eine Pankreatitis Grad 3. Keine TEAEs führten zum Abbruch der Studienbehandlung oder zum Tod.
• Bei insgesamt 32 (65,3 %) Patienten trat ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) auf, alle mit Grad 1/2 (Grad 1, n=26; Grad 2, n=6). Bei keinem Patienten trat ein Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) auf.

Es werden aktualisierte Daten mit einer längeren Nachbeobachtungszeit für die 3 einzelnen Kohorten vorgestellt.

Fazit

Zusammenfassend lässt sich laut den Studienautoren sagen, dass Tec in Kombination mit DRd und DVRd als Induktionstherapie ein überschaubares Sicherheitsprofil und eine beispiellose klinische Wirksamkeit bei Patienten mit TE-NDMM zeigte. Von den Patienten mit MRD-Bewertung zum Zeitpunkt des Daten-Cut-offs erreichten alle eine MRD-Negativität (10-5) bis zur ersten MRD-Bewertung. Außerdem war die Mobilisierung von Stammzellen mit Tec-DRd und Tec-DVRd möglich.

Elena Zamagni, Tobias Silzle, Ivan Špička, et al.

494 Phase-3-Studie mit Teclistamab (Tec) in Kombination mit Lenalidomid (Len) und Tec allein im Vergleich zu Len allein beim neu diagnostizierten Multiplen Myelom (NDMM) als Erhaltungstherapie nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT): Ergebnisse der Majestec-4/EMN30-Studie zur Sicherheit im Verlauf (SRI)

Insgesamt können Tec-Len und Tec als Erhaltungstherapie nach ASCT bei NDMM sicher verabreicht werden

Die Erhaltungstherapie mit Len nach einer ASCT hat laut den Studienautoren signifikante Vorteile für das progressionsfreie und das Gesamtüberleben und gilt als Standardbehandlung für transplantationsfähige NDMM. Allerdings kommt es bei den Patienten immer wieder zu Rückfällen, was den Bedarf an neuartigen Erhaltungsstrategien zur Verbesserung der Ergebnisse unterstreicht.

Tec, der erste bispezifische Antikörper seiner Klasse gegen das B-Zell-Reifungsantigen × CD3, zeigte beim Multiplen Myelom (MM) ein tiefgreifendes und dauerhaftes Ansprechen, was zu seiner Zulassung für rezidiviertes und refraktäres MM mit Dreifach-Exposition führte.

Auf der Grundlage präklinischer Ergebnisse könnten Tec und Len synergistische Antimyelomwirkungen haben. MajesTEC-4/EMN30 ist eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-3-Studie, die die Erhaltungstherapie mit Tec-Len, Tec und Len bei NDMM nach Induktion und ASCT ± Konsolidierung untersucht. Hier berichten die Autoren über erste SRI-Ergebnisse.

Studiendesign

• Die teilnahmeberechtigten Patienten waren ≥18 Jahre alt, hatten NDMM (gemäß den Kriterien der International Myeloma Working Group [IMWG]), erhielten 4-6 Zyklen einer 3- oder 4-Medikamenten-Induktion, die einen Proteasom-Inhibitor und/oder ein immunmodulatorisches Medikament ± einen Anti-CD38-Antikörper und eine Einzel- oder Tandem-ASCT ± Konsolidierung umfasste, und erreichten ein partielles Ansprechen oder besser gemäß den Ansprechkriterien der IMWG 2016.
• Es wurden drei Kohorten mit unterschiedlichen Tec-Dosierungshäufigkeiten ausgewertet: Kohorte 1 (Tec-Len) mit einer Tec-Dosierung von 1,5 mg/kg QW für 2 Zyklen (C), gefolgt von 3 mg/kg Q2W in C3-6 und 3 mg/kg Q4W in C7+; Kohorte 2 (Tec-Len) mit einer Tec-Dosierung von 1,5 mg/kg an den Tagen 8 und 15 in C1, gefolgt von 3 mg/kg Q4W in C2+; und Kohorte 3 (Tec) mit einer Dosierung von 1,5 mg/kg an den Tagen 8 und 15 in C1, gefolgt von 3 mg/kg Q4W in C2+.
• Alle Patienten erhielten in C1 das gleiche stationäre Step-up-Schema für Tec (0,06 mg/kg; 0,3 mg/kg).
• In den Tec-Len-Kohorten wurde Len 10 mg QD in C2-4 verabreicht (falls vertragen, danach 15 mg).
• Die Behandlungsdauer betrug bei allen Patienten 2 Jahre; in den Tec-Len-Kohorten wurde Tec nach 13 Behandlungszyklen abgesetzt, wenn ein vollständiges Ansprechen oder ein besseres Ansprechen (≥CR) erreicht wurde.

Behandlungsergebnisse

• In 3 Kohorten wurden 94 Patienten eingeschlossen (Kohorte 1, n=32; Kohorte 2, n=32; Kohorte 3, n=30).
• Bei einer medianen Nachbeobachtung von 14,4, 5,0 und 4,9 Monaten blieben 97 % der Patienten in jeder Kohorte (n=31, 31 bzw. 29) in Behandlung.
• Die Ausgangscharakteristika waren im Allgemeinen zwischen den Kohorten ausgeglichen mit einem Durchschnittsalter von 58-59 Jahren.
• Die Patienten in Kohorte 1, 2 und 3 hatten im Durchschnitt 15, 6 bzw. 6 Erhaltungszyklen erhalten.
• In Kohorte 1 befanden sich alle 28 Patienten mit MRD-Bewertungen nach 12 Monaten in MRD-negativer CR.
• Von den bei Studienbeginn MRD-positiven Patienten gingen 10 (100 %) während der Behandlung in eine MRD-negative CR über.
• Von den 16 Patienten, die bei Studienbeginn eine <CR aufwiesen, erreichten 100% während der Behandlung eine ≥CR.
• Zum Zeitpunkt des klinischen Cutoffs hatte kein Patient unter der Behandlung eine Progression erreicht.
• Die Wirksamkeitsdaten der Kohorten 2 und 3 sowie die längerfristigen Ergebnisse von Kohorte 1 werden auf der Tagung vorgestellt.

Verträglichkeit

• Neutropenie und Infektionen waren die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (TEAEs) des Grades 3/4.
• Im Vergleich zu Kohorte 1 zeigte die kumulative Inzidenz von Neutropenien jeglichen Grades und Grades 3/4 nach 4 Monaten in den Kohorten 2 und 3 mit seltenerer Tec-Dosierung einen abnehmenden Trend (Kohorte 1: Inzidenz jeglichen Grades/Grades 3/4, 69%/66%; Kohorte 2: 44%/41%; Kohorte 3: 37%/28%).
• Ein ähnlicher Trend wurde für Infektionen aller Grade bei seltenerer Tec-Gabe beobachtet (Kohorte 1: 78 %; Kohorte 2: 63 %; Kohorte 3: 61 %).
• Von den 68/94 (72,3%) Patienten, die eine Hypogammaglobulinämie beliebigen Grades aufwiesen, erhielten 63/68 (92,6%) ≥1 Dosis IVIg.
• Die CRS-Rate betrug insgesamt 43,6 %, davon 6,4 % Grad 2 und keine schwerwiegenden Ereignisse.
• Die CRS-Rate nach der ersten Behandlungsdosis von Tec (1,5 mg/kg) war mit 7,4 % niedrig. Es wurden keine ICANS gemeldet.
• TEAEs führten bei 2 Patienten zum Abbruch der Behandlung (jeweils 1 in den Kohorten 2 und 3) und bei 1 Patienten zum Tod (Kohorte 2; aufgrund von COVID-19 während C1, vor Beginn von Len).

Fazit

Insgesamt können laut den Studienautoren Tec-Len und Tec als Erhaltungstherapie nach ASCT bei NDMM sicher verabreicht werden. Die Kohorten 2 und 3 zeigten einen Trend zu verbesserten frühen Sicherheitsergebnissen bei weniger häufigen Tec-Dosierungen im Vergleich zu Kohorte 1. Tec-Len zeigte eine Vertiefung des Ansprechens und eine 100%ige MRD-negative CR-Rate nach 12 Monaten bei auswertbaren Patienten der Kohorte 1. Diese Daten bildeten die Grundlage für den randomisierten Teil von MajesTEC-4/EMN30, für den derzeit Patienten aufgenommen werden.

Anita D'Souza, Luciano J. Costa, Jesús F. San-Miguel, et al.

Cesar Rodriguez, Michal Mielnik, Dickran Kazandjian, et al.

Saad Z. Usmani, Michal Mielnik, Mamta Garg, et al.

497 Phase-I-Studie zu Belantamab Mafodotin in Kombination mit der Standardtherapie beim neu diagnostizierten Multiplen Myelom, das nicht für eine Transplantation in Frage kommt: Aktualisierte Zwischenanalyse von Dreamm-9

Belamaf plus VRd bei Patienten mit TI NDMM über alle Dosierungsintervalle hinweg mit hochwirksamem Tumoransprechen

DREAMM-9 (NCT04091126) ist laut den Studienautoren eine laufende randomisierte Phase-1-Dosisoptimierungsstudie zur Untersuchung von Belantamab Mafodotin (Belamaf) plus Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd) beim neu diagnostizierten multiplen Myelom, das für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) nicht in Frage kommt.

Eine frühere Zwischenanalyse ergab keine unerwarteten Sicherheitssignale und ein frühes und tiefes Ansprechen gegen das Myelom (Usmani et al. JCO, 2023). Hier berichten wir über Daten zu allen Kohorten, die in der Studie bei TI NDMM untersucht wurden.

Studiendesign

• Patienten ≥18 Jahre, die für eine ASCT nicht in Frage kamen und keine vorherige MM-Behandlung hatten, wurden in eine von 8 Kohorten (C1-8) mit unterschiedlichen Belamaf-Dosen (mg/kg), Zeitplänen und Nachuntersuchungen eingeteilt:
• C1, 1. 9 Q3/4W (N=12); C2, 1,9 Q6/8W (N=12); C3, 1,4 Q3/4W (N=13); C4, 1,4 Q6/8W (N=12); C5, 1,9 für eine Dosis und dann 1. 4 Q9/12W (N=19); C6, 1,0 Q3/4W (N=15); C7, 1,4 für eine Dosis und dann 1,0 Q9/12W (N=15); C8, 1,0 Q12W (N=10).
• Kohorten mit niedrigeren Dosen und längeren Zeitplänen wurden eröffnet, um Informationen über das Potenzial zur Verbesserung der Verträglichkeit bei gleichbleibender Wirksamkeit zu erhalten.
• Alle Kohorten erhielten Belamaf mit Standard-VRd für die Zyklen 1-8 (21-Tage-Zyklus), gefolgt von Rd für die Zyklen 9+ (28-Tage-Zyklus).

Behandlungsergebnisse

• Es wurden 108 Patienten in 8 Kohorten behandelt. Das mittlere Alter (Bereich) betrug 74,0 (51-88) Jahre; 44 % (n=47) waren ≥75 Jahre alt, 86 % waren weiß und 46 % weiblich.
• Die Gesamtdauer der Nachbeobachtung reichte von 0,1-49,8 Monaten und betrug nach Kohorte (Monate, Interquartilsbereich): C1, 37,6 (21,9-43,1); C2, 32,3 (31,4-33,4); C3, 20,2 (14,0-33,0); C4, 32,4 (18,8-33,6); C5, 17,1 (2,8-20,3); C6, 31,0 (16,3-33,4); C7, 18,2 (8,7-20,6); C8, 7,8 (7,0-8,7).

Verträglichkeit

• Von den Patienten, die ≥1 Dosis Belamaf erhielten, traten bei 100 % (n=105) SARs auf.
• Belamaf-bedingte SARs des Grades 3+ (Gr3+) reichten von 67% (n=8) für C1 bis 10% (n=1) für C8.
• Okuläre Ereignisse (Gr3+) auf der Grundlage von Keratopathie und Sehschärfeskala (KVA) wurden kohortenübergreifend bei 55 % (n=58) der Patienten gemeldet;
• Dosisunterbrechungen/-verzögerungen wurden bei 95 % (n=55) und Dosisreduktionen bei 33 % (n=19) der betroffenen Patienten beobachtet.
• Die Kohorten 1-3 hatten den höchsten Anteil an Patienten mit Gr3+ KVA-Ereignissen (% [n]): C1, 83 (10); C2, 92 (11); C3, 85 (11), während der geringste Anteil für C7, 7 (1) und C8, 20 (2) gemeldet wurde.
• Die häufigsten nicht-okularen Gr3+ SARs (% [n]) in allen Kohorten waren Thrombozytopenie, 30 (32), Neutropenie, 26 (27), und COVID-19-Pneumonie, 14 (15).
• Bei insgesamt 28 Patienten (27 %) verschlechterte sich die beste korrekte Sehschärfe (BCVA) vom Ausgangswert (20/25 oder besser) auf 20/50 oder schlechter, mit einer medianen Zeitspanne von 194 (42-713) Tagen bis zum Auftreten des ersten Ereignisses, von denen 89 % (n=25) in einer medianen Zeitspanne von 85 (22-421) Tagen abnahmen.
• Die längste mediane Zeit bis zum Auftreten wurde für die Kohorten mit den längeren Dosierungsintervallen berichtet (Tage [n]): C7 (Q9/12W), 337 (1); C4 (Q6/8W), 263,5 (6); C2 (Q6/8W), 245,5 (6).
• Die kürzeste mediane Zeit bis zum Auftreten der Krankheit betrug 76 Tage für C1 (Q3/4W).

Behandlungsergebnisse

• In allen Kohorten lag die ORR (% [Spanne]) bei 90 (71-100); die CRR (% [Spanne]) betrug 63 (30-92) und die mediane Zeit bis zum VGPR+ lag zwischen 2,1-3,2 Monaten.
• Die ORR-% (CRR-%) nach Kohorten war C1, 100 (75); C2, 100 (92); C3, 92 (62); C4, 100 (91); C5, 71 (41); C6, 86 (71); C7, 87 (53); C8, 100 (30).
• Die MRD­-Rate bei Patienten mit VGPR+ reichte von 10 % (C8) bis 83 % (C1).
• Die MRD­-Rate bei Patienten mit CR+ reichte von 0% (C8) bis 75% (C1) und war am höchsten bei (% [n]): C1, 75 (9); C2, 67 (8), und C3, 54 (7).

Fazit

Diese Ergebnisse zeigen laut den Studienautoren , dass Belamaf plus VRd bei Patienten mit TI NDMM über alle Dosierungsintervalle hinweg ein hochwirksames Tumoransprechen erzielte. Unabhängig vom Dosierungsintervall waren höhere Belamaf-Dosen mit höheren Raten von MRD-Negativität verbunden. Längere Dosierungsintervalle waren mit weniger Augenereignissen und einer längeren Zeitspanne bis zum Auftreten von klinisch bedeutsamen BCVA-Veränderungen verbunden; die Nachbeobachtung läuft noch. In allen Kohorten wurden okuläre Ereignisse durch Dosisbeibehaltung bzw. -reduzierung wirksam in den Griff bekommen, so dass die Patienten in der Behandlung blieben. Diese Daten stehen im Einklang mit früheren klinischen Studien zu Belamaf in der rezidivierten/refraktären Situation.

Peter T. Tan, LI Bao, Qingsong Yin, et al.