Multiple Myeloma: Clinical and Epidemiological: Exploring T Cell Redirecting Therapies, Mutation Profiles and Early Relapse
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 895 Pre-Apheresis Prediction of Toxicity and Response in Patients Receiving BCMA-Directed CAR-T for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma
- 896 Comprehensive Analysis of Pre-Treatment Biomarkers Associated with Toxicity and Durable Responses in Idecabtagene Vicleucel Therapy for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma
- 897 Outcomes of Teclistamab (Tec) in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) with Prior Exposure to BCMA-Directed Therapy (BCMA-DT): A Multicenter Study from the U.S. Multiple Myeloma Immunotherapy Consortium
- 898 Early Relapse in Patients with Newly-Diagnosed Multiple Myeloma: A European Myeloma Network/Harmony Alliance Analysis Including 10843 Patients
- 899 Secondary Cytogenetic and Molecular Genetic Abnormalities in Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients
- 900 Biological and Clinical Significance of Endogenous and Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Immune Profiling in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Patients
Kai Rejeski, Doris K. Hansen, David M. Cordas Dos Santos, et al.
895 Vorhersage der Toxizität und des Ansprechens vor der Apherese bei Patienten, die BCMA-gesteuerte CAR-T-Therapien zur Behandlung des rezidivierten/refraktären Multiplen Myeloms erhalten
Kleine, aber sehr risikoreiche Gruppe von RRMM-Patienten charakterisiert, die wirksamere Überbrückungs- und Therapieoptionen benötigen
Jüngste Bemühungen haben laut den Studienautoren Licht auf die klinischen und labortechnischen Faktoren geworfen, die mit der Toxizität und dem Ansprechen auf eine BCMA-gerichtete CAR-T-Therapie bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (RRMM) verbunden sind.
Eine wesentliche Einschränkung der derzeitigen Scoring-Systeme liegt jedoch in ihrer Bewertung zum Zeitpunkt der Lymphabreicherung. Da sie nicht vor der Apherese bestimmt werden, sind sie schlecht geeignet, um die Patientenauswahl zu steuern, das Behandlungsniveau zu antizipieren oder präventive Toxizitätsmanagementstrategien zu planen. Ziel der Autoren war es daher, frühe Prädiktoren für die CAR-T-Toxizität und das Ansprechen zu charakterisieren.
Fazit
Durch die Nutzung granularer Prä-Apherese-Daten aus einer großen internationalen Kohorte konnten die Autoren frühe Marker für Toxizität und Ansprechen bei CAR-T-behandelten RRMM-Patienten identifizieren. Mit Hilfe des HT-Scores, der die Ausgangsentzündung und die hämatopoetische Reserve widerspiegelt, konnten Hochrisikopatienten identifiziert werden, die von präventiven Strategien zur Verringerung der Toxizität, wie z. B. der prophylaktischen Entnahme von Stammzellen, profitieren würden. Am wichtigsten ist, dass die Autoren eine kleine, aber sehr risikoreiche Gruppe von RRMM-Patienten charakterisieren, die wirksamere Überbrückungs- und Therapieoptionen benötigen.
Doris K. Hansen, Ciara Louise Freeman, Meghan Menges, et al.
896 Umfassende Analyse von Biomarkern vor der Behandlung, die mit Toxizität und dauerhaftem Ansprechen bei der Idecabtagene-Vicleucel-Therapie beim rezidivierten/refraktären Multiplen Myelom assoziiert sind
Belastung vor der Behandlung und die BL-Entzündung sind ein hohes Risiko für ICANS, höhere Zelldosen mit einem höhergradigen CRS verbunden
Idecabtagene Vicleucel (Ide-Cel) hat laut den Studienautoren beim rezidivierten/refraktären multiplen Myelom eine signifikante Wirksamkeit gezeigt. Ein besseres Verständnis der Faktoren, die für die Entwicklung des Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) und des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) prädisponieren oder mit einem dauerhaften Ansprechen assoziiert sind, ist von größter Bedeutung.
Die Autoren haben eine Analyse der Merkmale vor der Behandlung und der wichtigsten Biomarker bei Patienten durchgeführt, die im Rahmen der Standardbehandlung mit Ide-Cel behandelt wurden.
Fazit
In einer großen Kohorte von Patienten aus der Praxis haben die Autoren festgestellt, dass die Belastung vor der Behandlung und die BL-Entzündung ein hohes Risiko für ICANS darstellen, während höhere Zelldosen mit einem höhergradigen CRS verbunden sind. Die Belastung durch M-MDSCs vor der Behandlung kann die Expansion verringern, und DR war mit einem geringeren Krankheitsverlauf und günstigen BM-Profilen verbunden: höhere CD4:CD8-Verhältnisse, das Vorhandensein zytotoxischer NK-Zellen und mehr stammzentrierte CD8+ T-Zellen.
Danai Dima, Mariola A Vazquez-Martinez, James A Davis, et al.
897 Ergebnisse von Teclistamab (Tec) bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom (RRMM) mit vorheriger BCMA-gerichteter Therapie (BCMA-DT): Eine multizentrische Studie des U.S. Multiple Myeloma Immunotherapy Consortium
Wartezeit von mehr als 9 Monaten zwischen aufeinanderfolgenden BCMA-Therapien kann mit einem verbesserten PFS verbunden sein
Tec ist ein BCMA-gerichteter bispezifischer Antikörper (BsAb), der laut den Studienautoren auf der Grundlage der MajesTEC-1-Studie für RRMM nach ≥4 vorherigen Therapielinien (LOT) zugelassen wurde. Allerdings wurden Patienten, die zuvor eine BCMA-DT erhalten hatten, von MajesTEC-1 ausgeschlossen.
In dieser Studie haben die Autoren die Ergebnisse von RRMM-Patienten untersucht, die zuvor eine BCMA-DT erhalten hatten und mit Standard-Tec behandelt wurden.
Studiendesign
- Es handelte sich um eine multizentrische retrospektive Kohortenstudie.
- Die Autoren verglichen Variablen zwischen verschiedenen Gruppen mit Hilfe von Chi-Quadrat- und Kruskal-Wallis-Tests und bewerteten das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) mit Hilfe des Kaplan-Meier- und des Cox-Proportional-Hazard-Modells.
Baseline
- Insgesamt wurden 385 Patienten in diese Studie aufgenommen.
- 193 Patienten hatten zuvor eine BCMA-DT erhalten, von denen 77 %, 22 % und 1 % 1, 2 bzw. 3 vorherige Anti-BCMA-Mittel erhalten hatten.
- Von den Patienten, die zuvor eine BCMA-DT erhalten hatten, waren 35 % ≥70 Jahre alt, 24 % hatten einen ECOG-Performance-Status (PS) ≥2, 61 % wiesen eine Hochrisiko-FISH auf,
- 32 % hatten zu Beginn der Tec-Therapie eine extramedulläre Erkrankung (EMD), und 42 % waren penta-refraktär.
- Im Vergleich zur Kohorte ohne vorherige BCMA-DT (n=192) wiesen Patienten, die mit einer vorherigen BCMA-DT behandelt wurden, häufiger eine Hochrisiko-FISH auf (61% vs. 49%, p=0,02) und hatten im Median eine höhere Anzahl von vorherigen LOT (7 vs. 5, p <0,001).
- Die spezifischen Arten früherer BCMA-DTs mit der jeweiligen Gesamtansprechrate (ORR) auf die jüngste frühere BCMA-DT waren: nur Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC, n=47, ORR 43%), nur chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie (CAR T, n=99, ORR 86%), nur BsAb (n=6, ORR 100%), ADC + CAR T (n=36, ORR 56%) und andere ADC/CAR T/BsAb-Kombinationen (n=5, ORR 60%).
Behandlungsergebnisse
- Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 9,9 (95% CI: 9,5-10,6) Monate.
- Patienten mit vorheriger BCMA-DT hatten eine niedrigere ORR (51,4% vs. 61,5%; p=0,012) und eine ≥sehr gute partielle Ansprechrate (39,4% vs. 52,6%, p=0,009), aber eine ähnliche ≥vollständige Ansprechrate (22,3% vs. 24%; p=0,78) auf Tec im Vergleich zu denen ohne vorherige BCMA-DT.
- Darüber hinaus hatten Patienten mit vorheriger BCMA-DT ein schlechteres medianes PFS im Vergleich zu Patienten ohne vorherige BCMA-DT (vorherige BCMA-DT: 4,6 Monate, 95% CI: 2,7-7,5; ohne vorherige BCMA-DT: 8,2 Monate, 95% CI: 5,7-12,2; p=0,017).
- Bei der multivariablen Analyse unter Einbeziehung von vorheriger BCMA-DT, Alter, Zytogenetik, EMD und ECOG-PS war die vorherige BCMA-DT nicht unabhängig mit dem PFS assoziiert (HR 1,25, 95 % KI 0,95-1,64, p=0,1).
- Die geschätzte 1-Jahres-OS-Rate betrug 58,9 % (95 % CI: 51,64-67,2) für die Gruppe mit vorheriger BCMA-DT gegenüber 65,1 % (95 % CI: 58,1-73,1) für die Gruppe ohne vorherige BCMA-DT, p=0,16.
- In der Gruppe mit vorheriger BCMA-DT waren die Ansprechraten auf Tec numerisch höher bei Patienten, die CAR T (ORR 51,2%), gefolgt von ADC (ORR 45,5%) und bispezifisch (ORR 30%) als letzte vorherige BCMA-DT erhalten hatten (p=0,39).
- Es wurde kein signifikanter Unterschied im PFS festgestellt, wenn die Patienten nach der Anzahl der vorherigen BCMA-DTs, der Art aller vorherigen BCMA-DTs, der Art der letzten vorherigen BCMA-DT oder der Tiefe des Ansprechens auf die letzte BCMA-DT stratifiziert wurden.
- Bei Patienten, die auf Tec ansprachen, verging im Vergleich zu Patienten, die nicht darauf ansprachen, im Median mehr Zeit von der letzten BCMA-DT-Behandlung bis zum Beginn der Tec-Behandlung: 10,5 gegenüber 7,5 Monaten, p=0,48.
- Die Autoren fanden heraus, dass der optimale Grenzwert für die Zeit zwischen der letzten BCMA-DT-Behandlung und dem Beginn der Behandlung mit Tec 8,7 Monate betrug.
- Patienten, bei denen zwischen der letzten BCMA-DT-Behandlung und dem Beginn der Tec-Behandlung mehr als 8,7 Monate lagen, hatten ein besseres medianes PFS mit Tec (8,1 Monate, 95 % CI: 4,6-11,7) im Vergleich zu Patienten, bei denen zwischen der letzten BCMA-DT-Behandlung und dem Beginn der Tec-Behandlung < 8,7 Monate lagen (2,5 Monate, 95 % CI: 1,1-5,7), p=0,001.
Verträglichkeit
- Das Toxizitätsprofil der Patienten mit vorheriger BCMA-DT war ähnlich wie das der Patienten, die keine vorherige BCMA-DT erhalten hatten.
- Grad ≥2 CRS trat bei 8,7 % gegenüber 13 % (p=0,18) und Grad ≥2 ICANS bei 7,7 % gegenüber 6,7 % (p=0,85) der Patienten mit bzw. ohne vorherige BCMA-DT auf.
- In der Kohorte der Patienten mit vorheriger BCMA-DT war die Wahrscheinlichkeit einer Thrombozytopenie des Grades 3 in den ersten 30 Tagen nach Beginn der Tec-Behandlung höher (10,7% vs. 6,6%; p=0,08).
Fazit
Dies ist laut den Studienautoren die bisher umfangreichste Studie zu einem BCMA-gerichteten BsAb bei BCMA-exponierten Patienten. Eine vorherige BCMA-DT war mit einem Trend zu einem schlechteren PFS verbunden, wenn auch nicht statistisch signifikant, und mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit, ein Gesamtansprechen zu erreichen. Eine Wartezeit von mehr als 9 Monaten zwischen aufeinanderfolgenden BCMA-Therapien kann laut den Studienautoren mit einem verbesserten PFS verbunden sein.
Elias K. Mai, Andrea Manubens, Mattia D'Agostino, et al.
898 Früher Rückfall bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom: Eine Analyse des Europäischen Myelom-Netzwerks/Harmony Alliance mit 10843 Patienten
Ungünstige prognostische Auswirkungen von del(17p) als Single- oder Double-Hit-HRCA
Trotz großer Fortschritte bei der Behandlung des Multiplen Myeloms (MM) in den letzten zwei Jahrzehnten sind laut den Studienautoren die Ergebnisse nach wie vor heterogen, wobei einige Patienten primär refraktär sind und andere langfristig keine Fortschritte machen. Es besteht nach wie vor ein ungedeckter Bedarf, Patienten mit dem Risiko eines frühen Rückfalls/Progression (ER) im Vorfeld zu identifizieren, um neue Behandlungsstrategien zu entwickeln und die Ergebnisse in dieser Patientengruppe zu verbessern.
Diese Analyse umfasste Daten von 10843 Patienten mit neu diagnostiziertem (ND)MM, die zwischen 2005 und 2016 in 16 internationalen, multizentrischen klinischen Studien behandelt wurden.
Fazit
Dieser einzigartige, große Datensatz von NDMM-Patienten bestätigte den ungedeckten Bedarf an Patienten mit ER<18 und brachte die ungünstigen prognostischen Auswirkungen von del(17p) als Single- oder Double-Hit-HRCA ans Licht. Obwohl dies laut den Studienautoren nicht für alle Patienten mit ER<18 galt, war die Akkumulation etablierter MM-spezifischer Risikofaktoren mit einem steigenden Risiko für ER<18 verbunden, und MM-spezifische Risikofaktoren behielten ihre prognostische Bedeutung bei funktionellen Hochrisikopatienten.
Jana Wobst, Marietta Truger, Natalie Wossidlo, et al.
899 Sekundäre zytogenetische und molekulargenetische Anomalien bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom
Daten legen nahe, dass künftige Studien eine umfassende Analyse der zytogenetischen und molekulargenetischen Merkmale vornehmen sollten
Das Multiple Myelom (MM) wird laut den Studienautoren auf der Grundlage wiederkehrender zytogenetischer Anomalien (CA) in Gruppen eingeteilt. Darüber hinaus wurden sekundäre CA und Mutationen (MUT) beschrieben, die mit dem Fortschreiten der Krankheit in Verbindung gebracht werden.
Vorliegend ging es um die umfassende Bewertung sekundärer Veränderungen in MM-Untergruppen.
Fazit
Es wurde festgestellt, dass MM-gruppendefinierende CA mit ausgeprägten sekundären CA, nicht aber mit ausgeprägten MUT assoziiert sind. Hochrisiko-Sekundär-CA del(1p) und +1q traten häufiger bei Patienten mit CA auf, die mit einer schlechten Prognose assoziiert waren, wie t(4;14) und t(14;16). Außerdem traten alle untersuchten sekundären CA häufiger bei hypodiploiden Patienten auf. MUT in TP53, NRAS und DIS3 wurden mit ausgeprägten sekundären CA in Verbindung gebracht. Die Daten der Autoren legen nahe, dass künftige Studien eine umfassende Analyse der zytogenetischen und molekulargenetischen Merkmale vornehmen sollten, um zu entschlüsseln, welche dieser Merkmale tatsächlich mit einer schlechten Prognose verbunden sind - die primären oder die sekundären Läsionen -, damit die Behandlung entsprechend angepasst werden kann.
Bruno Paiva, Irene Manrique, Ethan G. Thompson, et al.
900 Biologische und klinische Bedeutung des Immunprofils von endogenen und chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom (RRMM)
Studie unterstützt die Erstellung von Immunprofilen für ein besseres Verständnis des Ansprechens und der Resistenz auf CAR-T-Zellen bei RRMM
Anti-BCMA-CAR-T-Zellen sind laut den Studienautoren ein neuer Therapiestandard für die Behandlung von RRMM-Patienten. Daher ist es von größter Bedeutung, die Determinanten des Ansprechens und der Resistenz für individualisierte Ansätze zu identifizieren.
Es gibt neue Daten über die Bedeutung der Tiefe des Ansprechens bei der Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des genetischen Antigen-Escape bei der Behandlungsresistenz. Im Gegensatz dazu gibt es nur begrenzte Erkenntnisse darüber, wie die Ergebnisse der Patienten durch die Immunfitness vor der Aphaerese beeinflusst werden, und es gibt praktisch keine Daten über CAR-T- und endogene Profile nach der Infusion.
Vorliegend ging es um die Charakterisierung der Immundynamik und Untersuchung ihres prognostischen Werts bei mit CAR-T-Zellen behandelten RRMM-Patienten.
Fazit
Dies ist eine der größten dynamischen Studien zur Erstellung von Immunprofilen in einer klinischen Studie zur Untersuchung von Anti-BCMA CAR T-Zellen bei RRMM. Die Ergebnisse haben laut den Studienautoren gezeigt, dass der Immunstatus der Patienten von der vorherigen Behandlung und dem Krankheitsstadium abhängt und dass die Verteilung der verschiedenen NK-, Treg-, CD4+ und CD8+ T-Zellen vor der Aphärese mit dem PFS zusammenhängt. Darüber hinaus kann der Phänotyp der CAR-T-Zellen im Monat 1 nach der Infusion ebenso prognostisch sein wie ihr Anteil.
Die Autoren haben auch gezeigt, wie die Behandlung mit CAR-T-Zellen die Immunzusammensetzung des Knochenmarks moduliert und wie dies zur Immunflucht gegenüber der Überwachung beitragen kann. Insgesamt unterstützt diese Studie laut den Studienautoren die Erstellung von Immunprofilen für ein besseres Verständnis des Ansprechens und der Resistenz auf CAR-T-Zellen bei RRMM.