MPS: Risk Stratification and Therapeutic Implications: Saturday, December 7, 2024: 2:00 PM-3:30 PM Ballroom 20AB (San Diego Convention Center) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

MPS: Clinical and Epidemiological: Personalized and Molecular Approaches in Myeloproliferative Neoplasms: Risk Stratification and Therapeutic Implications

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

241 Prognostic Value of Response to First-Line Hydroxyurea According to Ipset Stratification in Essential Thrombocythemia
242 Revised ELN Criteria in Polycythemia Vera Identify an Increased Risk Phenotype for Thrombotic Events Beyond Conventional Risk Stratification. a Multicenter Cooperative Study
243 TP53 Alterations Confer Increased Risk of Leukemic Transformation and Worse Survival As Compared to High Molecular Risk Mutations in Patients with Myeloproliferative Neoplasms
244 TP53 Mutations in Myeloproliferative Neoplasms: Context-Dependent Evaluation of Prognostic Relevance
245 Personalized Transplant Decision Making for Myelofibrosis in the Era of Molecular Genetics and JAK Inhibition
M246 Prognostic Implications of Pulmonary Hypertension in Myeloproliferative Neoplasms and Predictors of Hematologic Progression

Marta Santaliestra, Marta Garrote, Maria Soledad Noya, et al.

241 Prognostischer Wert des Ansprechens auf Hydroxyharnstoff in der Erstlinientherapie bei essentieller Thrombozythämie entsprechend der Ipset-Stratifizierung

Ergebnisse demonstrieren Nichterreichen der CHR als nützliches Kriterium für die Auswahl von Kandidaten für eine Zweitlinientherapie

Die essentielle Thrombozythämie (ET) ist laut den Studienautoren die häufigste chronische myeloproliferative Neoplasie und diejenige mit der besten Prognose. ET-Patienten werden klassischerweise in zwei Thromboserisiko-Kategorien eingeteilt, die auf dem Alter über 60 Jahre und der Thromboseanamnese basieren. Vor kurzem wurde das mit der JAK2-Mutation verbundene erhöhte Thromboserisiko in das überarbeitete IPSET-Thrombose-Scoring-System aufgenommen. Hydroxyharnstoff (HU) ist die Erstlinientherapie für die Mehrzahl der Patienten mit ET, aber die Kriterien für einen Behandlungswechsel sind nicht gut etabliert. Der prognostische Wert des Ansprechens auf den überarbeiteten IPSET-Thrombose-Risiko-Score ist nicht untersucht worden.

Ziel der Autoren war es, die prognostischen Auswirkungen des Erreichens eines vollständigen hämatologischen Ansprechens (CHR) und der Resistenz/Intoleranz (R/I) gegenüber HU, wie vom European LeukemiaNet definiert, in einer aktuellen Kohorte von 1080 Patienten aus dem spanischen ET-Register zu analysieren. Es wurden auch Untergruppenanalysen auf der Grundlage der klassischen und der überarbeiteten IPSET-Thrombose-Risikostratifizierung durchgeführt.

Studiendesign

Die wichtigsten Ergebnisse der Studie waren das Überleben, das Auftreten von thrombotischen Ereignissen, Blutungen und das Fortschreiten der Krankheit.
Die Risikoperiode war definiert als die Zeit, die vom Beginn der HU bis zum ersten Ereignis verstrich.

Studienergebnisse

Die Patienten wurden zum Zeitpunkt der Zytoreduktion nach der klassischen Risikoskala (geringes Risiko n=144, hohes Risiko n=936) und der überarbeiteten IPSET-Thrombose-Stratifizierung (sehr geringes Risiko n= 61, geringes Risiko n=83, mittleres Risiko n= 261 und hohes Risiko n=675) eingestuft.
Bei einer medianen Behandlungsdauer von 5 Jahren (IQR: 2,4-8,2) erreichten 720 (67 %) Patienten eine CHR und 219 (20 %) entwickelten eine R/I nach HU.
Die mediane Zeit bis zur CHR betrug 352 Tage, wobei die Wahrscheinlichkeit einer CHR nach 12 und 24 Monaten 51 % bzw. 61 % betrug.
Die Wahrscheinlichkeit einer R/I bis HU nach 1, 3 und 5 Jahren lag bei 4 %, 9 % bzw. 13 %.
Patienten, die eine CHR erreichten, hatten eine signifikant längere Überlebenszeit im Vergleich zu Non-Respondern, sowohl in der mittleren Risikokategorie (mediane Überlebenszeit: 17 bzw. 11 Jahre, p<0,001) als auch in der Hochrisikokategorie (15,5 bzw. 12,5 Jahre, p=0,02).
Es wurden keine Unterschiede im Überleben je nach R/I festgestellt. Hochrisikopatienten, die eine CHR erreichten, hatten auch ein geringeres Risiko einer arteriellen Thrombose (HR: 0,35, 95% CI: 0,2-0,6, p=0,001).
Es bestand kein signifikanter Zusammenhang zwischen der Entwicklung von R/I bis HU und der Thrombosewahrscheinlichkeit.
Die KHR- und R/I-Raten waren nicht mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden. Die KHR war mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit einer Progression zur Myelofibrose (MF) verbunden.
Das Fehlen einer KHR war bei Patienten mit mittlerem Risiko (10-Jahres-Wahrscheinlichkeit: 5 % vs. 23 % bei Respondern bzw. Non-Respondern, p = 0,01) und mit hohem Risiko (10-Jahres-Wahrscheinlichkeit: 6 % vs. 15 % bei Respondern bzw. Non-Respondern, p = 0,03) mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für MF verbunden, entsprechend der überarbeiteten IPSET-Thrombose.
Eine Subgruppenanalyse ergab eine höhere Wahrscheinlichkeit für eine akute myeloische Leukämie (AML) nur bei Patienten mit mittlerem Risiko, die nicht auf die Therapie ansprachen.
Die Erfüllung eines der R/I-Kriterien war mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für MF, aber nicht für AML verbunden.
Bei separater Analyse ist nur die Zytopenie mit einem höheren Risiko für ein Fortschreiten der Krankheit verbunden (10-Jahres-Wahrscheinlichkeit für MF: 5,7 % gegenüber 17,4 % bei Respondern bzw. Nicht-Respondern, p<0,001; 10-Jahres-Wahrscheinlichkeit für AML: 3% gegenüber 11% bei Respondern bzw. Nicht-Respondern, p=0,01).

Fazit

Zusammenfassend lässt sich laut den Studienautoren sagen, dass die CHR mit der Erstlinien-HU ein relevanter prognostischer Faktor ist, der mit einer signifikant besseren Überlebensrate und einer geringeren Rate an Krankheitsprogression bei Patienten korreliert, die nach der überarbeiteten IPSET-Thrombosestratifizierung als Hoch- und Mittelrisikopatienten eingestuft werden. Darüber hinaus haben Hochrisikopatienten, die eine CHR erhalten, ein geringeres Risiko einer arteriellen Thrombose. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie sprechen laut den Studienautoren dafür, dass das Nichterreichen der CHR als wertvolles Kriterium für die Auswahl von Kandidaten für eine Zweitlinientherapie angesehen werden könnte.

Francesca Palandri, Elena Maria Elli, Giulia Benevolo, et al.

242 Überarbeitete ELN-Kriterien bei Polyzythämie Vera identifizieren einen erhöhten Risikotyp für thrombotische Ereignisse, der über die konventionelle Risikostratifizierung hinausgeht. eine multizentrische kooperative Studie

Die meisten LR-Patienten benötigen aufgrund eines CTS eine HU

Die Kriterien des European LeukemiaNet (ELN) für die Einleitung einer zytoreduktiven Therapie zielen laut den Studienautoren darauf ab, dieses Risiko in den Griff zu bekommen, wobei in erster Linie Hydroxyharnstoff (HU) eingesetzt wird (Marchetti M et al, Lancet Haematol 2022). Die Auswirkungen der ELN-Kriterien für den Therapiebeginn (CTS) auf das Thromboserisiko, insbesondere bei Patienten mit niedrigem Risiko (LR, Alter <60 Jahre und keine früheren Thrombosen) und hohem Risiko (HR: HR-AGE, Alter >60 Jahre; HR-THRO: frühere Thrombosen unabhängig vom Alter), müssen jedoch weiter untersucht werden.

Studiendesign

In dieser Studie werden die Thromboseinzidenz bei Patienten mit PV, die sich einer HU-Behandlung unterziehen, in verschiedenen Risikokategorien und die Auswirkungen des CTS auf das Thromboserisiko untersucht.
Die PV-ARC-Studie (NCT06134102) ist eine multizentrische, retrospektive Studie mit 1162 WHO2022-Patienten.
Davon wurden 739 Patienten, die mit HU behandelt wurden, auf CTS untersucht, die wie folgt überarbeitet wurden, um der Praxis gerecht zu werden:
- 1) persistierende/progrediente Leukozytose: 100%iger Anstieg der weißen Blutkörperchen (WBC) <10 x10⁹ /L oder 50%iger Anstieg der WBC>10 oder WBC>15 bei Diagnose und HU-Beginn;
- 2) extreme persistierende Thrombozytose: Thrombozyten (PLT) >1000 x10⁹ /L bei Diagnose und HU-Beginn;
- 3) progressive Splenomegalie: >5 cm unterhalb des Rippenrands (BCM) ab Diagnose;
- 4) unzureichende Hämatokrit (HCT)-Kontrolle:
- 5) >6 Aderlässe (PHL)/Jahr oder HCT >53% bei Diagnose und HU-Beginn oder PHL-Unverträglichkeit;
- 6) unkontrollierte kardiovaskuläre Risikofaktoren; 7) starker Juckreiz (Score a 5/10).

Studienergebnisse

Von den 739 mit HU behandelten Patienten waren 137 (18,5%) LR und 602 (81,5%) HR (HR-AGE: 70,4%; HR-THRO: 29,6%).
Revidierte CTS wurden bei 445 (60,3%) Patienten festgestellt: 95 (69,3 %) LR, 242 (57,1 %) HR-AGE und 109 (61,2 %) HR-THRO, wobei ein signifikanter Unterschied zwischen LR- und HR-Patienten bestand.
Mehr als ein CTS lag bei 152 (34,1%) Patienten vor, hauptsächlich bei LR-Patienten (43,2% LR vs. 31,6% HR, p=0,02).
Zusätzliche Gründe für den Beginn der HU (Milz tastbar bei 2-5 cm BCM, leichte Leukozytose/Thrombozytose, mikrovaskuläre Störungen, PHL-Bedarf <6/Jahr) lagen bei 100% LR und bei 71,3% HR-Patienten ohne CTS vor.
Die mediane HU-Anfangsdosis betrug 0,5 g/Tag (34,2 % erhielten 1 g/Tag). Im Laufe der Zeit lag die maximale HU-Dosis bei LR (70,3 %) häufiger bei 1 g/d als bei HR-THRO-Patienten (48,7 %, p=0,05) und HR-AGE-Patienten (41,9 %, p=0,005).
Thrombozytenaggregationshemmer und/oder Antikoagulanzien wurden bei 94,5 % der Patienten eingesetzt, wobei die Risikokategorien vergleichbar waren.
Die IRR der Thrombose während der HU betrug 1,7 %p-y. Sie war bei LR- und HR-AGE-Patienten ähnlich (1,1 vs. 1,3 %p-y, p=0,68), aber signifikant höher (3,0 %p-y) bei HR-THRO-Patienten (p=0,006 vs. LR und p=0,002 vs. HR-AGE).
Die IRR der arteriellen Thrombose war bei HR-THRO-Patienten signifikant höher (1,1 %p-y) im Vergleich zu LR (0,4 %p-y, p=0,05) und vergleichbar mit HR-AGE (0,6 %p-y, p=0,10).
Die IRR für venöse Thrombosen war bei HR-THRO-Patienten (1,3 %p-y) signifikant höher als bei LR (0,5 %p-y, p=0,05) und HR-AGE (0,6 %p-y, p=0,02).
CTS waren in der Gesamtkohorte (2,2 vs. 0,7 %p-y, p<0,001) und in allen Risikokategorien mit einer signifikant erhöhten IRR für Thrombosen verbunden: LR-Patienten (1,6 vs 0 %p-y, p=0,05), HR-AGE-Patienten (2,0 vs 0,5 %p-y, p=0,001) und HR-THRO-Patienten (4,0 vs 1,7 %p-y, p=0,04).
Während der HU-Behandlung betrug das TFS nach 5 Jahren 88,7 % bei Patienten mit CTS im Vergleich zu 96,1 % bei Patienten ohne CTS (p<0,001).
Über alle Risikokategorien hinweg wurde das beste TFS nach 5 Jahren bei LR und HR-AGE beobachtet (LR ohne CTS: 100 %; HR-AGE ohne CTS: 97,8 %). LR/HR-AGE-Patienten mit CTS und HR-THRO-Patienten ohne CTS hatten ein vergleichbares TFS (86,4%, 91,4% bzw. 88,1%). HR-THRO-Patienten mit CTS hatten das schlechtere TFS (79,5 %).
Die multivariate Cox-Analyse unter Berücksichtigung von CTS, Alter > 60 Jahre und früherer Thrombose bestätigte, dass CTS (HR: 3,1, p<0,001) und frühere Thrombosen (HR: 3,2, p<0,001) unabhängige Prädiktoren für das Thromboserisiko waren.

Fazit

Diese Studie zeigt laut den Studienautoren, dass die ELN-Kriterien für den Therapiebeginn PV-Patienten mit erhöhtem Thromboserisiko unabhängig von ihrer konventionellen Risikokategorie wirksam identifizieren. Diese Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit, das CTS in bestehende Prognosemodelle einzubeziehen, um die Risikostratifizierung und therapeutische Entscheidungsfindung bei PV zu verbessern. Darüber hinaus deuten die Daten darauf hin, dass die meisten LR-Patienten aufgrund eines CTS eine HU benötigen, was die Notwendigkeit maßgeschneiderter Behandlungsstrategien und weiterer Forschung zu den langfristigen Auswirkungen einer HU-Therapie bei jüngeren Patienten unterstreicht.

Shivani Handa, Yosef Joseph Rene Amel Riazat-Kesh, et al.

243 TP53-Veränderungen bergen ein erhöhtes Risiko für eine leukämische Transformation und ein schlechteres Überleben im Vergleich zu Mutationen mit hohem molekularem Risiko bei Patienten mit myeloproliferativen Neoplasmen

Bedeutung von TP53 bei der MPN-Krankheitsprogression unterstrichen

TP53-Veränderungen (TP53+) treten laut den Studienautoren bei <5 % der Patienten mit chronischen myeloproliferativen Neoplasien (MPN) auf, sind aber in der akzelerierten/Blastenphase (MPN-AP/BP) häufiger [Luque Paz D, et al 2020].

Während Patienten mit TP53+ mit geringer Belastung (Variant allele frequency (VAF) <5%) jahrelang stabil bleiben können [Kubesova et al, 2018], wird angenommen, dass ein biallelischer Verlust von TP53 ein höheres Risiko für eine Progression [Li et al, 2022] und ein schlechteres Gesamtüberleben (OS) als bei Patienten ohne TP53+ mit sich bringt [Rolles et al, 2023].

TP53-Anomalien wurden jedoch nicht in die derzeit verwendeten molekularbasierten Vorhersagemodelle (MIPSS oder MIPSS70) aufgenommen oder mit den derzeit validierten Mutationen mit hohem molekularem Risiko (HMR) verglichen (mut).

Die Autorenberichten über die Ergebnisse der bisher größten Kohorte von TP53+ MPN-Patienten im Vergleich zu HMR-Mutationen und identifizieren einen VAF-Cut-off, der mit dem höchsten Risiko einer Progression zu MPN-AP/BP assoziiert ist.

Fazit

Multi-Hit-TP53-Veränderungen sind laut den Studienautoren mit einem signifikant erhöhten Risiko für eine leukämische Entwicklung im Vergleich zu den zuvor validierten HMR-Mutationen verbunden, während sowohl Multi-Hit- als auch Single-Hit-TP53-Mutationen mit einem schlechteren OS verbunden sind, was die Bedeutung von TP53 bei der MPN-Krankheitsprogression unterstreicht.

Ayalew Tefferi, Maymona Abdelmagid, Giuseppe Gaetano Loscocco, et al.

244 TP53-Mutationen in myeloproliferativen Neoplasmen: Kontextabhängige Bewertung der prognostischen Relevanz

In der prognostischen Hierarchie ist der Blast-Anteil am ungünstigsten

Die prognostische Relevanz von TP53-Mutationen (TP53MT) bei akuter myeloischer Leukämie (AML) und myelodysplastischen Syndromen (MDS) wurde laut den Studienautoren umfassend untersucht und die Informationen wurden zur Definition der neuen Kategorie „myeloische Neoplasien mit mutiertem TP53“ der Internationalen Konsensklassifikation (ICC) herangezogen (Blood 2022;140:1200). Die letztgenannte Bezeichnung erfordert eine TP53-Varianten-Allel-Frequenz (VAF) von ≥10 % für AML und MDS/AML und im Falle von MDS ein Multi-Hit-TP53 oder eine VAF von ≥10 % in Verbindung mit einem komplexen Karyotyp (CK). Wir untersuchten die prognostische Relevanz von TP53MT bei myeloproliferativen Neoplasien (MPN), spezifiziert nach Subtyp und Krankheitsstadium.

Studiendesign

Die aktuelle Studie wurde im Rahmen eines von der Ethikkommission genehmigten Protokolls mit minimalem Risiko durchgeführt.
Es wurden zusätzliche aussagekräftige Fälle von der Universität Florenz, Italien, und dem South Australian Myeloid Neoplasm Registry einbezogen. Die diagnostischen Kriterien und die Zuordnung des TP53-Allelstatus erfolgten gemäß ICC.
Next-Generation-Sequenzierung (NGS) und zytogenetische Studien wurden gemäß den Standardprotokollen der Einrichtung durchgeführt.

Fazit

Das Vorhandensein von Multi-Hit-TP53MT oder MK/CK bei MF-CP und möglicherweise bei ET/PV rechtfertigt laut den Studienautoren ihre Aufnahme in die ICC-Kategorie „myeloische Neoplasien mit mutiertem TP53“. Im Gegensatz dazu scheint nicht-multihit TP53MT in ET/PV/MF-CP, unabhängig von der VAF und in Abwesenheit von MK/CK, das kurzfristige Überleben nicht zu beeinträchtigen. Die Beobachtungen aus der aktuellen Studie deuten auch auf eine prognostische Hierarchie hin, bei der der Blast-Anteil am ungünstigsten ist, gefolgt von MK/CK und multihit TP53MT.

Nico Gagelmann, Barbara Mora, Filippo Branzanti, et al.

245 Personalisierte Transplantationsentscheidungen bei Myelofibrose in der Ära der Molekulargenetik und JAK-Hemmung

Wichtig: Alle klinisch-genomischen und behandlungsspezifischen Merkmale in den Entscheidungsprozess für die Behandlung einzubeziehen

In den letzten 15 Jahren wurden auf dem Gebiet der Myelofibrose (MF) mit der Entwicklung klinischer, klinisch-genomischer und behandlungsspezifischer Modelle laut den Studienautoren bemerkenswerte Verbesserungen bei der Risikostratifizierung erzielt.

JAK-Inhibitoren haben die Behandlung von MF revolutioniert, während die allogene hämatopoetische Zelltransplantation (HCT) die einzige potenziell heilende Behandlung für Patienten mit MF darstellt. Bei der Bewertung des Nutzens und der Risiken von Behandlungen für Patienten mit MF müssen laut den Studienautoren mehrere Aspekte berücksichtigt werden, wobei der Zeitpunkt der HZT eine entscheidende Frage darstellt.

Die Autoren wollten ein einheitliches Entscheidungsmodell entwickeln, um den optimalen Zeitpunkt der Behandlung von MF-Patienten auf der Grundlage klinischer und genomischer Informationen in der modernen Ära der JAK-Inhibition zu bestimmen.

Studiendesign

Die Autoren untersuchten eine retrospektive, internationale Kohorte von 1913 Patienten mit primärer (PMF, 58 %) oder sekundärer MF (SMF, 42 %), von denen sich 1010 Patienten einer HCT unterzogen.
Alle Patienten, die sich keiner HKT unterzogen, wurden mit Ruxolitinib behandelt.

Fazit

Die Autoren haben den Nachweis erbracht, dass es wichtig ist, alle klinisch-genomischen und behandlungsspezifischen Merkmale in den Entscheidungsprozess für die Behandlung einzubeziehen, insbesondere im Hinblick auf den optimalen Zeitpunkt der HCT, um eine personalisierte Entscheidungsfindung bei MF zu ermöglichen.

Orly Leiva, Steven Soo, Nathaniel Smilowitz, et al.

246 Prognostische Bedeutung der pulmonalen Hypertonie bei myeloproliferativen Neoplasmen und Prädiktoren für das Fortschreiten der Hämatologie

Bei MPN pulmonale Hypertonie mit erhöhtem Risiko für hämatologisches Fortschreiten und MACE verbunden

Myeloproliferative Neoplasmen (MPN), zu denen die essentielle Thrombozythämie (ET), die Polyzythämie vera (PV) und die Myelofibrose (MF) gehören, sind eine Gruppe von Erkrankungen der klonalen Hämatopoese, die laut den Studienautoren mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD), einschließlich pulmonaler Hypertonie (PH), einhergehen. In einer früheren Studie an Patienten mit MPN und etablierter kardiovaskulärer Erkrankung wurde PH mit einem erhöhten Risiko für eine hämatologische Progression zu sekundärer MF oder akuter Leukämie sowie für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) in Verbindung gebracht. Allerdings ist die prognostische Bedeutung der PH bei Patienten mit MPN unabhängig vom vorherigen CVD-Status unklar. Darüber hinaus ist die transthorakale Echokardiographie (TTE) zur Charakterisierung des Risikos einer hämatologischen Progression bei Patienten mit PH noch nicht ausreichend untersucht worden.

Studiendesign
Dies war eine multizentrische, retrospektive Kohortenstudie von MPN-Patienten mit einer TTE nach der MPN-Diagnose an der New York University Langone Health und dem Massachusetts General Hospital von 2010 bis 2023.
PH wurde definiert als geschätzter systolischer Druck in der Lungenarterie (PASP) von 40 mmHg bei der ersten TTE nach der MPN-Diagnose.

Fazit

Bei Patienten mit MPN war die PH laut den Studienautoren mit einem erhöhten Risiko für ein hämatologisches Fortschreiten und MACE verbunden. Unsere Studie wirft auch ein Licht auf die Pathophysiologie hinter der PH und dem Fortschreiten der MPN, da ein Zusammenhang zwischen einer erhaltenen RV-Funktion und einer höheren CO und dem Fortschreiten der MPN besteht. Das Fortschreiten der MPN kann zu einem erhöhten katabolen Bedarf und Zellumsatz führen, was die CO erhöhen kann und die Assoziation von erhaltener RV-Funktion und erhöhter CO bei Patienten mit PH und MPN-Progression teilweise erklären könnte.