MPS: Clinical and Epidemiological: Advancing Treatment Paradigms in Myeloproliferative Neoplasms and Mastocytosis
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 655 Nuvisertib (TP-3654), an Investigational Selective PIM1 Kinase Inhibitor, Showed Durable Clinical Response and Sustained Hematological Improvement in Relapsed/Refractory Myelofibrosis Patients
- 656 Initial Results from a Phase 1/2 Study Evaluating Divesiran, a Novel Galnac Conjugated siRNA, in Patients with Polycythemia Vera (SANRECO)
- 657 A Phase 1b Study of DISC-0974, an Anti-Hemojuvelin Antibody, in Patients with Myelofibrosis and Anemia
- 658 Safety and Efficacy of Bromodomain and Extra-Terminal Inhibitor INCB057643 in Patients with Relapsed or Refractory Myelofibrosis and Other Advanced Myeloid Neoplasms: A Phase 1 Study
- 659 Apex Part 1: Updated Assessment of Bezuclastinib (CGT9486), a Selective KIT D816V Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients with Advanced Systemic Mastocytosis (AdvSM)
- 660 Redefining Prognosis in Patients with KIT D816V Positive Advanced Systemic Mastocytosis on KIT Inhibitors
Steffen Koschmieder, Susanne Isfort, Lino L. Teichmann, et al.
655 Nuvisertib (TP-3654), ein selektiver PIM1-Kinase-Inhibitor, zeigte bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer Myelofibrose ein dauerhaftes klinisches Ansprechen und eine anhaltende Verbesserung der Hämatologie
Aktuelle Monotherapie- und präklinische Daten unterstützen Entwicklung von TP-3654 in Kombination mit den JAK-Inhibitoren Ruxolitinib und Momelotinib
Die PIM1-Expression ist bei hämatologischen Malignomen, Hintergrund: PIM1 ist bei hämatologischen Malignomen wie Myelofibrose (MF) hochreguliert. TP-3654, ein selektiver PIM1-Kinase-Inhibitor, hat in präklinischen Studien positive Effekte gezeigt.
Methoden: Diese Phase-1/2-Studie untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit von TP-3654 als Monotherapie bei MF-Patienten (NCT04176198). Einschlusskriterien umfassen primäre oder sekundäre MF, vorherige JAK-Inhibitor-Behandlung und Splenomegalie.
Behandlungsergebnisse
- Es nahmen 65 Patienten teil. Das Durchschnittsalter lag bei 73 Jahren, und das Milzvolumen betrug durchschnittlich 1936 cm³.
- Übelkeit, Erbrechen und Durchfall waren häufige Nebenwirkungen.
- 33 Patienten setzten die Behandlung fort. Es traten keine DLTs auf.
- Bei 31 % der Patienten wurde eine Reduktion des Milzvolumens um ≥25 % erreicht, und 50 % zeigten eine Verbesserung des Gesamtsymptom-Scores um ≥50 %. Hämoglobin- und Thrombozytenwerte blieben stabil.
Fazit
Die Monotherapie mit TP-3654 wurde laut den Studienautoren gut vertragen und es traten keine DLTs auf. Vorläufige Daten zu TP-3654 bei rezidivierten/refraktären MF-Patienten zeigten klinische Aktivität, einschließlich SVR25, Symptomverbesserung, die mit einer Zytokinenreduktion korreliert, Reduktion der BM-Fibrose sowie Hgb- und PLT-Reaktionen. Aktuelle Monotherapie- und präklinische Daten unterstützen die Entwicklung von TP-3654 in Kombination mit den JAK-Inhibitoren Ruxolitinib und Momelotinib (NCT04176198, Arme 2 bzw. 3); die Aufnahme in alle drei Arme läuft noch.
Marina Kremyanskaya, Ronald Hoffman, Lee Ping Chew, et al.
656 Erste Ergebnisse einer Phase-1/2-Studie zur Bewertung von Divesiran, einer neuartigen Galnac-konjugierten siRNA, bei Patienten mit Polycythemia Vera (SANRECO)
Ergebnisse unterstützen die weitere Entwicklung von Divesiran bei PV
Polycythemia Vera (PV) ist laut den Studienautoren eine chronische Erkrankung, die durch übermäßige Produktion roter Blutkörperchen gekennzeichnet ist und ein erhöhtes Thromboserisiko birgt. Die Kontrolle der Hämatokritwerte erfolgt meist durch Phlebotomie in Kombination mit zytoreduktiven Therapien.
Eine neue Studie untersucht Divesiran (SLN124), eine siRNA, die hepatische Hepcidin-Synthese steigert und Eisenverfügbarkeit für die Erythropoese einschränkt. In Phase 1 der SANRECO-Studie wurden verschiedene Dosierungen getestet. Dabei zeigte sich, dass Divesiran sicher ist und gut vertragen wird, ohne dosislimitierende Toxizitäten.
Die Patienten benötigten weniger Phlebotomien, insbesondere wenn ihr Ausgangs-Hct-Wert unter 50 % lag. Divesiran erhöhte signifikant den Hepcidinspiegel und senkte die Serumeisen- und TSAT-Werte weiter. Die Ferritinwerte stiegen während der Behandlung an, die Zahl der weißen Blutkörperchen blieb stabil.
Fazit
Divesiran ist laut den Studienautoren die erste siRNA ihrer Klasse, die Hepcidin erhöht, und wird für die Behandlung von PV entwickelt. Die vorläufigen Ergebnisse der Phase 1 deuten darauf hin, dass Divesiran sicher und gut verträglich ist. Besonders wichtig ist für die Autoren, dass Divesiran den Bedarf an PHL mit einem bequemen Dosierungsschema (alle 6 Wochen) deutlich verringerte, was darauf hindeutet, dass es sich um eine potenziell wirksame Behandlung zur Kontrolle der Erythrozytose bei PV handelt. Diese Ergebnisse unterstützen die weitere Entwicklung von Divesiran bei PV.
Naseema Gangat, James M. Foran, Anna B. Halpern, et al.
657 Eine Phase-1b-Studie mit DISC-0974, einem Anti-Hemojuvelin-Antikörper, bei Patienten mit Myelofibrose und Anämie
Anhaltende Hepcidin-Senkung mit DISC-0974 mit Anstieg des Serumeisens
Hepcidin reguliert die Eisenhomöostase und ist bei Myelofibrose (MF) und Anämie erhöht, was die Eisenverfügbarkeit einschränkt. DISC-0974, ein monoklonaler Antikörper, blockiert Hemojuvelin und könnte diese Hepcidinerhöhung vermindern.
In der offenen Phase-1b/2-Studie (NCT05320198) wurde die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik (PK), Pharmakodynamik (PD) und Wirksamkeit von DISC-0974 bei MF-Anämie untersucht.
Studiendesign
- Teilnehmer ab 18 Jahren mit intermediärem 2 oder hohem Risiko für MF und Anämie waren eingeschlossen.
- DISC-0974 wurde monatlich subkutan über 6 Dosen verabreicht.
- Primäre Endpunkte waren Sicherheit und Verträglichkeit, sekundäre PK/PD-Marker und hämatologische Parameter.
Ergebnisse
- 34 Teilnehmer in fünf Dosierungsstufen (14 bis 100 mg) zeigten eine deutliche Senkung des Hepcidinspiegels und Eisenmobilisierung.
- Bei Dosen von 28 bis 100 mg zeigten sich hämatologische Reaktionen unabhängig von den Ausgangswerten der Transferrinsättigung (TSAT).
- Eine Verringerung der Transfusionen wurde beobachtet.
Verträglichkeit
- Durchfall war das häufigste unerwünschte Ereignis, gemeldet bei ≥2 Teilnehmern.
- Schwere Ereignisse (Grad 3) wie Kopfschmerzen und Anämie traten auf, wobei nur ein Fall möglicherweise mit DISC-0974 in Verbindung stand.
- Eine schwerwiegende Grad-2-SAR (Arthralgie) wurde als nicht verwandt betrachtet.
Fazit
DISC-0974 zeigte in allen untersuchten Dosisstufen laut den Studienautoren eine akzeptable Sicherheit und Verträglichkeit. Hämatologische Reaktionen wurden bei nTD- und TD-Teilnehmern erzielt, unabhängig von der gleichzeitigen Einnahme von JAK-Hemmern. Die anhaltende Hepcidin-Senkung mit DISC-0974 führte zu einem Anstieg des Serumeisens, der dem hämatologischen Ansprechen vorausging. Weitere Daten der Phase 1b, einschließlich einer längeren Nachbeobachtung, werden am ASH vorgestellt.
Justin M. Watts, Anthony M. Hunter, Alessandro Vannuchhi, et al.
658 Sicherheit und Wirksamkeit des Bromodomain- und Extra-Terminal-Inhibitors INCB057643 bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Myelofibrose und anderen fortgeschrittenen myeloischen Neoplasien: Eine Phase-1-Studie
Verbesserungen bei Anämie, Milzgröße und Symptombelastung
BET-Proteine regulieren laut den Studienautoren die Expression wichtiger Onkoproteine bei hämatologischen Malignomen wie Myelofibrose (MF). INCB057643, ein niedermolekularer BET-Inhibitor, zeigte in früheren Studien als Monotherapie oder in Kombination mit dem JAK1/JAK2-Inhibitor Ruxolitinib (RUX) gute Verträglichkeit und klinische Aktivität.
Studiendesign
- In einer laufenden Phase-1-Studie wird INCB057643 als Monotherapie und in Kombination mit RUX bei Patienten mit verschiedenen Blutkrebsarten untersucht.
- Primäre Endpunkte sind Sicherheit und Verträglichkeit; sekundäre Endpunkte umfassen Ansprechen des Milzvolumens (SV), Symptomverbesserung und Anämieansprechen.
Behandlungsergebnisse
- Es wurden 44 Patienten behandelt. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie, Übelkeit und Anämie.
- TEAEs Grad ≥3 traten bei 61,4 % der Patienten auf, schwerwiegende TEAEs bei 25 %. Es gab keine behandlungsbedingten Todesfälle.
- Verbesserungen des Milzvolumens und der Symptome wurden sowohl bei der Monotherapie als auch bei der Kombinationstherapie beobachtet.
- Bei nicht transfusionsabhängigen Patienten erreichten einige ein Anämieansprechen.
Fazit
Die Behandlung mit INCB057643 als Monotherapie oder in Kombination mit RUX wurde laut den Studienautoren im Allgemeinen gut vertragen, ohne dass es zu behandlungsbedingten tödlichen Ereignissen kam. Verbesserungen bei Anämie, Milzgröße und Symptombelastung wurden bei Patienten beobachtet, die eine Monotherapie oder eine Kombinationstherapie erhielten. Die Dosisausweitung für die 6-mg- und 10-mg-Monotherapie ist im Gange; die laufende Dosiseskalation für die Kombinationstherapie wird voraussichtlich mit der Präsentation der Daten auf dem ASH 2024 abgeschlossen sein.
Daniel J. DeAngelo, Jason Gotlib, Vinod Pullarkat, et al.
659 Apex Teil 1: Aktualisierte Bewertung von Bezuclastinib (CGT9486), einem selektiven KIT D816V Tyrosinkinase-Inhibitor, bei Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose (AdvSM)
Bezuclastinib: Dauerhafte Anzeichen klinischer Aktivität mit einer deutlichen Verringerung der objektiven Mastzelllast
Die systemische Mastozytose (SM) ist laut den Studienautoren eine seltene Erkrankung mit abnormer Ansammlung von Mastzellen. Bei 95 % der erwachsenen Patienten wird die SM durch die Mutation KIT D816V verursacht. Die fortgeschrittene SM (AdvSM) umfasst drei Subtypen: aggressive SM (ASM), SM mit assoziiertem hämatologischem Neoplasma (SM-AHN) und Mastzellenleukämie (MCL). Bezuclastinib ist ein potenter Tyrosinkinase-Inhibitor gegen KIT D816V. Erste Ergebnisse aus dem Teil 1 der Apex-Studie (NCT04996875) zeigten vielversprechende Sicherheitsprofile und klinische Aktivität.
Studiendesign
- Apex ist eine Phase-2-Studie bei erwachsenen Patienten mit AdvSM.
- In Teil 1 wurden Patienten auf vier Dosierungen randomisiert.
- In Teil 2 wurden 150 mg und 300 mg untersucht.
- Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist die ORR (komplettes Ansprechen [CR], CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung [CRh], partielles Ansprechen [PR], klinische Verbesserung [CI]).
Verträglichkeit und Behandlungsergebnisse
- In Teil 1 wurden 32 Patienten behandelt und erreichten signifikante Reduktionen der Serumtryptase, KIT D816V VAF und Mastzellbelastung im Knochenmark.
- 91 % der Patienten erlitten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs); 44 % hatten TRAEs von mindestens Grad 3.
- Häufigste TRAEs waren Veränderungen der Haarfarbe, Neutropenie, Thrombozytopenie, erhöhte ALT/AST, Müdigkeit, periorbitale und periphere Ödeme sowie Dysgeusie.
- Keine kognitiven Beeinträchtigungen oder intrakranielle Blutungen wurden gemeldet.
- 34 % der Patienten reduzierten ihre Dosis, und 6 % brachen die Behandlung wegen TRAEs ab.
- Kein behandlungsbedingter Todesfall trat auf.
- Die ORR betrug 52 %, mit einer medianen Ansprechzeit von 2,1 Monaten. Die pathologische Ansprechrate (CR/CRh+PR) lag bei 88 %.
Fazit
In Teil 1 der Apex-Studie ist Bezuclastinib gut verträglich und zeigt laut den Studienautoren dauerhafte Anzeichen klinischer Aktivität mit einer deutlichen Verringerung der objektiven Mastzelllast. Auf der Grundlage einer Kombination aus Sicherheit/Verträglichkeit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik wurde 150 mg täglich als empfohlene Dosis gewählt.
Johannes Lübke, Nicole Naumann, Georgia Metzgeroth, et al.
660 Neudefinition der Prognose bei Patienten mit KIT D816V-positiver fortgeschrittener systemischer Mastozytose unter KIT-Inhibitoren
Vorgeschlagener Risikoscore: Wertvolles Instrument
Für die fortgeschrittene systemische Mastozytose (AdvSM) wurden laut den Studienautoren Risikoscores wie MARS und IPSM entwickelt. Diese sind nicht validiert für Patienten, die mit KIT-Inhibitoren wie Midostaurin und Avapritinib behandelt werden. Ziel ist es, die prognostische Überlegenheit dieser Patienten zu bewerten und einen spezifischen Risikostratifizierungsalgorithmus zu entwickeln.
Studiendesign
- 229 KIT D816V-positive AdvSM-Patienten wurden verglichen: 129 (Midostaurin n=129; Avapritinib n=23) behandelte und 100 unbehandelte.
- Klinische und genetische Variablen wurden auf ihr Gesamtüberleben (OS) untersucht. Ein Risikoscore wurde auch für das leukämiefreie Überleben (LFS) überprüft.
Behandlungsergebnisse
- Die Cox-Analyse zeigte eine signifikante Verbesserung des OS bei KIT-Inhibitor-behandelten Patienten (HR 0,645 [95% CI]: 0,422-0,979, P=0,0396).
- Sechs Risikofaktoren korrelierten negativ mit dem OS: höheres Alter, niedriger Hämoglobinwert, höhere Monozytenwerte, erhöhte Anzahl von Mutationen im Hochrisikopanel SRSF2/ASXL1/RUNX1, zytogenetische Anomalien und keine Hautbeteiligung.
- Vier Risikokategorien wurden abgeleitet: niedrig (medianes OS 12,3 Jahre), mittel 1 (5,1 Jahre), mittel 2 (3,1 Jahre) und hoch (1,1 Jahre).
- Der Risikoscore war überlegen gegenüber WHO-HAEM5, MARS und IPSM. Leukämische Transformation in sMCL/sAML trat nach 1, 3 und 8 Jahren bei 6%, 12% und 20% der Patienten auf und war prädiktiv für das LFS.
Fazit
Nach Abzug prognostisch relevanter Krankheitsvariablen wiesen mit KIT-Inhibitoren behandelte Patienten laut den Studienautoren ein deutlich besseres OS auf. Der vorgeschlagene Risikoscore bietet eine zeitgemäße vierstufige Risikokategorisierung für OS und LFS bei KIT D816V-positiven AdvSM-Patienten, die mit KIT-Inhibitoren behandelt werden, und kann als wertvolles Instrument für Kliniker dienen, wenn sie eine Intensivierung der Behandlung, z. B. mit allogener hämatopoetischer Zelltransplantation, in Betracht ziehen.