MPS: Basic and Translational: Stem Cell Biology in Myeloproliferative Syndromes
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 751 JAK2-V617F-Driven Myeloproliferative Neoplasms (MPN) Are Initiated By a Subset of HSCs Marked By High Expression of the Vwf-GFP Reporter Gene
- 752 Amplification of Von Willebrand Factor-Positive CALRmut Disease-Initiating Hematopoietic Stem Cells Is Associated to the Activation of the PERK/EiF2a Branch of Unfolded Protein Response
- 753 Identification and Functional Interrogation of Dormant Cancer Stem Cells in JAK2V617F-Driven MPNs
- 754 Engrafted JAK2V617F Clone Hijacks Resident Non-Mutated Hematopoietic System to Drive Myeloproliferative Neoplasm
- 755 JAK2V617F Mutant MPN Cells Support Parallel Evolution of Independent Leukemic Clones
- 756 HMGA1 Chromatin Regulators Disrupt 3D Genome Architecture and Chromatin Looping to Repress MHC II Genes and Drive Immune Evasion during MPN Progression
Quentin Kimmerlin, Marc Usart, Tiago Fonseca, et al.
751 JAK2-V617F-getriebene myeloproliferative Neoplasmen (MPN) werden von einer Untergruppe von HSCs initiiert, die durch eine hohe Expression des Vwf-GFP-Reportergens gekennzeichnet sind
Studie untersucht Hypothese, dass unterschiedliche Untergruppen von HSCs die Entwicklung von ET oder PV beeinflussen
Myeloproliferative Neoplasmen (MPN) sind laut den Studienautoren klonale Erkrankungen von hämatopoetischen Stammzellen (HSC). Die JAK2-V617F-Mutation tritt bei etwa 70 % der MPN-Patienten auf. Es bleibt unklar, warum einige Patienten mit dieser Mutation eine essentielle Thrombozythämie (ET) entwickeln, während andere Polycythemia vera (PV) entwickeln. Diese Studie untersucht die Hypothese, dass unterschiedliche Untergruppen von HSCs die Entwicklung von ET oder PV beeinflussen.
Studiendesign
- Eine Mauslinie, die GFP unter dem vWF-Promotor exprimiert, wurde verwendet, um HSCs mit Megakaryozyten-Beteiligung zu identifizieren.
- Diese HSCs wurden mit SclCreER;JAK2-V617F MPN-Mäusen gekreuzt.
- Kompetitive Transplantationen von sortierten HSCs in bestrahlte WT-Empfänger wurden durchgeführt.
Fazit
Nur die vWF-GFPhi Untergruppe der HSZ aus VF-Mäusen war laut den Studienautoren in der Lage, bei konkurrierenden Stammzelltransplantationen in bestrahlte WT-Empfängermäuse den MPN-Phänotyp auszulösen, unabhängig von der Expression des CD41-Markers. Darüber hinaus wurde durch die Expression von JAK2-V617F die in WT-Mäusen beobachtete Tendenz zur Bildung von Megakaryozyten und Thrombozyten in der vWF-GFPhi Untergruppe der HSZ aufgehoben. Weitere Untersuchungen sind im Gange, um den Beitrag von vWF-GFPlo gegenüber vWF-GFPhi HSCs in den VavCre;JAK2-V617F-Mäusen zu untersuchen, die einen ET-ähnlichen Phänotyp mit hohen Thrombozytenzahlen, aber normalen Erythrozytenparametern entwickeln.
Camelia Benlabiod, Gurvan Hermange, Laetitia Borderon, et al.
752 Amplifikation von Von-Willebrand-Faktor-positiven CALRmut Krankheitsauslösenden hämatopoetischen Stammzellen ist mit der Aktivierung des PERK/EiF2a-Zweigs der Unfolded Protein Response verbunden
Neue Ursprungszelle und Wirkmechanismus von CALRdel52 in HSC als Teil eines therapeutischen Ansatzes
Die häufigsten somatischen Mutationen im Calreticulin (CALR)-Gen bei essentieller Thrombozythämie und Myelofibrose sind laut den Studienautoren eine 52-Basenpaar-Deletion (del52) und eine 5-Basenpaar-Insertionsmutation (ins5). Modellierungen in Knock-in-Mäusen zeigten, dass CALRdel52 einen schwereren megakaryozytären Phänotyp und einen Wettbewerbsvorteil von hämatopoetischen Stammzellen (HSC) aufweist. CALR-Mutationen stabilisieren die Interaktion mit dem Thrombopoietin-Rezeptor und stimulieren dessen Signalisierung, verlieren jedoch das KDEL-Motiv für die Rückgewinnung aus dem ER, was zu Sekretion und ER-Stress führt.
Studiendesign
- Um die Auswirkungen von CALRmut in HSC zu untersuchen, verwendeten die Autoren Einzelzelltechniken und KI-Mäuse mit murinem CALRdel52 oder CALRins5, kombiniert mit einem menschlichen mutierten C-terminalen Schwanz. Diese wurden mit transgenen Mäusen gekreuzt, die GFP unter dem Vwf-Promotor exprimieren.
Fazit
Zusammenfassend zeigen die Autoren anhand von CALRmut -Mausmodellen, dass die Thrombozytose durch die Vermehrung der krankheitsauslösenden thrombozytenfördernden vWF+ -HSZ und die erhöhte Fähigkeit der vWF- -HSZ zur Bildung von Thrombozyten ausgelöst wird. Die unterschiedliche Vermehrung von CALRdel52 gegenüber CALRins5 HSC könnte zum Teil durch die Aktivierung des PERK/eiF2a-Zweigs der UPR in der vWF+ CALRdel52 HSC-Subpopulation erklärt werden. Diese Ergebnisse weisen auf eine neue Ursprungszelle und einen Wirkmechanismus von CALRdel52 in HSC hin, die als Teil eines therapeutischen Ansatzes ins Visier genommen werden könnten.
Ian Ghezz, Sercan Ãziz, Istiffa Nurfauziah, et al.
753 Identifizierung und funktionelle Untersuchung ruhender Krebsstammzellen in JAK2V617F-gesteuerten MPNs
LD-IFN-α macht dHSCs anfällig für JAK2-Hemmung
Der vorübergehende zelluläre Ruhezustand könnte zur Resistenz gegen Krebsstammzelltherapien beitragen, ist jedoch schwer zu untersuchen. Wir entwickelten ein Mausmodell mit der JAK2-V617F-Mutation (JAK2VF) und einem H2B-GFP-Fusionsprotein, um ruhende hämatopoetische Stammzellen (dHSCs) zu identifizieren. Trotz der proliferativen JAK2VF-Mutation blieben 22,4 % der HSCs nach 12 Wochen inaktiv und waren nach 20 Wochen noch erkennbar. Nach Transplantation von dHSCs entwickelten 90 % der Mäuse eine Krankheit, während keine mit aktiven HSCs (aHSCs) transplantierte Maus erkrankte. Behandlungen mit Fedratinib (FED) oder Peg-IFN-α (IFN-α) reduzierten Splenomegalie und verbesserten HKT-Werte, aber nur IFN-α senkte signifikant die Häufigkeit von dHSCs im Knochenmark. Kombinierte LD-IFN-α- und FED-Therapie zeigte ähnliche Effekte wie hochdosiertes IFN-α.
Fazit
Die Ergebnisse legen nahe, dass LD-IFN-α dHSCs anfällig für JAK2-Hemmung macht.
Dennis M. Bonal, Anna Dorota Chorzalska, Alissa Oakes, et al.
754 Eingepflanzter JAK2V617F-Klon kapert residentes, nicht mutiertes hämatopoetisches System und treibt myeloproliferative Neoplasie an
MPN-Klon kann auch nicht-mutierte Zellen beeinflussen
JAK2V617F ist eine Hauptmutation bei myeloproliferativen Neoplasien (MPN). JAK2-Inhibitoren lindern die Krankheitssymptome, sind aber nicht heilend. Noch ist unklar, warum JAK2V617F zu verschiedenen Phänotypen führt und wie genau der Klon das Knochenmark beeinflusst.
Ein murines Modell hat gezeigt, dass ein niedriger JAK2V617F-Klon MPN-ähnliche Erkrankungen verursachen kann. Eine einzelne Injektion von 5,0x10^6 Spenderzellen führte zu einem Polycythemia-vera-ähnlichen Phänotyp. RNA-seq-Analysen zeigten signifikante Veränderungen im Knochenmark, einschließlich einer Hochregulierung erythroider und myeloider Zellpopulationen.
Durchflusszytometrische Analysen bestätigten diese Ergebnisse. Es zeigte sich ein Anstieg von erythroiden, megakaryozytären und myeloiden Vorläuferzellen sowie eine Reduktion von T- und B-Zellen.
Fazit
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Vorhandensein des JAK2V617F-Klons, selbst bei geringer Häufigkeit, das hämatopoetische System des Wirts tiefgreifend beeinflussen und zur Manifestation eines MPN-Phänotyps beitragen kann.
Das Modell der Autoren zeigt die Auswirkungen von JAK2V617F-Spenderzellen auf die Mikroumgebung und das hämatopoetische System des Wirts, die selbst bei geringem Chimärismus der Spenderzellen einen MPN-Phänotyp hervorrufen. Die Beobachtung, dass nicht-JAK2V617F-tragende hämatopoetische Zellen an der MPN-Progression beteiligt sind, deutet darauf hin, dass der MPN-Klon nicht nur das die Hämatopoese unterstützende Stroma beeinflusst, sondern auch nicht-mutierte Zellen beeinflussen kann.
Tyler M Parsons, Aishwarya Krishnan, Andrew L Young, et al.
755 JAK2V617FMutierte MPN-Zellen unterstützen die parallele Entwicklung unabhängiger leukämischer Klone
JAK2V617F-mutierte MPN-Zellen können Wachstum unabhängiger Klone fördern
Myeloproliferative Neoplasmen (MPN) sind klonale Blutkrankheiten, hauptsächlich durch die JAK2V617F-Mutation verursacht. Die Entwicklung einer sekundären akuten myeloischen Leukämie (sAML) aus MPN führt laut den Studienautoren oft zu einer schlechten Prognose. Typischerweise entsteht diese Umwandlung durch zusätzliche Mutationen in Genen wie TET2 und TP53, doch manchmal fehlt JAK2V617F bei sAML, insbesondere bei Patienten mit Polyzythämie vera (PV). Untersucht wird auch die Theorie, dass sAML aus unabhängigen Klonen parallel zur MPN entsteht. Einzelzell-DNA-Sequenzierungen zeigen, dass viele sAML-Fälle nach der MPN aus nicht-JAK2-mutierten Klonen entstehen.
Fazit
Ergebnisse ihrer Untersuchungen legen laut den Studienautoren nahe, dass JAK2V617F-mutierte MPN-Zellen das Wachstum unabhängiger Klone fördern können, besonders bei PV-Patienten. Dies geschieht teilweise über eine IL-12/TNFα-Achse, die therapeutisch behandelt werden kann. Unser Ziel ist, die Krankheitsüberwachung zu verbessern und therapeutische Ansätze zu finden, um die Entstehung von Leukämieklonen bei MPN-Patienten zu verhindern.
Linda Resar, Joseph Kim, Audrey-Ann Supreme, et al.
756 HMGA1-Chromatinregulatoren stören die 3D-Genomarchitektur und Chromatinschleifen, um MHC-II-Gene zu unterdrücken und die Immunevasion während der MPN-Progression zu fördern
Neuartiges epigenetisches Programm entdeckt
Myeloproliferative Neoplasmen (MPN) sind laut den Studienautoren klonale Blutkrankheiten mit hyperaktiver JAK/STAT-Signalübertragung und einem erhöhten Risiko der Umwandlung in akute myeloische Leukämie (AML). Wichtig ist, dass AML bei MPN fast immer tödlich verläuft und dass zielführende Mechanismen nach wie vor schwer zu finden sind.
- Die Autoren entdeckten, dass Chromatinregulatoren der High Mobility Group A1 (HMGA1) für das Fortschreiten der MPN und die leukämische Transformation in JAK2V617F Mausmodellen erforderlich sind (Li et al, Blood 2022).
Immunescape ist ein grundlegender Mechanismus der Tumorprogression bei soliden Tumoren, die Rolle bei MPN ist jedoch unbekannt. Die Autoren haben daher versucht, die Hypothesen zu testen, dass:
- HMGA1 treibt das Fortschreiten von MPN durch die Aktivierung von Gennetzwerken an, die an der Umgehung des Immunsystems beteiligt sind,
- die gezielte Behandlung von HMGA1-Netzwerken bei fortgeschrittenen MPN löst einen Anti-Tumor-Immunangriff aus.
Fazit
Die Autoren entdeckten ein neuartiges epigenetisches Programm, bei dem HMGA1 die 3D-Genomarchitektur am MHC-II-Locus stört, um AP-Gene zu unterdrücken und die Immunevasion während der MPN-Progression zu fördern. Die Autorendefinieren auch einen neuen Mechanismus der Immunevasion durch HMGA1 durch Chromatinverdichtung und repressive Histonmarkierungen, die die CTCF-vermittelte Schleifenbildung unterbrechen, die für die Aktivierung von MHC II-Genen erforderlich ist. Sowohl die Depletion von HMGA1 als auch die Entinostat-Behandlung führen zu einer Hochregulierung von MHC II, um zytotoxische T-Zellen zu aktivieren, wodurch HMGA1 als therapeutisches Ziel zur Stimulierung eines Immunangriffs und zur Verhinderung des Fortschreitens von MPN beleuchtet wird.