MPS: Basic and Translational: New Insights into The Biology of Myeloproliferative Syndromes
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 871 Development of a First-in-Class CAR-T Therapy Against Calreticulin-Mutant Neoplasms and Evaluation in the Relevant Human Tissue Environment
- 872 Mutation-Specific Differences in the Relationship between Obesity and Clonal Hematopoiesis, with a Focus on JAK2V617F and MPN Prevention
- 873 Molecular Consequences and Targeting of PPM1D Mutations and Overexpression in Myeloproliferative Neoplasm Stem Cells
- 874 CD38 Overexpressed Monocytes Play a Critical Role in the Fibrogenesis in Myeloproliferative Neoplasms and Can be Used As a Therapeutic Target to Ameliorate Fibrosis
- 875 Monocyte-Driven Aberrant Inflammation in Myeloproliferative Neoplasms Is Regulated By Galectin-1
- 876 Mapping the Human Bone Marrow in Myeloproliferative Neoplasia Using Spatial Transcriptomics
Alexandros Rampotas, Zoe Wong, Isaac Gannon, et al.
871 Entwicklung der ersten CAR-T-Therapie gegen Calreticulin-mutierte Neoplasmen und Bewertung in der relevanten menschlichen Gewebeumgebung
Erster Einsatz von menschlichen Organoiden
Myeloproliferative Neoplasien (MPN) sind laut den Studienautoren durch eine TGFb-reiche, fibrotische Tumormikroumgebung (TME) gekennzeichnet, die eine Herausforderung für gezielte Immuntherapien darstellt. Die derzeitigen Behandlungen sind weitgehend palliativ und zielen nicht selektiv auf MPN-Klone ab. Bei einem Drittel der Patienten werden MPNs durch mutiertes Calreticulin (mutCALR) angetrieben, das an den Thrombopoietin-Rezeptor (TpoR) bindet und die Aktivierung und deutliche Darstellung des Krebs-Neoantigens auf der Oberfläche von TpoR-exprimierenden Zellen – Stamm-/Vorläuferzellen (HSPCs) und Megakaryozyten – bewirkt. Bispecific und inhibitorische Antikörper, die auf mutCALR abzielen, wurden kürzlich in klinischen Studien getestet.
Hier präsentieren die Autoren die präklinische Validierung einer bahnbrechenden chimären Antigenrezeptor-T-Zelltherapie (CAR-T), die auf mutCALR abzielt, einschließlich der Wirksamkeit in relevanten klinischen Umgebungen.
Studienergebnisse
- Die neuartige CAR-T-Zelltherapie zeigte eine starke Vernichtung menschlicher Zelllinien mit mutCALR-Expression in vitro und reduzierte Leukämie in NSG-Mäusen.
- Hervorragende Knochenmarkinfiltration bestätigte die Wirksamkeit gegen mutCALR+-Malignome in vivo.
- CD34+-HSPCs von MPN-Patienten zeigten signifikante Depletion (40->90 %) und hohe Spezifität, während JAK2V617F+-Proben kaum betroffen waren.
- Die Behandlung mit Eltrombopag erhöhte die TpoR-Expression und verbesserte die CAR-T-Abtötung.
Fazit
Hier stellen die Autoren eine neuartige CAR-T-Therapie vor, die eine starke und bemerkenswert selektive Bekämpfung von mutCALR-bedingten bösartigen Erkrankungen zeigt. Diese Studie bewertet auch die Auswirkungen von JAKi auf die Wirksamkeit von CAR-T und präsentiert den ersten Einsatz von menschlichen Organoiden zur Bewertung von Immuntherapien in der relevanten menschlichen Gewebeumgebung, einschließlich der Merkmale der TME, wodurch diese als leistungsstarke Plattform für die präklinische Entwicklung gezielter Therapien bei Blutkrebs validiert wird.
Benjamin Rolles, Aswin Sekar, Laura Serrano-Ron, et al.
872 Mutationsspezifische Unterschiede in der Beziehung zwischen Fettleibigkeit und klonaler Hämatopoese, mit einem Schwerpunkt auf JAK2V617F und MPN-Prävention
Ergebnisse sprechen für die Erprobung von pegyliertem Interferon als potenzielle Behandlung für Personen mit JAK2-mutierter klonaler Hämatopoese
Obwohl die abgeleitete „Fitness“ von Mutationen, die die klonale Hämatopoese (CH) antreiben, je nach Genmutation unterschiedlich ist, sind die Auswirkungen von Umweltfaktoren, die die CH-Expansion fördern oder beeinträchtigen können, weitgehend unbekannt. Wir stellten die Hypothese auf, dass Adipositas die klonale Expansionsrate häufiger CH-Treibermutationen beeinflusst.
Fazit
Gemäss Wissens der Autoren ist ihre Studie die bisher umfangreichste, die den Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und klonaler Hämatopoese (CH)untersucht, und die erste, die den negativen Zusammenhang zwischen JAK2V617F CH und Fettleibigkeit anhand von Funktionsstudien untersucht. Die Autoren haben ein neuartiges Fgd5-CreER-Jak2V617F Mausmodell entwickelt, mit dem sie den Übergang von CH zu einer offenen MPN in einer ungestörten, nicht bestrahlten Knochenmarksnische untersuchen konnten.
Die Erstellung von Transkriptom-Profilen deutet auf eine Aktivierung des Interferon-Signalwegs in Jak2-mutierten HSC als möglichen Mechanismus hin, durch den JAK2-mutierte LT-HSC während der Adipositas bevorzugt erschöpft werden können. Diese Ergebnisse sprechen für die Erprobung von pegyliertem Interferon als potenzielle Behandlung für Personen mit JAK2-mutierter CH, und ein klinisches Protokoll wird derzeit in unserer Einrichtung entwickelt. Laufende funktionelle Studien untersuchen weitere Stoffwechselziele in LT-HSC mit dem Ziel, neue Behandlungsansätze für JAK2-mutierte CH zu entdecken.
Cara Clementelli, MD Babu Mia, Sarah Haines, et al.
873 Molekulare Konsequenzen und Zielsetzung von PPM1D-Mutationen und Überexpression in Stammzellen von myeloproliferativen Neoplasmen
Überzeugende Begründung für den gezielten Einsatz von PPM1D zur Entnahme von MPN-HSPCs
Abgeschnittene Mutationen (truncating muations) der Proteinphosphatase Mg /Mn2+2+ Dependent 1D (PPM1D), die in myeloproliferativen Neoplasien (MPN) und anderen myeloischen Malignomen gefunden werden, führen laut den Studienautoren zum Verlust der C-terminalen Abbaudomäne und zu erhöhten Proteinspiegeln von PPM1D (Grinfeld et al. 2018, Hsu et al. 2018).
Die Autoren haben zuvor gezeigt, dass Myelofibrose (MF)-Patienten mit nicht mutiertem (Wildtyp, WT) PPM1D-Transkript in ihren hämatopoetischen Stamm-/Vorläuferzellen (HSPCs) überexprimieren (Marcellino et al., ASH 2022).
Um zu prüfen, ob eine Überexpression von PPM1D bei MPN im weiteren Sinne auftritt, haben sie die PPM1D-Transkriptspiegel in einer großen Patientenkohorte (n=82) aller MPN-Subtypen (Polycythemia Vera, Essentielle Thrombozythämie, MF, MPN-Blastenphase) gemessen. Sie stellten fest, dass PPM1D in HSPCs aller Subtypen überexprimiert war (Fold Change durchschnittlich 83,9 gegenüber normalem Spender, p=0,0002).
Die PPM1D-Expression war in JAK2V617F+-Proben höher als in CALR-mutierten Proben (43,4 bzw. 13,4fache Veränderung, p=0,01). Sie stellten auch fest, dass PPM1D auf Proteinebene in primären MF-Proben erhöht war.
Fazit
Die vorliegenden Ergebnisse beschreiben laut den Studienautoren einen vielschichtigen Mechanismus, durch den PPM1D-Mutationen MPN-HSPCs einen selektiven Vorteil verschaffen, und liefern eine überzeugende Begründung für den gezielten Einsatz von PPM1D zur Entnahme von MPN-HSPCs. Die Autoren zeigen auch, dass MPN-iPSCs und MPN-Primärproben komplementäre Systeme sind, die die Aufklärung der Biologie, die Identifizierung von Zielmolekülen und die Bewertung der Medikamentenanfälligkeit von MPN-HSPCs ermöglichen.
Yiru Yan, Jinqin Liu, Lin Yang, et al.
874 CD38 überexprimierte Monozyten spielen eine entscheidende Rolle bei der Fibrogenese in myeloproliferativen Neoplasmen und können als therapeutisches Ziel zur Verbesserung der Fibrose eingesetzt werden
Gezielter Einsatz von CD38 könnte eine neue Therapie zur Verbesserung der Myelofibrose darstellen
Mehrere Studien haben laut den Studienautoren gezeigt, dass Monozyten die wichtigste zelluläre Quelle für proinflammatorische Zytokine und von Monozyten abgeleitete Fibrozyten sind und eine wichtige Rolle bei der Myelofibrose (MF) spielen. Ziel der Studie ist es, die Rolle der Monozyten bei der Beschleunigung der MF zu untersuchen und den Mechanismus zu erforschen.
Studiendesign
- Die Autoren analysierten die klinischen Daten von 387 MF-Patienten und erzeugten induzierbare NrasG12D und Jak2V617F (NJ) Knock-in-Mäuse, um den Mechanismus zu untersuchen.
Fazit
Die Studie veranschaulicht laut den Studienautoren die entscheidende Rolle von CD38 bei der Monozytendifferenzierung und Fibrogenese bei MPN. Ein gezielter Einsatz von CD38 könnte eine neue Therapie zur Verbesserung der Myelofibrose darstellen.
Fan He, Shuyang Lin, Tim Kong, et al.
875 Monozyten-gesteuerte, aberrante Entzündung in myeloproliferativen Neoplasmen wird durch Galectin-1 reguliert
Neuer therapeutischer Weg
Frühere Studien der Autoren und anderer haben gezeigt, dass Monozyten eine Schlüsselrolle bei der Hyperinflammation in myeloproliferativen Neoplasien (MPN) spielen
Um die zelluläre Landschaft der abnormen Entzündung bei MPN weiter zu untersuchen, haben sie Proben von MPN-Patienten einer Einzelzell-RNA-seq-Analyse (scRNA-seq) unterzogen und eine signifikante Anreicherung von entzündungsbezogenen Genen, einschließlich Galektinen, in Monozyten von MPN-Patienten festgestellt. Aus der Expression von Liganden und Rezeptoren abgeleitete Zell-Zell-Kommunikationsnetzwerke sagten Monozyten als zentralen Vermittler von Zellinteraktionen und die Galektin-Signalübertragung als einen der robustesten Input/Output-Pfade für Monozyten voraus.
Galektine sind eine Klasse von Proteinen, die an glykosylierte Proteine binden und eine Vielzahl biologischer Funktionen vermitteln, darunter Zellproliferation, Apoptose, Adhäsion und Entzündung. Eine Dysregulation der Galektine und der globalen Proteinglykosylierung wurde bei verschiedenen Krebsarten festgestellt, aber die Rolle der Galektine bei MPN ist noch nicht vollständig geklärt.
Fazit
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Autoren eine Anreicherung von Gal-1 in MPN-Monozyten feststellen, die möglicherweise auf die Aktivierung von JAK2-gesteuerten Signalwegen zurückzuführen ist. Die Autoren zeigen außerdem, dass Gal-1 die Entzündung von Monozyten durch Interaktion mit TLR4 und Aktivierung von OXPHOS und PI3K-AKT-mTOR-Signalwegen antreibt. Ihre Ergebnisse zeigen einen neuen therapeutischen Weg auf, um die aberrante Gal-1 und die globale Glykosylierung in MPNs zu bekämpfen.
Rosalin Cooper, Emily Thomas, Dawood Muhammad, et al.
876 Kartierung des menschlichen Knochenmarks bei myeloproliferativer Neoplasie mittels räumlicher Transkriptomik
Erster räumlicher Atlas des menschlichen Knochenmarks mit Einzelzellauflösung
Myeloproliferative Neoplasmen (MPN) sind laut den Studienautoren eine Gruppe von myeloischen Krebserkrankungen, die durch Aktivierung des JAK-STAT-Signalwegs und erhöhte Produktion von hämatopoetischen Stammzellen gekennzeichnet sind. Der klinische Verlauf ist variabel: Während viele Patienten chronische Phasen wie essentielle Thrombozythämie (ET) oder Polycythaemia vera (PV) durchlaufen, entwickeln einige Myelofibrose (MF), was zu einer schlechteren Prognose führt.
Die Verbindung zwischen Immun-, Stroma- und Megakaryozytenpopulationen fördert die Knochenmarksfibrose, aber die genauen Mechanismen sind noch unklar. Neue Plattformen für räumliche Transkriptomik (ST) ermöglichen eine detaillierte Untersuchung der Gewebemikroumgebung. Mit der 10x-Xenium-Plattform erstellen die Autoren in-situ-Beschreibungen des menschlichen Knochenmarks auf Einzelzellniveau aus diagnostischem Archivgewebe. Dieses Vorgehen könnte neue Erkenntnisse über die Mechanismen der Myelofibrose liefern und Merkmale früher Stadien der MPN identifizieren. Durch Integration dieser Daten mit H&E-Morphologie können KI-basierte Modelle entwickelt werden, die die klinische Diagnostik unterstützen und verbessern.
Fazit
Die Autoren stellen den ersten räumlichen Atlas des menschlichen Knochenmarks mit Einzelzellauflösung vor und zeigen, wie ST-Ansätze neue Einblicke sowohl in die normale Knochenmarkshomöostase als auch in die Mechanismen, die dem Fortschreiten der Krankheit bei MPN zugrunde liegen, liefern können. Die Autorenzeigen auch die Möglichkeiten auf, die sich durch räumlich aufgelöste Einzelzelldaten für die Erstellung von KI-basierten Modellen ergeben, die das Potenzial für eine echte translationale Anwendbarkeit haben und eine frühe und genaue Diagnose und Prognose unterstützen.