Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias: Basic and Translational: Basic and Translational: Microenvironment and Immunity in Myeloma
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 667 Multiple Myeloma Progression Is Accelerated By Microenvironmental-Derived Fatty Acid Binding Proteins 4 and 5 (FABP4/FABP5) in a Murine Model
- 668 CD4 Cytotoxic T Cells Promote Antitumor Immunity in Multiple Myeloma
- 669 Tumour-Intrinsic Features Shape T-Cell Differentiation through Myeloma Disease Evolution
- 670 An IFNγ-Mediated Immune Inflamed Microenvironment State in Multiple Myeloma with TP53 Loss That Can be Therapeutically Exploited
- 671 A High-Fiber Dietary Intervention (NUTRIVENTION) in Precursor Plasma Cell Disorders Improves Biomarkers of Disease and May Delay Progression to Myeloma
- 672 Immune-MRD Status Informs Tumor-MRD Outcome Prognostication in Multiple Myeloma Patients on Lenalidomide Maintenance
Heather Fairfield, Haylee Duval, Kaitlyn Belknap, et al.
667 Das Fortschreiten des Multiplen Myeloms wird durch die von der Mikroumgebung abgeleiteten fettsäurebindenden Proteine 4 und 5 (FABP4/FABP5) in einem Murinemodell beschleunigt
Gezielte Beeinflussung der FABP-Familie könnte vielversprechende künftige Myelomtherapie sein
Das Multiple Myelom (MM) ist laut den Studienautoren ein unheilbarer Krebs aus monoklonalen Plasmazellen, die sich größtenteils im Knochenmark ansammeln und bei denen es häufig zu Rückfällen kommt.
Die Fettsäurebindungsproteine (FABPs) sind eine Familie von zehn Proteinen, die als stoffwechselmodulierende Moleküle und Fettsäuretransporter dienen.
Die Autoren haben bereits einen Zusammenhang zwischen dem Verlauf des Myeloms und einer höheren Expression von FABP5 und FABP6 in den Tumorzellen festgestellt. In dieser Studie untersuchten die Autoren die Rolle der von der Mikroumgebung stammenden FABPs bei der Progression des MM.
Fazit
Insgesamt deuten die Studienergebnisse darauf hin, dass FABPs in der Mikroumgebung eine Rolle beim Fortschreiten von MM spielen und dass die Blockierung dieser oder anderer fettsäurebezogener Proteine zu besseren Ergebnissen für MM-Patienten führen könnte. Bei Mäusen mit genetischem Knockout von Fabp4 und Fabp5 wurden signifikante Unterschiede bei Knochen- und Immunparametern beobachtet, die beide zum Wachstum des Myeloms beitragen könnten. Diese Studie liefert laut den Studienautoren zusätzliche Argumente dafür, dass die gezielte Beeinflussung der FABP-Familie eine vielversprechende künftige Myelomtherapie sein könnte.
Sojeong Kim, Jeong-Eun Kwak, June-Young Koh, et al.
668 CD4-zytotoxische T-Zellen fördern die Antitumor-Immunität beim Multiplen Myelom
Nutzung von CD4+ CTLs ist vielversprechende Strategie zur Verbesserung der Immuntherapie bei MM
Jüngste Fortschritte in der Einzelzell-RNA-Sequenzierung haben laut den Studienautoren das Verständnis der immunologischen Fehlfunktionen während der Progression des Multiplen Myeloms (MM) von der monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) bis zum schwelenden MM (SMM) verbessert. Immuntherapien, bei denen T-Zellen eingesetzt werden, haben sich als vielversprechend für die Behandlung des MM erwiesen. Allerdings ist ein besseres Verständnis der Effektor-T-Zellen aufgrund ihrer begrenzten Ansprechdauer erforderlich.
Während sich die meisten Formen der Krebsimmuntherapie in erster Linie auf CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten (CTLs) konzentriert haben, erweisen sich CD4+ T-Zellen über ihre traditionelle Rolle als Helfer oder Regulatoren hinaus als wichtige Mitwirkende an der Antitumorantwort. Es ist jedoch nach wie vor unklar, welche spezifische Untergruppe von CD4+ T-Zellen zu den positiven Ergebnissen bei MM beiträgt, und es ist unbekannt, ob CD4+ T-Zellen direkte Antitumor-Effektor-Funktionen gegen Myelomzellen vermitteln.
Fazit
CD4+ CTLs sind laut den Studienautoren wichtige Akteure in der Antitumor-Immunität des MM. Ihre Häufigkeit ist erhöht, sie sind klonal expandiert und verfügen über robuste zytotoxische Fähigkeiten. Die Häufigkeit von NKG2D+CD4+ CTLs korreliert mit verbesserten klinischen Ergebnissen. Die NKG2D-Abhängigkeit ihrer zytotoxischen Funktion stellt ein potenzielles Ziel für therapeutische Interventionen dar. Die Nutzung von CD4+ CTLs ist laut den Studienautoren eine vielversprechende Strategie zur Verbesserung der Immuntherapie bei MM. Sie ebnet den Weg für die Entwicklung neuartiger Therapien auf der Basis von CD4+ CTLs und eine bessere Vorhersage des Ansprechens auf die Behandlung durch Überwachung der NKG2D+CD4+ CTLs.
Marios Papadimitriou, Marilena Tauro, Bachisio Ziccheddu, et al.
669 Tumoreigene Merkmale prägen die T-Zell-Differenzierung in der Myelom-Krankheitsevolution
Anti-Tumor-Immunität treibt eine neue Form der krebsassoziierten T-Zell-Differenzierung bei MM an
Praktisch jeder MM-Patient durchläuft laut den Studienautoren die asymptomatischen Vorläuferzustände MGUS und SMM, bevor er ein MM entwickelt. Dies bietet ein Zeitfenster für Interventionen zur Verhinderung des Fortschreitens zu offener Bösartigkeit und auch spannende Möglichkeiten zur Untersuchung der Mechanismen, die diesem Fortschreiten zugrunde liegen.
Im Gegensatz zu soliden Tumoren ist relativ wenig darüber bekannt, wie das Immunsystem durch das MM geformt wird und dieses wiederum durch das Fortschreiten von den Vorläufererkrankungen zum offenen Malignom beeinflusst.
Fazit
Die Ergebnisse zeigen, dass MM im Gegensatz zu soliden Krebserkrankungen nicht mit einer Erschöpfung der T-Zellen einhergeht und stattdessen durch ein Muster der T-Zell-Differenzierung definiert ist, das einer antigengesteuerten terminalen Gedächtnisdifferenzierung ähnelt. Die Assoziation der T-Zellen mit der Tumorlast und dem Antigen könnte laut den Studienautoren darauf hindeuten, dass die Anti-Tumor-Immunität eine neue Form der krebsassoziierten T-Zell-Differenzierung bei MM antreibt.
Marta Larrayoz, Elena Arriazu, Aintzane Zabaleta, et al.
670 Ein IFNγ-vermittelter Zustand der entzündeten Immunmikroumgebung beim Multiplen Myelom mit TP53-Verlust, der therapeutisch nutzbar gemacht werden kann
IFNγ-vermittelte Immunentzündung der Mikroumgebung weist auf neuen Behandlungsansatz
Die Auswirkungen einzelner genetischer Läsionen in der Immunmikroumgebung des Knochenmarks (BM) beim Multiplen Myelom (MM) mit hohem Risiko sind laut den Studienautoren ungewiss. Um diese Frage experimentell zu klären, wurden drei gentechnisch veränderte Mausmodelle erzeugt, die entweder genetische Standard-Risikoläsionen (BIcγ1- und CyclinD1-BIcγ1-Mäuse) oder eine monoallelische TP53-Deletion (TP53-BIcγ1-Mäuse) tragen, die als genetische Hochrisikoläsion gilt. Die sequenzielle Charakterisierung der Mäuse vom frühen bis zum späten MM-ähnlichen Stadium erfolgte mittels multiparametrischer Durchflusszytometrie, Ganz-Exom-Sequenzierung (WES) und Einzelzell-RNA- und T-Zell-Rezeptor-Sequenzierung (scRNA/TCRseq) in BM-Tumor- und Immunzellen.
Fazit
Zusammengenommen zeigen die Daten der Autoren eine IFNγ-vermittelte Immunentzündung der Mikroumgebung, die durch MM-Zellen mit hoher Neoantigen-Belastung ausgelöst wird und die zur Behandlung von Patienten mit Hochrisiko-MM, die durch TP53-Anomalien definiert sind, genutzt werden könnte.
Urvi A. Shah, Laura Lucia Cogrossi, Andriy Derkach, et al.
671 Eine ballaststoffreiche Diät (NUTRIVENTION) verbessert bei Plasmazellvorläufererkrankungen die Biomarker der Erkrankung und kann das Fortschreiten zum Myelom verzögern
Eine ballaststoffreiche Intervention kann Fortschreiten von MGUS/SMM zu MM verzögern
Schlechte Ernährungsqualität, ein erhöhter Body-Mass-Index (BMI), Insulinresistenz, Mikrobiom-Dysbiose, Entzündungen sowie Immunstörungen werden laut den Studienautoren mit dem Fortschreiten von monoklonaler Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) und schwelendem multiplem Myelom (SMM) zum multiplen Myelom (MM) in Verbindung gebracht.
Eine pflanzliche Ernährung wurde in epidemiologischen Studien mit einem geringeren Risiko für MGUS und MM in Verbindung gebracht. Ob eine diätetische Intervention diese veränderbaren Risikofaktoren beeinflussen und das Fortschreiten der Krankheit verzögern kann, ist nicht untersucht worden.
Fazit
Dies ist die erste klinische Interventionsstudie und In-vivo-Studie, die laut den Studienautoren zeigt, dass eine HFPBD-Intervention das Fortschreiten von MGUS/SMM zu MM verzögern kann. Gemäss Wissen der Autoren gibt es keine vergleichbare Interventionsstudie zur Ernährung bei hämatologischen Krebserkrankungen oder soliden Tumoren. Ihre in vivo und klinischen Daten unterstützen die positive entzündungshemmende Rolle einer HFPBD, die eine Verbindung zwischen Ernährung, Mikrobiota und Immunmodulation herstellt, um das Fortschreiten der Krankheit bei MGUS/SMM zu verzögern.
Ross S Firestone, Anish Kumar Simhal, Devin McAvoy, et al.
672 Der Immun-MRD-Status gibt Aufschluss über die Prognose des Tumor-MRD-Ergebnisses bei Patienten mit Multiplem Myelom, die mit Lenalidomid behandelt werden
MRDres möglicher neuer prädiktiver Biomarker bei MRD-MM-Patienten unter Len-Erhaltung
Die Negativität der messbaren Resterkrankung (MRD-) ist laut den Studienautoren beim neu diagnostizierten Multiplen Myelom (MM) prädiktiv. Die klinische Bedeutung des MRD-Wiederauftretens (MRDres), bei dem MRD- Patienten erneut eine MRD-Positivität (MRD+) aufweisen, ist jedoch noch nicht vollständig geklärt. Darüber hinaus ist die Bedeutung der patientenspezifischen Immunprofilierung bei MM-Patienten ohne Anzeichen einer messbaren Erkrankung noch nicht eingehend untersucht worden.
Die Autoren verfolgten prospektiv 108 MM-Patienten in einer jetzt abgeschlossenen einarmigen Phase-2-Studie mit 5 Jahren kontinuierlicher Lenalidomid-Erhaltungstherapie im Anschluss an eine uneingeschränkte Erstlinientherapie.
Fazit
MRDres ist ein negatives prädiktives Zeichen bei MM-Patienten mit Len. Die Ergebnisse der PB-T-Zell-Profilierung zeigen laut den Studienautoren, dass ein aktiviertes PB-T-Zell-Profil, das mit aktivierten Effektoren angereichert ist, mit einem frühen Rückfall trotz niedriger/nicht nachweisbarer Krankheitsniveaus assoziiert ist. Dieser „Immun-MRD“-Status war unabhängig von bekannten MM-Risikofaktoren und dem dynamischen MRD-Status, was darauf hindeutet, dass es sich um einen neuen prädiktiven Biomarker bei MRD-MM-Patienten unter Len-Erhaltung handeln könnte.