MDS: Basic and Translational: Novel Mechanisms of Aberrant Hematopoiesis and Immune Evasion in MDS
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 877 Luspatercept Promotes Heme Biosynthesis and Erythroblast Island Formation in a Novel Low-Risk MDS Mouse Model
- 878 TGF-β1-SMAD2 Axis Regulates Hematopoiesis and β-Globin Gene Expression Via Super-Enhancer Associated Chromatin Reorganization
- 879 Unveiling ZMAT2 and SMARCD3 As Therapeutic Targets to Mitigate Aberrant Hematopoiesis in MDS
- 880 Granulocyte Derived Resistin Induces Classical Monocyte Repartition and Immune Suppression in CMML
- 881 Ly6C+ Inflammatory Monocytes Create a Leukemia-Initiating Niche
- 882 Novel p53 Mutant Mouse Model Recapitulates the Biology of Human Therapy-Related Myeloid Neoplasms
Maiko Sezaki, Asumi Yokota, Xuan Zhang, et al.
877 Luspatercept fördert die Häm-Biosynthese und die Bildung von Erythroblasten-Inseln in einem neuartigen MDS-Mausmodell mit niedrigem Risiko
Pseudohypoxie und hohe TGF-β-Signalisierung-assoziierte Veränderungen in der Atmung und/oder Stoffwechselregulation können der MDS-Pathogenese zugrunde liegen
Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind laut den Studienautoren Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzellen, die häufig in älteren Menschen und nach Krebstherapien auftreten. Anämie ist ein Hauptsymptom, das durch ineffektive Erythropoese verursacht wird. Forscher haben gezeigt, dass mitochondrialer Stoffwechsel in der MDS-Pathophysiologie eine Rolle spielt und zur Hypermethylierung von Epigenomen und Aktivierung des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1A (HIF1A) führt.
Eine Untergruppe von MDS-Patienten zeigt hohe TGF-β-Signalisierung und eine Herunterregulierung von SDH-Genen. Ein Mausmodell, bei dem SDH exprimierende Zellen unterdrückt wurden, zeigte Anzeichen von MDS wie Panzytopenie und Eisenüberladung. Entfernen von Doxycyclin konnte diese Effekte umkehren.
Die Behandlung der betroffenen Mäuse mit Luspatercept, einem TGF-β-Inhibitor, verbesserte die Anämie und stellte das Knochenmark wieder her. Weiterhin führte Luspatercept zu einer erhöhten Häm-Biosynthese und unterstützte die Erythropoese ohne Abhängigkeit von EPO.
Fazit
Zusammenfassend deuten die Ergebnisse der Autoren darauf hin, dass Pseudohypoxie und hohe TGF-β-Signalisierung-assoziierte Veränderungen in der Atmung und/oder Stoffwechselregulation der MDS-Pathogenese zugrunde liegen. Die Wiederherstellung von SDH oder die Blockierung von TGF-β-Signalen durch Luspatercept-Behandlung kehrt die Anämie um, indem sie die Häm-Biosynthese in EPs fördert und eine Untergruppe von Makrophagen für die EBI-Bildung erweitert. Schließlich könnte die Aufklärung der Rolle von MC II bei MDS alternative Ziele liefern, die mit der derzeitigen Standardtherapie HMA und der auf verschiedene Subtypen und Stadien von MDS zugeschnittenen Luspatercept-Therapie kombiniert werden können.
Srinivas Aluri, Kimo Bachiashvili, Anjali Budhathoki, et al.
Schnellere erythroide Differenzierung und verringerte Zellteilungen führen zu Anämie-Phänotypen, die durch neuen, klinisch nützlichen ALK5-Inhibitor Vactosertib geheilt werden
Der transformierende Wachstumsfaktor beta 1 (TGF-β1) ist ein wichtiger Regulator der Hämatopoese und wird mit Knochenmarkversagen und ineffektiver Hämatopoese in Verbindung gebracht. TGF-β1 steht auch im Zusammenhang mit beschleunigter erythroiden Differenzierung und paradoxen Anämien in Überexpressionsmodellen.
Ergebnisse: Analysen von MDS-Proben (N = 183) zeigen, dass TGF-β1 in Stamm- und Vorläuferzellen des Knochenmarks überexprimiert ist. Mesenchymale Stammzellen (MSCs) tragen ebenfalls zur TGF-β1-Überproduktion bei MDS bei. Ein überaktiver SMAD2-Signalweg korreliert mit verschlechterter Anämie in großen Kohorten.
In einem transgenen Mausmodell, das TGF-β1 überexprimiert, wurde eine Anämie beobachtet. Einzelzell-RNA-seq zeigt reduzierte erythroide Vorläuferzellen und reife Erythrozyten. ChIP-seq-Analysen zeigen, dass TGF-β1-stimuliertes SMAD2 an Hämoglobin- und Häm-Stoffwechselgenen sowie am Super-Enhancer der Locus Control Region (LCR) bindet. Dies führt zu frühzeitiger erythroider Differenzierung, weniger Zellteilungen und erhöhter Apoptose.
Die Exposition gesunder Stammzellen gegenüber MDS-Patientenplasma reduziert die erythroide Produktion. Der ALK5-Inhibitor Vactosertib kann diese hemmende Wirkung durch Unterdrückung der SMAD2-Phosphorylierung aufheben.
Fazit
Die Studien zeigen laut den Studienautoren, dass TGF-β1-stimuliertes SMAD2 den LCR-Super-Enhancer bindet und reguliert und zu einer erhöhten erythroiden Differenzierung führt. TGF-β1 führt auch zu einer verringerten myc-Expression durch eine Verringerung der chromatischen Assoziationen mit dem Super-Enhancer, was zu einer verringerten Zellteilung während der Erythropoese führt. Zusammengenommen führen die schnellere erythroide Differenzierung und die verringerten Zellteilungen zu Anämie-Phänotypen. Diese können laut den Studienautoren durch einen neuen, klinisch nützlichen ALK5-Inhibitor, Vactosertib, geheilt werden.
Aintzane Diaz-Mazkiaran, Jesús de la Fuente, Guillermo Serrano, et al.
879 Entdeckung von ZMAT2 und SMARCD3 als therapeutische Zielstrukturen zur Abschwächung der aberranten Hämatopoese bei MDS
Neue Wege für die Entwicklung gezielter Behandlungen
Die molekularen Mechanismen der ineffektiven Hämatopoese bei myelodysplastischen Syndromen (MDS) sind laut den Studienautoren weitgehend unbekannt. In einer Studie haben die Autoren die Transkriptionsveränderungen in frühen Stadien der myeloischen Differenzierung untersucht. Mittels RNA-Sequenzierung und umfangreicher Computeranalyse wurden spezifische Genveränderungen identifiziert.
Ergebnisse zeigten, dass MDS-assoziierte Gene zelltypspezifisch sind und sich stark auf Apoptose, Zellzyklus und oxidativen Stress auswirken. Ein Modell identifizierte zahlreiche Gene mit veränderten Expressionsverläufen, die durch konventionelle Methoden nicht entdeckt wurden. Funktionelle Analysen wiesen darauf hin, dass diese Gene wichtige Rollen in der myeloischen und erythroiden Differenzierung spielen.
ZMAT2 und SMARCD3 wurden als Schlüsselregulatoren identifiziert, deren Regulierung die Expression wichtiger Gene verändert. Experimente mit CRISPRi und shRNA bestätigten, dass sie potenzielle therapeutische Ziele für MDS sein könnten.
Fazit
Die Studie bietet laut den Studienautoren einen neuartigen und umfassenden Ansatz zur Identifizierung von Transkriptionsveränderungen, die mit der Pathogenese von MDS in Verbindung stehen. Durch die Hervorhebung spezifischer Hauptregulatoren als potenzielle therapeutische Ziele eröffnen die Autoren neue Wege für die Entwicklung gezielter Behandlungen, die darauf abzielen, die ineffektive Hämatopoese bei MDS-Patienten zu verbessern.
Nathan J Hull, Rachel Cant, Yu-Hung Wang, et al.
880 Von Granulozyten abgeleitetes Resistin induziert die klassische Monozytenvermehrung und Immunsuppression bei CMML
Ansätze, die auf Resistin abzielen oder die Resistin-TLR4-Interaktion blockieren, haben einen therapeutischen Wert bei CMML
Die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) ist laut den Studienautoren durch eine überlappende myeloische Dysplasie und Proliferation mit Monozytenüberschuss gekennzeichnet. Die Aufteilung der klassischen Monozyten (CD14+/CD16-/niedrig) unterstützt die Diagnose gemäß WHO5, wobei die mechanistische Basis noch unbekannt ist. Granulozyten spielen trotz ihrer Dysfunktion und schlechten Prognose eine zentrale Rolle bei CMML.
Studiendesign
- Granulozyten wurden aus gesundem (n=19) und CMML-positivem (n=26) Blut isoliert und auf Immunphänotyp, Transkriptom und Funktion untersucht. Die phagozytische Kapazität wurde mittels Zymosan-Aufnahme getestet, Resistin-Plasmaspiegel per ELISA gemessen.
Ergebnisse
- CMML-Granulozyten zeigten Reifungsstörungen, reduzierte Phagozytose und abweichende Genexpressionen im Vergleich zu gesunden Kontrollen.
- Besonders auffällig war die 100-fache Hochregulation von RETN (Resistin), verbunden mit erhöhten Plasma-Resistinkonzentrationen und schlechterem Überleben.
- Rekombinantes Resistin induzierte bei gesunden Monozyten einen Phänotyp, der dem bei CMML ähnelt, vermittelt durch TLR4-Interaktion.
- Resistin unterdrückte auch die Makrophagen-Differenzierung.
- RNA-seq zeigte Gene, die mit Immunsuppression und M2-Polarisierung einhergehen, und höhere SEMA4A-Werte korrelierten mit schlechter Prognose und einem immunsuppressiven Phänotyp.
- Bei CMML-Patienten waren zudem erhöhte T-regs und ein höheres Th2/Th1-Verhältnis feststellbar, assoziiert mit Resistin-Spiegeln.
Fazit
Die Autoren konnten zeigen, dass CMML-Granulozyten funktionell unreif sind und hohe Resistinkonzentrationen produzieren, die direkt zum Phänotyp der klassischen Monozytose beitragen. Hohe Resistinkonzentrationen im Plasma korrelieren mit expandierten Tregs und induzieren immunsuppressive Eigenschaften in CMML-Monozyten über nachgeschaltete Mediatoren wie SEMA4A. Daher könnten Ansätze, die laut den Studienautoren auf Resistin abzielen oder die Resistin-TLR4-Interaktion blockieren, einen therapeutischen Wert bei CMML haben.
Lukas Kazianka, Michaela Prchal-Murphy, Christiane Agreiter, et al.
881 Ly6C+ entzündliche Monozyten bilden eine Leukämie-initiierende Nische
Neuartiger Krankheitsmechanismus brschrieben, der von Ly6C+ entzündlichen Monozyten ausgeht
Die physiologische Hämatopoese balanciert laut den Studienautoren zwischen der Bildung reifer Blutzellen und der Erhaltung von Stammzellen, gesteuert durch zelleigene und externe Stimuli. Transkriptionsfaktoren spielen hier eine wesentliche Rolle, unterstützt durch ein Netzwerk verschiedener Zelltypen in der Knochenmarksnische.
Leukämogenese ist ein mehrstufiger Prozess, bei dem Mutationen zu einer Differenzierungsblockade und Anhäufung unreifer Zellen führen. Die BM-Nische trägt ebenfalls zu diesem Prozess bei.
Das Mausmodell der Autoren des myelodysplastischen Syndroms (MDS) zeigt, dass veränderte Monozyten-Homöostase die Knochenmarksnische beeinflusst und eine osteoporotische Knochenstruktur verursacht. Ältere Mäuse entwickeln einen myelodysplastischen Phänotyp, ähnlich der menschlichen CMML, ohne typische myeloische Mutationen, was auf eine bedeutende Rolle der Nische hindeutet.
Transplantationsexperimente zeigen, dass Pu.1Ki/Ki-Monozyten die Nischenveränderungen aufrechterhalten, die zur Myelodysplasie führen. Diese Nischen fördern auch die Proliferation und Aggressivität der MLL-AF9-Leukämie. Insgesamt weist die Pu.1Ki/Ki-Nische ein erhöhtes Potenzial zur Förderung einer offenen Leukämie auf.
Fazit
Die Autoren beschreiben einen neuartigen Krankheitsmechanismus, der von Ly6C+ entzündlichen Monozyten ausgeht, die Teil der BM-Nische sind. In Analogie zu soliden Tumoren bezeichnen die Autoren diese Zellen als Leukämie-assoziierte Monozyten (LAM) aufgrund ihrer Fähigkeit, i) Myelodysplasie in gesundem BM zu induzieren, ii) die Aggressivität des Onkogen-getriebenen MLL-AF9-Leukämiemodells zu erhöhen und iii) Leukämie zu induzieren, indem sie das Leukämie-Initationspotenzial der Nische senken.
Rasoul Pourebrahim, Dexin Yang, Priyanka Khanna, et al.
882 Neuartiges p53-Mausmodell rekapituliert die Biologie menschlicher therapierefraktärer myeloischer Neoplasien
Neuartiges p53-mutiertes Mausmodell entwickelt, das die therapiebedingte AML nach einer Platin-Chemotherapie getreu rekonstruiert
Therapiebedingte myeloische Neoplasien (t-MN) sind laut den Studienautoren eine schwerwiegende Komplikation der Krebschemotherapie. Die Pathogenese wird durch die Expansion mutierter hämatopoetischer Stammzellen (HSCs) unter Chemotherapie, insbesondere bei TP53-Mutationen, angetrieben. Trotz bekannter Ausbreitungsmuster von p53-mutierten Zellen nach Chemotherapien wie Carboplatin bleiben die Mechanismen der malignen Transformation unklar.
Die Autoren entwickelten ein Mausmodell mit chimärer Knochenmarktransplantation, um die Auswirkungen von Chemotherapie auf p53-mutierte Zellen zu untersuchen. Sechs Wochen nach der Transplantation wurde der Anteil der p53-mutierten Zellen im Blut gemessen. Mäuse wurden in zwei Gruppen geteilt: eine erhielt Carboplatin, die andere ein Placebo. Wie erwartet, stieg der Anteil der p53-mutierten Zellen bei Carboplatin-Behandlung signifikant an, was zur Entwicklung von akuter myeloischer Leukämie (t-AML) führte. Keine der Placebo-behandelten Mäuse entwickelte myeloische Neoplasmen.
Analysen zeigten, dass alle AML-Zellen GFP-positiv waren und das mutierte p53-Protein akkumulierten. CyTOF-Analyse und Ganz-Exom-Sequenzierung wiesen auf genomische Instabilität und häufige Genmutationen in RAS-Signalwegen hin. scRNA-seq identifizierte hochproliferative Vorläuferzellen mit starken Genregulationen in DNA-Schadensreaktions- und Reparaturwegen, die potenzielle Ziele für therapeutische Interventionen darstellen.
Fazit
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Autoren ein neuartiges p53-mutiertes Mausmodell entwickelt haben, das die therapiebedingte AML nach einer Platin-Chemotherapie getreu rekonstruiert. Dieses Modell ermöglicht nicht nur die klonale Verfolgung von p53-mutierten Zellen während der Chemotherapie, sondern auch die klonspezifische molekulare Analyse während der klonalen Expansion und malignen Transformation. Im Gegensatz zu früheren Modellen, die die Ausbreitung von p53-mutierten HSCs unter Chemotherapie zeigten, erfasst das Modell auf einzigartige Weise die anschließende maligne Transformation in t-AML. Dieser Fortschritt ist von entscheidender Bedeutung, da er die Lücke zwischen der klonalen Expansion und dem Ausbruch der vollen Bösartigkeit schließt und ein vollständigeres und klinisch relevanteres Modell des Krankheitsprozesses bei t-MNs liefert. Dieses Modell wird nützlich sein, um die Pathogenese der t-MN-Entwicklung und Strategien zur Abschwächung des Prozesses zu untersuchen.