Clinical and Epidemiological: Clinical Trials for Marginal Zone Lymphoma, Waldenstrom's Macroglobulinemia and Hairy Cell Leukemia: Monday, December 9, 2024: 2:45 PM-4:15 PM Marriott Grand Ballroom 11-13 (Marriott Marquis San Diego Marina) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Clinical Trials for Marginal Zone Lymphoma, Waldenstrom's Macroglobulinemia and Hairy Cell Leukemia

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

859 Bortezomib in Combination with Ibrutinib/Rituximab Is a Highly Effective and Well Tolerated First – Line Treatment for Waldenström’s Macroglobulinemia: Results of the Multicenter Phase II trial (ECWM-2) of the European Consortium for Waldenström’s Macroglobulinemia
860 Preliminary Efficacy and Safety of the Bruton Tyrosine Kinase Degrader BGB-16673 in Patients with Relapsed or Refractory Waldenström Macroglobulinemia: Results from the Phase 1 CaDAnCe-101 Study
861 Iopofosine I 131 in Previously Treated Patients with Waldenström Macroglobulinemia (WM): Efficacy and Safety Results from the International, Multicenter, Open-Label Phase 2 Study (CLOVER-WaM™)
862 Efficacy and Safety of Odronextamab in Relapsed/Refractory Marginal Zone Lymphoma (R/R MZL): Data from the R/R MZL Cohort in the ELM-2 Study
863 A Randomized Phase 2 Trial of 2nd-Line Cladribine with Concurrent or Delayed Rituximab in Patients with Classic Hairy Cell Leukemia
864 5-Year Follow-up Analysis from ZUMA-5: A Phase 2 Trial of Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) in Patients with Relapsed/Refractory Indolent Non-Hodgkin Lymphoma

Christian Buske, Efstathios Kastritis, Alexander Grunenberg, et al.

859 Bortezomib in Kombination mit Ibrutinib/Rituximab ist eine hochwirksame und gut verträgliche Erstlinienbehandlung der Waldenström-Makroglobulinämie: Ergebnisse der multizentrischen Phase-II-Studie (ECWM-2) des European Consortium for Waldenström's Macrogl

Daten charakterisieren B-IR als eine neuartige und wirksame Behandlungsoption für Patienten mit WM

Kovalente BTK-Inhibitoren sind laut den Studienautoren das Rückgrat der Behandlung von Patienten mit Waldenström-Makroglobulinämie (WM).

Die Zugabe von Rituximab zu Ibrutinib hat in der iNNOVATE-Studie eine bemerkenswerte Wirksamkeit bei WM gezeigt, auch bei Patienten mit CXCR4-Mutationen oder MYD88-Wildtyp (Dimopoulos et al, NEJM 2018, Buske et al. JCO 2022).
Darüber hinaus hat der Proteasom-Inhibitor Bortezomib (B) als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Rituximab, Dexamethason und Cyclophoshamid (DRC) eine signifikante Aktivität bei WM gezeigt (Buske et al., JCO 2023).

Die ECWM-2-Studie des Europäischen Konsortiums für Waldenström-Makroglobulinämie (NCT03620903) hatte zum Ziel, die Wirksamkeit und Toxizität von Bortezomib-Ibrutinib/Rituximab (B-IR) als Erstlinienbehandlung bei WM zu untersuchen.

Studiendesign

In dieser multizentrischen europäischen einarmigen Phase-II-Studie erhielten therapienaive Patienten mit therapiebedürftiger WM 6 Zyklen (C) (d=28) von Bortezomib (1,6 mg/m²c. d1,8,15), Rituximab (375 mg/m² i.v. (C1d1), 1400 mg absolut s. c (C2-6 d1) und Ibrutinib (420 mg p.o. täglich),
gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Rituximab (1400 mg absolut s.c.; D1 jeden 2. Monat) in Kombination mit Ibrutinib für 24 Monate und anschließender Ibrutinib-Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder nicht tolerierter Toxizität.

Baseline

53 Patienten wurden in die Studie aufgenommen und begannen mit der Behandlung.
Das Durchschnittsalter lag bei 63 Jahren (Spanne 36-84), 62 % waren männlich und 70 % der Patienten hatten ein mittleres/hohes Risiko gemäß dem ISSWM-Prognosescore.
Der mediane Ausgangswert des Hämoglobins betrug 10,1 g/dl (7,1-14,5) und der mediane Ausgangswert des IgM 33,9 g/l (3,05-102,87).
Der Mutationsstatus war für 51 Patienten verfügbar, wobei 31 Patienten (60,8%) eine Mutation von MYD88 (MYD88MT) und CXCR4-Wildtyp (CXCR4WT) aufwiesen, 18 Patienten (35,3%) MYD88MT/CXCR4MT und 2 Patienten (3,9%) MYD88-Wildtyp (MYD88WT).

Behandlungsergebnisse

Bemerkenswert ist für die Autoren, dass bei keinem Patienten nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37 Monaten eine Progression auftrat.
Der primäre Endpunkt 1YPFS lag bei 93% (38/41, p<0,001 in einem einseitigen exakten Binomialtest zur Ablehnung von 1YPFS ≤ 60%), mit 3 Todesfällen.
Das 2-Jahres-PFS betrug 0,88 (95% CI: 0,79-0,97).
Die OS-Wahrscheinlichkeit war mit der PFS-Wahrscheinlichkeit identisch, da es keine Progression gab.
B-IR reduzierte rasch tiefe Reaktionen mit einer Gesamtansprechrate (ORR) und einer Hauptansprechrate (MRR) von 98% bzw. 70% nach 3 Zyklen, mit einer medianen Senkung der IgM-Serumspiegel um 74%.
Beim besten Ansprechen erreichten 98% aller Patienten eine MRR mit 100% ORR. Der Anteil der Patienten mit VGPR/CR nahm im Laufe der Zeit zu: 19% bzw. 28% bzw. 38% nach 6 Zyklen, 12 Zyklen und beim besten Ansprechen.
Die mediane Zeit bis zum Hauptansprechen betrug 2,8 Monate.
Das Ansprechen war weitgehend unabhängig von CXCR4-Mutationen mit einer MRR von 76 bzw. 70 % bei den CXCR4WT- bzw. CXCR4MT-Patienten am Ende der Induktion.
Insgesamt wurden 104 cfDNA-Plasmaproben von 32/53 Patienten mittels ddPCR auf MYD88L265P-Mutation analysiert: 93 % der Patienten (30/32) wiesen MYD88L265P bei Studienbeginn auf (Median AF: 3,8 %; Bereich 50-0. 24%), wobei 41% der Proben MRD-Negativität erreichten und die MRD-positiven Fälle nach 3 Zyklen um fast 1 log reduziert wurden (mediane Rest-AF: 0,63%; Bereich 5,6%-0,1%) und eine MRD-Negativitätsrate von 65% (mediane Rest-AF von 0,16% (Bereich 2,34%-0,035%) am Ende der Induktion.

Verträglichkeit

Behandlungsbedingte SARs ≥3 traten bei 45% aller Patienten auf.
Zu den häufigsten SARs ≥3 gehörten COVID-19-Pneumonie (13,0 %), Infektionen der unteren Atemwege (11,1 %) und Anämie (7,4 %).
Insgesamt entwickelten 12 Patienten (22,6 %) Infektionen des Grades ≥3. Periphere sensorische Neuropathie trat bei 8 Patienten auf (alle Grad 1 und 2).
Im Verlauf der Studie kam es zu insgesamt 8 Todesfällen, von denen 5 durch COVID-19 und drei durch Atemwegsinfektionen verursacht wurden.

Fazit

Mit einem 1-Jahres-PFS von 93%, einer Hauptansprechrate von 98%, einer MRD-Negativität von 65% nach 6 Behandlungszyklen und keinem beobachteten Fortschreiten der Erkrankung nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37 Monaten zeigt B-IR laut den Studienautoren eine beeindruckende Wirksamkeit bei WM. Alle Todesfälle wurden durch Atemwegsinfektionen verursacht, für die in der Mehrzahl der Fälle COVID-19 als Ursache bestätigt wurde, was die Rekrutierung von Patienten für diese Studie während der COVID-19-Pandemie widerspiegelt. Diese Daten charakterisieren B-IR laut den Studienautoren als eine neuartige und wirksame Behandlungsoption für Patienten mit WM.

John F. Seymour, Constantine S. Tam, Chan Y. Cheah, et al.

860 Vorläufige Wirksamkeit und Sicherheit des Bruton-Tyrosinkinase-Degraders BGB-16673 bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Waldenström-Makroglobulinämie: Ergebnisse der Phase-1-Studie CaDAnCe-101

Neuartiger BTK-Degrader BGB-16673 mit verträglichem Sicherheitsprofil und vielversprechender Antitumoraktivität

Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren sind laut den Studienautoren bei Waldenström-Makroglobulinämie (WM) hochwirksam. Ihre Wirksamkeit kann durch Resistenz aufgrund von BTK-Mutationen und Unverträglichkeit eingeschränkt sein.

BGB-16673 ist ein bivalentes kleines Molekül, das den BTK-Abbau durch spezifische Bindung an BTK und die E3-Ligase auslöst. Die E3-Ligase katalysiert die Übertragung von Ubiquitinmolekülen auf BTK, wodurch BTK für die Zerstörung durch das Proteasom markiert wird. Präklinisch baute BGB-16673 Wildtyp- und mutierte BTK ab, die mit kovalenten und nicht-kovalenten BTK-Inhibitoren (ncBTKis) assoziiert waren, was zu einer Tumorsuppression führte. CaDAnCe-101 (BGB-16673-101;

NCT05006716) ist eine laufende, offene Phase-1/2-Studie zur Bewertung der BGB-16673-Monotherapie bei Patienten mit einer Reihe von B-Zell-Malignomen. Hier werden erste Ergebnisse bei Patienten mit WM, die in den Phase-1-Teil der Studie aufgenommen wurden, vorgestellt.

Studiendesign

In Frage kommende Patienten müssen eine bestätigte R/R WM (≥2 vorherige Therapien), einen ECOG-Leistungsstatus von 0-2 und eine ausreichende Organfunktion aufweisen.
Die Patienten müssen zuvor einen Anti-CD20-Antikörper und, in den USA und der EU, einen kovalenten BTK-Inhibitor (cBTKi) erhalten haben.
BGB-16673 wurde einmal täglich in 28-tägigen Zyklen oral verabreicht.
Die Dosiseskalation erfolgte nach einem optimalen Bayes'schen Intervalldesign (6 geplante Dosisstufen, 50-600 mg einmal täglich).

Baseline

Es wurden 22 Patienten mit WM eingeschlossen und behandelt (100 mg, n=4; 200 mg, n=10; 350 mg, n=8).
Das mediane Alter betrug 73,0 (Spanne 56-81) Jahre, und die mediane Anzahl früherer Therapien lag bei 3,5 (Spanne 2-11), einschließlich früherer cBTKis (n=22 [100%]), BCL2-Inhibitoren (n=4 [18%]) und ncBTKis (n=3 [14%]).
Zwanzig Patienten (91 %) hatten zuvor eine Chemotherapie erhalten.
Nach dem International Prognostic Scoring System for WM hatten 6 Patienten (27 %) ein niedriges Risiko, 7 (32 %) ein mittleres Risiko und 8 (36 %) ein hohes Risiko (fehlende/unbekannte Daten, n=1).
Fünf Patienten (23 %) hatten BTK-Mutationen, 20 (91 %) hatten MYD88-Mutationen und 8 (36 %) hatten CXCR4-Mutationen. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 4,3 (Bereich 0,3-21,3) Monate.

Verträglichkeit

Fünfundneunzig Prozent der Patienten meldeten unerwünschte Ereignisse (TEAEs; Grad ≥3, 45%; schwerwiegend, 23%), von denen die häufigsten (≥20%) Neutropenie/verringerte Neutrophilenzahl (32%; Grad ≥3, 23%), Kontusion (23%; kein Grad ≥3) und Diarrhö (23%; kein Grad ≥3) waren.
Die häufigste TEAE des Grades ≥3 (≥20%) war eine Neutropenie/verringerte Neutrophilenzahl. Vorhofflimmern, Bluthochdruck, febrile Neutropenie oder größere Blutungen traten nicht auf.
Drei Patienten (14 %) hatten eine Infektion des Grades ≥3 (bronchopulmonale/zerebrale Aspergillose, septischer Schock und pseudomonale Bakteriämie/Sinusitis).
Kein Patient hatte eine TEAE, die zum Abbruch der Behandlung oder zur Dosisreduktion führte.
Es traten keine DLTs auf, und die MTD wurde nicht erreicht.
Ein Patient (5 %) starb aufgrund einer TEAE (septischer Schock, der als mit dem Fortschreiten der Erkrankung zusammenhängend angesehen wurde).
Ein Patient starb aufgrund des Fortschreitens der Erkrankung.

Behandlungsergebnisse

Bei 21 Patienten mit auswertbarem Ansprechen (1 zu früh) lag die ORR (geringes Ansprechen oder besser) bei 90 %, die Hauptansprechrate (partielles Ansprechen [PR] oder besser) bei 81 % und die sehr gute PR-Rate oder besser bei 14 %.
Die mittlere Zeitspanne bis zum ersten Ansprechen betrug 0,95 (Spanne 0,9-3,7) Monate, wobei sich das Ansprechen mit der Zeit vertiefte.
Siebzehn Patienten befinden sich weiterhin in Behandlung und zeigen ein anhaltendes Ansprechen.
Ein Ansprechen wurde bei der niedrigsten Dosis (100 mg, 4/4), bei Patienten, die zuvor mit einem cBTKi (19/21) und einem ncBTKi (3/3) behandelt worden waren, und bei Patienten, bei denen eine vorherige BTKi-Behandlung aufgrund des Fortschreitens der Erkrankung abgebrochen wurde (15/17), beobachtet.
Darüber hinaus wurde ein Ansprechen bei Patienten mit und ohne Mutationen in BTK (mit, 5/5; ohne, 6/8; unbekannt, 8/8), MYD88 (mit, 18/20; ohne, 1/1) und CXCR4 (mit, 8/8; ohne, 11/13) beobachtet.
Ein Patient hatte bei der ersten Beurteilung des Ansprechens einen IgM-Flare und entwickelte später eine PR.

Fazit

Frühe Daten aus dieser laufenden First-in-Human-Studie zeigen laut den Studienautoren , dass der neuartige BTK-Degrader BGB-16673 ein verträgliches Sicherheitsprofil aufweist und eine vielversprechende Antitumoraktivität bei stark vorbehandelten Patienten mit BTK-Inhibitor-exponierten R/R-WM zeigt, einschließlich solcher mit BTK- und CXCR4-Mutationen.

Sikander Ailawadhi, Maria Gavriatopoulou, Jennifer Peterson, et al.

861 Iopofosin I 131 bei vorbehandelten Patienten mit Waldenström-Makroglobulinämie (WM): Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse aus der internationalen, multizentrischen, offenen Phase-2-Studie (CLOVER-WaM™)

Iopofosin I 131 zeigte bei zuvor behandelten WM-Patienten, für die es derzeit keine Standardtherapie gibt, eine dauerhafte Wirksamkeit

Die Waldenström-Makroglobulinämie (WM) ist laut den Studienautoren mit den derzeitigen Therapien nach wie vor unheilbar. Die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten, die über die Ersttherapie hinausgehen, sind begrenzt, was den Bedarf an neuen Wirkstoffen mit neuartigen Wirkmechanismen unterstreicht.

Iopofosin I 131 ist ein neuartiges Radiopharmazeutikum, das aus einem Phospholipidether besteht, der kovalent an 131I, ein beta-emittierendes Radioisotop, gebunden ist und auf Lipid-Rafting abzielt.

Die Autoren berichten hier über die Ergebnisse der CLOVER-WaM-Studie [NCT02952508] bei Patienten mit zuvor behandelter WM.

Studiendesign

Die in Frage kommenden WM-Patienten hatten mehr als 2 vorherige Therapien erhalten und wiesen eine symptomatische Erkrankung auf, die gemäß den Konsensempfehlungen für WM behandelt werden musste.
Die Behandlung bestand aus zwei Zyklen von Iopofosin I 131 mit einer Dosis von 15 mCi/m² an den Tagen 1 und 15 jedes 57-tägigen Zyklus.
Eine Dosisreduzierung auf 10 mCi/m² war im zweiten Zyklus bei Patienten mit unvollständiger hämatologischer Erholung oder wenn die erwartete Gesamtdosis 132 mCi überstieg, zulässig.
Eine unterstützende Behandlung mit Wachstumsfaktoren und Transfusionen war nach dem Ermessen des behandelnden Arztes zulässig.

Baseline

Bei den 65 eingeschlossenen Patienten (Sicherheitspopulation) lag das Durchschnittsalter bei 70 Jahren (Spanne 50-88 Jahre); 48 (73,8 %) waren männlich und 17 (26,2 %) waren weiblich.
Einundsechzig (93,8 %) waren weiß, 1 (1,5 %) war schwarz/amerikanisch, und 3 (4,6 %) waren andere oder unbekannt.
Fünfundfünfzig Patienten erfüllten die mITT-Kriterien und waren hinsichtlich ihrer Wirksamkeit auswertbar.
Der Median der Anzahl früherer Therapien lag bei 4 (Spanne 2-15).
Eine Exposition gegenüber Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) wurde bei 39 (71 %) Patienten festgestellt, von denen 31 (56 %) BTKi-refraktär waren.
Sechzehn (29 %) Patienten hatten den MYD88-Wildtyp, und 5 (9 %) hatten eine CXCR4-mutierte Erkrankung.

Behandlungsergebnisse

Die MRR betrug 56,4 % (95% CI, 42,3-69,7).
Die ORR betrug 80 %; bei den MYD88-Wildtyp-Patienten lag die ORR bei 81 % und bei den Post-BTKi-Patienten bei 72 %.
Die CBR betrug 98%.
Die mediane DOR und das TFS wurden bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,8 Monaten nicht erreicht, wobei schätzungsweise 72 % der ansprechenden Patienten nach 18 Monaten noch progressionsfrei waren.

Verträglichkeit

In der Sicherheitspopulation wurden bei 57 (87 %) Patienten unerwünschte Ereignisse jeglichen Grades, unabhängig von der Kausalität, gemeldet.
Zu den unerwünschten Ereignissen (TEAE) des Grades 3 oder höher, die bei mehr als 10% der Patienten auftraten, gehörten Thrombozytopenie (80%), Neutropenie (69,2%), Anämie (44,6%), Lymphopenie (13,8%), Infektionen (12,3%) und febrile Neutropenie (10,8%).
Bei 1 Patienten kam es aufgrund einer bakteriellen Sepsis zu einem unerwünschten Ereignis mit Todesfolge.

Fazit

Iopofosin I 131 zeigte bei zuvor behandelten WM-Patienten, für die es derzeit keine Standardtherapie gibt, eine dauerhafte Wirksamkeit. Die Behandlung war gut verträglich und wies ein überschaubares Toxizitätsprofil für eine Vielzahl biologischer und klinischer Untergruppen auf, unabhängig von der Risikostratifizierung. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen laut den Studienautoren, dass Iopofosin I 131 eine vielversprechende neue Behandlung für WM-Patienten darstellt.

Tae Min Kim, Seok-Goo Cho, Michal Taszner, et al.

862 Wirksamkeit und Sicherheit von Odronextamab bei rezidiviertem/refraktärem Marginalzonen-Lymphom (R/R MZL): Daten aus der R/R-MZL-Kohorte in der ELM-2-Studie

Odronextamab könnte wichtige potenzielle Behandlungsoption für künftige Behandlung von R/R-MZL sein

Odronextamab, ein in der Erprobung befindlicher, handelsüblicher bispezifischer CD20×CD3-Antikörper, hat laut den Studienautoren bei stark vorbehandelten Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) follikulärem Lymphom (FL) eine überzeugende Wirksamkeit und allgemein überschaubare Sicherheit gezeigt (Taszner M, et al. EHA 2024).

Die objektive Ansprechrate (ORR) lag bei 80 %, die vollständige Ansprechrate (CR) bei 73 %, und 86 % der Patienten hatten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) des Grades (Gr) ≥3; die häufigsten TEAEs des Grades ≥3 waren Neutropenie [32 %], Anämie [12 %] und verringerte Neutrophilenzahl [12 %]).

MZL ist eine seltene, heterogene, indolente Form des B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms (B-NHL), die in der Erstlinie häufig mit Chemo-Immuntherapie behandelt wird; für Patienten mit einem Rückfall gibt es jedoch nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten.

Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren sind für MZL nach einer vorherigen Therapielinie zugelassen, aber die CR-Raten sind bescheiden (3-26 % [Noy A et al. Blood 2017; Opat S et al. Clin Cancer Res 2021]).

Derzeit sind keine Behandlungsoptionen für MZL in der Drittlinie oder später zugelassen, was einen ungedeckten medizinischen Bedarf darstellt.

ELM-2 (NCT03888105), eine laufende, globale, offene Phase-2-Studie zu Odronextamab bei R/R B-NHL, umfasst eine spezielle Kohorte für R/R MZL-Patienten. Hier berichten die Autoren über die ersten vorläufigen Ergebnisse aus der R/R-MZL-Kohorte von ELM-2.

Studiendesign

Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit ECOG PS 0-1, adäquater Organfunktion und MZL (extranodaler, splenischer oder nodaler Subtyp), die nach ≥2 vorangegangenen systemischen Therapielinien rezidiviert oder refraktär waren, konnten in die Studie aufgenommen werden.
Intravenöses Odronextamab wurde mit Steroidprophylaxe während der Step-up-Dosierung in Zyklus (C) 1 (jeder Zyklus = 21 Tage) verabreicht, um das Risiko eines Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) zu mindern.
Die Patienten erhielten Odronextamab 80 mg an den Tagen 1, 8 und 15 der Zyklen C2-4, dann eine Erhaltungsdosis von 160 mg Q2W nach Zyklus C4 bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.
Patienten mit einer CR für ≥9 Monate wechselten zur Q4W-Dosierung.
Für alle Patienten wurde eine Infektionsprophylaxe, einschließlich IVIG-Ergänzung, PJP-Prophylaxe und Virostatika, empfohlen.

Baseline

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts (2. Mai 2024) waren 34 Patienten mit R/R-MZL (extranodal n=19, nodal n=12, Milz n=2 und unbekannt n=1) eingeschlossen.
Neunundzwanzig Patienten waren für die Wirksamkeit auswertbar.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 11,7 (95% CI 5,1-40,1) Monate.
Das Durchschnittsalter betrug 64,5 Jahre (Spanne 34-82 Jahre), und 16 Patienten (47,1 %) waren männlich.
Die Patienten hatten im Median 2 (Spanne 1-8) vorherige Therapielinien erhalten, wobei 58,8 % auf ihre letzte Therapie refraktär waren, 52,9 % auf einen Anti-CD20-Antikörper und 38,2 % doppelt refraktär.
Die mediane Odronextamab-Exposition betrug 27,2 Wochen (Bereich 2,0-197,4); 94,1% der Patienten schlossen C1 ab und 64,7% beendeten ≥4 Behandlungszyklen.

Behandlungsergebnisse

Die ORR bei den wirksamkeitsrelevanten Patienten betrug 79,3 % (95 % KI 60,3-92,0), mit einer CR-Rate von 79,3 % (95 % KI 60,3-92,0) nach lokaler Beurteilung des Prüfarztes.
Die mediane DOR wurde nicht erreicht (NR) (95% CI 11,8 Monate - nicht auswertbar [NE]) und die mediane Dauer der CR war NR (95% CI 11,8 Monate - NE).
Die 36-Monats-DOR betrug 72,4 % (95 % KI 41,8-88,7).
Das mediane PFS war NR (95% CI 14,5-NE), und die 36-Monats-PFS-Rate lag bei 69,4% (95% CI 40,5-86,3).

Verträglichkeit

Die häufigsten TEAEs (jeglicher Grad) waren CRS (52,9%), Neutropenie (44,1%) und Pyrexie (35,3%).
TEAEs des Grades ≥3 traten bei 85,3 % der Patienten auf, die häufigsten waren Neutropenie (35,3 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (20,6 %) und erhöhte Aspartat-Aminotransferase (20,6 %).
CRS trat bei 53,3 % (8/15) der Patienten auf, die das optimierte 0,7/4/20 mg Step-up-Regime erhielten, wobei alle CRS-Ereignisse Gr 1-2 waren (Gr 1, 33,3 % [n=5]; Gr 2, 20,0 % [n=3]).
Es wurden keine ICANS-Ereignisse gemeldet.
Gr ≥3-Infektionen traten bei 23,5 % der Patienten auf, wobei es keine Gr 5-Infektionen gab.
Fünf Patienten (14,7%) brachen die Behandlung aufgrund von TEAEs ab. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Fazit

Odronextamab zeigte laut den Studienautoren bei stark vorbehandelten Patienten mit R/R MZL eine vielversprechende klinische Wirksamkeit mit einem allgemein überschaubaren Sicherheitsprofil. Das Ansprechen war dauerhaft, wobei 72,4 % der Patienten auch nach 3 Jahren noch ansprachen. Die CRS-Ereignisse waren alle Gr ≤2 mit dem 0,7/4/20 mg Step-up-Schema, und das allgemeine Sicherheitsprofil bei R/R MZL entsprach dem, das bei anderen indolenten Lymphomen beobachtet wurde. Odronextamab könnte laut den Studienautoren eine wichtige potenzielle Behandlungsoption für die künftige Behandlung von R/R-MZL sein, und diese Ergebnisse unterstützen die weitere Untersuchung von Odronextamab in Phase-3-Studien. Es werden aktualisierte Daten vorgestellt.

Robert J. Kreitman, Hao-Wei Wang, Dana I. Delgado Colon, et al.

863 Eine randomisierte Phase-2-Studie mit Cladribin in der zweiten Linie und gleichzeitiger oder verzögerter Rituximab-Behandlung bei Patienten mit klassischer Haarzell-Leukämie

Cladribn mit verzögertem Rituximab nach >6 Monaten, wenn das Blut MRD-positiv wird, immer noch eine sinnvolle Zweitlinienbehandlung von HCL

Die Haarzellenleukämie ist laut den Studienautoren eine bösartige B-Zellerkrankung, die durch Panzytopenie, Splenomegalie und langfristige Remissionen auf die Purinanaloga Cladribin (CDA) und Pentostatin gekennzeichnet ist, wobei jedoch späte Rückfälle auftreten, vermutlich aufgrund einer minimalen Resterkrankung (MRD).

Seit fast 35 Jahren ist die CDA-Monotherapie die Standardtherapie der ersten und zweiten Linie. In der 2. Linie werden zunehmend andere Wirkstoffe eingesetzt, darunter auch gleichzeitiges oder verzögertes Rituximab.
Randomisierte Daten zur Erstlinientherapie zeigen einen Trend zu einer höheren CR-Rate (100 % gegenüber 88 %) und einer viel höheren MRD-freien CR-Rate (97 % gegenüber 24 %, p<0,0001) bei gleichzeitiger Anwendung von Cladribin mit (CDAR) gegenüber Rituximab ohne (CDA).
Randomisierte Daten zur Zweitlinientherapie liegen nicht vor, aber prospektive Daten zur Zweitlinientherapie zeigten hohe CR- und MRD-freie CR-Raten (100 % und 64 %, n=14), wenn Rituximab 4 Wochen nach der Zweitlinientherapie mit Cladribin begonnen wurde.

Die Autoren haben eine randomisierte Studie zur Zweitlinienbehandlung mit CDAR im Vergleich zu CDA bei 62 Patienten mit einmal rezidiviertem HCL abgeschlossen. Ähnlich wie bei der randomisierten Studie zur Erstlinienbehandlung konnten alle Patienten bis zu zwei Rituximab-Kurse erhalten, um die im Blut nachgewiesene MRD zu eliminieren, wobei mit dem verzögerten Rituximab mindestens sechs Monate nach Beginn des vorherigen CDA- oder Rituximab-Kurses begonnen wurde.

Studiendesign

Patienten mit rezidiviertem HCL nach anfänglicher Purinanaloga-Behandlung wurden randomisiert und erhielten entweder CDAR (Cladribin 0,15 mg/kg intravenös an den Tagen 1-5 mit acht wöchentlichen Rituximab-Dosen von 375 mg/m² ab Tag 1) oder CDA allein.
Die MRD wurde mittels Durchflusszytometrie (FC, Sensitivität 0,002% der Zellen) im Blut und im Knochenmarkaspirat (BMA) sowie durch immunhistochemische Untersuchungen (IHC) in der Knochenmarkbiopsie bestimmt.
Wurde nach 6 Monaten mittels FC eine MRD im Blut festgestellt, konnten die Patienten eine verzögerte Rituximab-Behandlung erhalten, und zwar einen 8-Dosen-Kurs für Patienten nach CDAR und bis zu 2 Kurse für Patienten nach CDA.
Nach Beginn jeder CDAR-, CDA- oder verzögerten Rituximab-Behandlung wurde das Blut ein Jahr lang alle drei Monate untersucht, dann alle sechs Monate bis zu 2,5 Jahren und anschließend jährlich.
Das Knochenmark wurde nach 1, 6, 18 und 30 Monaten und anschließend alle 2 Jahre untersucht.
Voraussetzung für eine CR war das Verschwinden der vergrößerten Milz und Lymphknoten, das morphologische Verschwinden der Blut- und Knochenmarkserkrankung und das Verschwinden der Zytopenien auf Neutrophile >1,5/nL, Hämoglobin >11 g/dL und Thrombozyten >100/nL, es sei denn, die Patienten waren in allen Tests MRD-frei.

Behandlungsergebnisse

Zweiundsechzig Patienten mit jeweils einer vorangegangenen Behandlung mit CDA (n=60) oder Pentostatin (n=2) wurden randomisiert entweder mit CDAR (n=32) oder CDA (n=30) behandelt.
4 Wochen nach der Behandlung lagen die CR-Raten bei 50 % gegenüber 20 % (p=0,018) und die MRD-freien CR-Raten bei 38 % gegenüber 0 % (p=0,0001).
Nach 6 Monaten (vor der verzögerten Rituximab-Behandlung) lagen die CR-Raten bei 91 % gegenüber 73 % (p=0,10) und die MRD-freien Raten bei 63 % gegenüber 3 % (p<0,0001).
Mit anschließendem Abklingen der MRD ohne verzögertes Rituximab verbesserten sich die MRD-freien CR-Raten nach CDAR gegenüber CDA auf 72 % gegenüber 10 % (p<0,0001).
Vor der verzögerten Rituximab-Behandlung unterschied sich das rückfallfreie Überleben (RSF) nicht zwischen CDAR und CDA, mit Rückfällen bei 3 von 29 vs. 5 von 22 von CR (Median nicht erreicht vs. 157 Monate, p=0,29) und 5 von 23 vs. 1 von 3 von MRD-freier CR (beide Mediane nicht erreicht, p=0,86).
Ein erster Kurs von verzögertem Rituximab wurde 6,5-104 (Median 16,3) Monate nach CDAR (n=9) und 6,2-44 (Median 7,9 Monate) nach CDA (n=23) gegeben.
Nach einem Kurs von verzögertem Rituximab wurde eine CR bei 8 (89%) von 9 CDAR- gegenüber 21 (91%) von 23 CDA-Patienten beobachtet, und eine MRD-freie CR bei 2 (22%) von 9 gegenüber 8 (35%) von 23.
Zehn Patienten erhielten einen zweiten Kurs von verzögertem Rituximab nach CDA und 6-91 (Median 56) Monate nach dem ersten verzögerten Rituximab-Kurs, mit CRs in 8 von 10 und MRD-freier CR in 1 von 10.
Bei einer Nachbeobachtungszeit von 7,0-182 (Median 113) Monaten nach CDAR vs. CDA einschließlich verzögertem Rituximab erreichten 100% vs. 90% (p=0,11) eine CR und 75% vs. 60% (p=0,28) eine MRD-freie CR, ohne signifikante Unterschiede im RFS für diese CRs.
Zwei nach CDAR vs. 4 nach CDA (p=0,42) schritten fort und erforderten eine alternative Therapie, von denen mehrere nach Moxetumomab-Pasudotox mit Rituximab MRD-frei blieben.

Fazit

Bei einmal rezidiviertem HCL, wie auch bei unbehandeltem HCL, tendierte CDAR laut den Studienautoren im Vergleich zu CDA zu einer höheren CR-Rate und erreichte eine viel höhere MRD-freie CR-Rate. Eine verzögerte Rituximab-Therapie nach CDAR und CDA verbesserte jedoch die Ansprechraten und die Dauer des Ansprechens auf ein ähnliches Niveau. Dies unterscheidet sich von unbehandeltem HCL, bei dem die MRD-freie CR-Rate nach CDAR höher blieb als nach CDA, selbst nach verzögertem Rituximab. Es ist möglich, dass CDA weniger Synergien mit Rituximab hat, wenn CDA bereits eingesetzt wird. Daher ist laut den Studienautoren CDA mit verzögertem Rituximab nach >6 Monaten, wenn das Blut MRD-positiv wird, immer noch eine sinnvolle Zweitlinienbehandlung von HCL. Verzögertes Rituximab wird jetzt getestet, um MRD bei Patienten zu eliminieren, die eine MRD-positive CR nach MEK +/- BRAF-Inhibition erreichen.

Sattva S. Neelapu, Julio C. Chavez, Alison R. Sehgal, et al.

864 5-Jahres-Follow-up-Analyse von ZUMA-5: Eine Phase-2-Studie mit Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem indolentem Non-Hodgkin-Lymphom

Behandlung mit axi-cel weiterhin mit dauerhaftem Ansprechen und Langzeitüberleben bei Patienten mit R/R iNH

Axi-cel ist laut den Studienautoren eine autologe chimäre Anti-CD19-Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie, die zur Behandlung des rezidivierten/refraktären (R/R) follikulären Lymphoms (FL) auf der Grundlage der Phase-2-Studie ZUMA-5 bei Patienten mit R/R indolentem Non-Hodgkin-Lymphom (iNHL; FL und Marginalzonen-Lymphom [MZL]) zugelassen ist.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von >52 Monaten betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) 57,3 Monate bei Patienten mit FL und 46,9 Monate bei Patienten mit MZL. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet (Neelapu et al. ASH 2023. Abstract 4868).

Hier berichten die Autoren über eine aktualisierte Analyse von ZUMA-5 nach einem medianen Follow-up von >64 Monaten.

Studiendesign

In Frage kommende Patienten mit R/R FL oder MZL nach ≥2 Therapielinien (einschließlich eines monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers plus eines Alkylierungsmittels) unterzogen sich einer Leukapherese, gefolgt von einer Lymphodepletion und einer axi-cel-Infusion mit einer Dosis von 2×10⁶ CAR-T-Zellen/kg.

Behandlungsergebnisse

Insgesamt wurden 159 Patienten (FL: 127, MZL: 31) in die Studie aufgenommen, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit zum Zeitpunkt des Cutoffs (31. März 2024) von 64,6 Monaten (Bereich 32,3-81,4; FL: 65,7, MZL: 55,8).
Die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) betrug 60,4 Monate (95% CI, 39,7-nicht abschätzbar [NE]; FL: 60,4, MZL: nicht erreicht [NR]), mit einer geschätzten 60-Monats-DOR von 53,4% (95% CI, 43,9-62,0; FL: 52,2%, MZL: 60,0%).
Von den Patienten, die ein komplettes Ansprechen (CR) erreichten, waren 58% zum Zeitpunkt des Datenschnitts weiterhin in CR.
Das mediane PFS betrug 62,2 Monate (95% CI, 34,9-NE; FL: 57,3, MZL: NR), wobei 50,4% die 60-Mo-Marke erreichten (FL: 49,8%, MZL: 53,9%).
Das mediane PFS lag bei den Patienten mit CR bei NR (n=120; 95% CI, 62,2-NE); bei den Patienten mit partiellem Ansprechen betrug das mediane PFS 6,9 Monate (n=23; 95% CI, 4,5-12,4).
Die PFS-Raten nach 60 Monaten bei Patienten mit FL waren unabhängig von Hochrisikomerkmalen konsistent, einschließlich einer Progression <2 Jahre nach Beginn der ersten Anti-CD20-haltigen Chemoimmuntherapie (POD24).
Die mediane Zeit bis zur nächsten Therapie war bei allen Patienten mit iNHL NR (95% CI, 38,6-NE; konsistent nach Krankheitsart), mit einer geschätzten 60-Monats-Rate von 53,3% (95% CI, 45,0-60,9; FL: 54,0%, MZL: 50,9%).
Zum Zeitpunkt des Datenstopps waren 55 % der Patienten (n=87) am Leben und hatten keine neue Krebstherapie erhalten.
Das mediane Gesamtüberleben (OS) war NR (95% CI, NE-NE; konsistent nach Krankheitsart), und die 60-Mo OS-Schätzung betrug 69,0% (95% CI, 60,8-75,8; FL: 68,9, MZL: 71,1).
Bei den Patienten mit FL betrug die kumulative 60-Monats-Inzidenz von Progression oder lymphomspezifischem Tod 35,1 %, und die kumulative Inzidenz von nicht-lymphomspezifischen Todesfällen lag bei 15,1 %.
Darüber hinaus betrug die kumulative Inzidenz des lymphomspezifischen Todes nach 60 Monaten 15,6 % und die kumulative Inzidenz des nicht-lymphomspezifischen Todes 15,6 %.
Nur 4 Patienten entwickelten sich >24 Monate nach der Leukapherese weiter.
Bei einem Patienten kam es nach dem Daten-Cutoff der 4-Jahres-Analyse zu einem Fortschreiten der Erkrankung; kein Patient starb nach der vorherigen Analyse an einem Fortschreiten der Erkrankung.
Von den behandelten Patienten (n=152; 124 FL; 28 MZL) wurden nach der 4-Jahres-Analyse 3 neue Ereignisse gemeldet, die nicht in Zusammenhang mit axi-cel standen, darunter Metastasen des Grades 3, Blasenkrebs des Grades 1 und myelodysplastisches Syndrom des Grades 4 (ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis).
Ein Patient starb an einer Lungenentzündung, die in keinem Zusammenhang mit axi-cel stand.
Zu irgendeinem Zeitpunkt der Studie starben insgesamt 47 Patienten aufgrund von Krankheitsprogression (n=14), sekundären Malignomen (n=6), Infektionen (n=15) oder anderen/unbekannten Ursachen (n=12).

Zellkinetik

Die behandelten Patienten, die zum Zeitpunkt des 60-monatigen Daten-Cutoffs ein anhaltendes Ansprechen zeigten, wiesen eine höhere mediane Spitzenexpansion der CAR-T-Zellen nach der Infusion (59,41 Zellen/µL) und eine größere Fläche unter der Kurve innerhalb der ersten 28 Tage nach der Behandlung (AUC0-28; 696,92 Zellen/µL×d) auf als Patienten, die einen Rückfall erlitten (30,45 Zellen/µL und 362,68 Zellen/µL×d), oder Non-Responder (22,18 Zellen/µL und 269,82 Zellen/µL×d).
Die Gesamtzahl der infundierten CCR7+CD45RA+ T-Zellen, die auf einen naiven Phänotyp hinweisen, war mit einem besseren Ansprechen verbunden.

Fazit

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von mehr als 5 Jahren in der ZUMA-5-Studie zeigte die Behandlung mit axi-cel laut den Studienautoren weiterhin ein dauerhaftes Ansprechen und Langzeitüberleben bei Patienten mit R/R iNHL. Es traten keine neuen Sicherheitssignale auf. Mehr als die Hälfte der Patienten waren zum Zeitpunkt der Datenübermittlung am Leben, ohne dass eine weitere Therapie erforderlich war. Nach der vorherigen Analyse gab es keine Lymphom-spezifischen Todesfälle, und nur ein spätes Progressionsereignis trat bei FL auf, was auf das kurative Potenzial von axi-cel bei iNHL hinweist.