Lymphomas: Translational – Molecular and Genetic: Single-cell and Spatial Analyses in Aggressive and T Cell Lymphomas
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 451 Genetic Subclones Reveal Phenotypic Heterogeneity in Diffuse Large B-Cell Lymphoma
- 452 Spatial Architecture of Immune Microenvironment Orchestrating Anti-Lymphoma Immunity and the Response to Immunochemotherapy in EBV+ Diffused Large B Cell Lymphoma Revealed By Imaging Mass Cytometry and Spatial Transcriptome
- 453 B Cell Receptor Silencing Reveals Origin and Impacts Treatment of High-Grade B Cell Lymphomas with MYC and BCL2 Rearrangements
- 454 Integrating Genomic & Transcriptomic Features for Noninvasive Detection, Characterization, and Monitoring of T-Cell Lymphomas
- 455 An Integrated Spatial, Codex, and Genomic Analysis Predicts Responsiveness and Survival in the Phase II Combination of Pembrolizumab and Romidepsin in PTCL
- 456 An Llmpp Study: Genomic Characterization of Novel PTCL- Biological Subtypes Reveal Distinctive Therapeutic Vulnerabilities
Boya Wang, George W. Wright, Julius C. Enssle, et al.
451 Genetische Subklone offenbaren phänotypische Heterogenität beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom
Gepaarte scRNA- und scATAC-Sequenzierung ist eine bedeutende Ressource für die Lymphom-Forschungsgemeinschaft
Genetische und Genexpressions-Subtypen des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) erfassen laut den Studienautoren biologische Unterschiede zwischen den Tumoren, die das Ansprechen auf eine Immunchemotherapie beeinflussen. Die Einzelzellanalyse von DLBCL könnte weitere genetische und phänotypische Unterschiede aufzeigen, die die Tumorbiologie und das Ansprechen auf eine Therapie beeinflussen.
Fazit
Die Studie hat laut den Studienautoren gezeigt, dass Tumor-Subklone eine unerwartete Rolle bei der Erzeugung von biologischer Vielfalt innerhalb des Tumors unter den bösartigen Zellen spielen. Insbesondere deutet die Analyse auf eine funktionelle Rolle der stark wiederkehrenden REL-Amplifikation beim GCB DLBCL hin, die möglicherweise aufgrund ihrer Fähigkeit, die terminale Gedächtnis-B-Zelldifferenzierung zu blockieren, ausgewählt wird. Die gepaarte scRNA- und scATAC-Sequenzierung stellt eine bedeutende Ressource für die Lymphom-Forschungsgemeinschaft dar, die die Pathobiologie dieser malignen Erkrankungen erhellt.
Zhijuan Lin, Xingxing Yu, Yan Hong, et al.
452 Räumliche Architektur der Immunmikroumgebung, die die Anti-Lymphom-Immunität und das Ansprechen auf eine Immunchemotherapie bei EBV+ diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom steuert, aufgezeigt durch bildgebende Massenzytometrie und räumliches Transkriptom
Grundlegende Basis für die prognostische Stratifizierung und die therapeutischen Optionen für EBV+DLBCL-Patienten
Das Epstein-Barr-Virus-positive (EBV+) diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist laut den Studienautoren ein aggressives B-Zell-Lymphom, das mit einer EBV-Infektion einhergeht und sich durch einen ungünstigen klinischen Verlauf auszeichnet. In den letzten Jahren haben Studien gezeigt, dass die immunologische Mikroumgebung eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Entwicklung von EBV+ DLBCL spielt. Das Immunpanorama und die räumliche Struktur von EBV+DLBCL und ihre Auswirkungen auf das Ansprechen auf die Behandlung sind jedoch nach wie vor unklar.
Die Autoren haben die bildgebende Massenspektrometrie (IMC) zusammen mit RNA- und Protein-Kofärbetechniken eingesetzt, um die Epstein-Barr-Virus-kodierte RNA-positiven (EBER+) Tumorzellen genau zu lokalisieren. Dies ermöglichte eine eingehende Analyse der Phänotypen der Immunkomponenten und der räumlichen Interaktionen in 24 Fällen von EBV+ DLBCL und 21 Fällen von EBV- DLBCL. Gleichzeitig wurde die räumliche Transkriptomik genutzt, um die Transkriptionssignaturen der wichtigsten Immunkomponenten zu entschlüsseln.
Fazit
Zusammenfassend lässt sich laut den Studienautoren sagen, dass EBV+DLBCL eine stärker immunsuppressive Mikroumgebung aufweist, und dass EBNA2+-Patienten eine deutlich geringere T-Zell-Infiltration aufweisen und mit einer schlechten Prognose verbunden sind. Diese Erkenntnisse bilden eine grundlegende Basis für die prognostische Stratifizierung und die therapeutischen Optionen für EBV+DLBCL-Patienten.
Stefano Casola, Paola Sindaco, Silvia Lonardi, et al.
453 B-Zell-Rezeptor-Silencing deckt Herkunft auf und beeinflusst die Behandlung von hochgradigen B-Zell-Lymphomen mit MYC- und BCL2-Rearrangements
Ergebnisse spreche für routinemäßige Bewertung der CD79B-Oberfläche als Richtschnur für die Behandlungsindikation
Hochgradige B-Zell-Lymphome mit MYC- und BCL2-Rearrangements, die auch als MYC/BCL2-Double-Hit-Lymphome (HGBCL-DH-BCL2) bezeichnet werden, stellen laut den Studienautoren hochaggressive B-Zell-Malignome mit schlechter Prognose und begrenzten therapeutischen Möglichkeiten dar. Neben dem vermuteten Ursprung aus B-Zellen des Keimzentrums (GC) ist die Pathogenese von HGBCL-DH-BCL2 noch weitgehend unbekannt.
Der B-Zell-Rezeptor (BCR) ist ein wichtiger Signalübertragungsweg und ein bevorzugtes therapeutisches Ziel für verschiedene reife B-Zell-Lymphome/Leukämien. Die Autoren untersuchten die Expression von Komponenten des BCR-Komplexes, einschließlich der schweren (H) und leichten (L) Immunglobulin-Ketten (IG) sowie der Signaluntereinheiten CD79A und CD79B in 93 HGBCL-DH-BCL2-Fällen.
Fazit
Die Ergebnisse stimmen mit der geringeren Wirksamkeit von PV bei der Behandlung von HGBCL-DH-BCL2 überein und sprechen laut den Studienautoren für eine routinemäßige Bewertung der CD79B-Oberfläche als Richtschnur für die Behandlungsindikation.
Takeshi Sugio, Monica Nesselbush, Navika Shukla, et al.
454 Integration genomischer und transkriptomischer Merkmale für die nichtinvasive Erkennung, Charakterisierung und Überwachung von T-Zell-Lymphomen
cfDNA widerspiegelt im Vergleich zu cfRNA sowohl die Tumorbelastung als auch die Mikroumgebung des Tumorimmunsystems besser
Die Ergebnisse bei reifen T-Zell-Lymphomen (TCL) sind laut den Studienautoren nach wie vor schlechter als bei aggressiven B-Zell-Lymphomen und stellen somit einen ungedeckten Bedarf dar. Angesichts der hohen Rückfallraten nach Remissionen, die durch die derzeitigen Therapien ausgelöst werden, sind empfindlichere MRD- erforderlich, um die Behandlung zu personalisieren. Die Autoren haben sich mit diesen Fragen befasst, indem sie verschiedene molekulare Merkmale des Wirts und des Virus für die nichtinvasive Erkennung, Risikoprofilierung und Überwachung verschiedener reifer TCLs integriert haben.
Fazit
Die integrierte, nicht-invasive Profilerstellung für verschiedene TCLs ist laut den Studienautoren machbar und kann die Ergebnisse vorhersagen, indem sie die klinisch relevante Tumorlast vor der Therapie sowie die MRD nach der Behandlung erfasst. Darüber hinaus ergänzen cfRNA- und Virusgenomanalysen die Ergebnisse der cfDNA-Überwachung. Die Ergebnisse deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass cfDNA im Vergleich zu cfRNA sowohl die Tumorbelastung als auch die Mikroumgebung des Tumorimmunsystems besser widerspiegelt.
Ranjit Nair, Daniela E. Duenas, Jingjing Liu, et al.
455 Eine integrierte Raum-, Codex- und Genomanalyse sagt das Ansprechen und Überleben in der Phase-II-Kombination von Pembrolizumab und Romidepsin bei PTCL voraus
Kombination von Romidepsin und Pembrolizumab mit hohen Ansprechraten und verlängerten Remissionen bei r/r TCL, insbesondere beim Subtyp TFH
Periphere T-Zell-Lymphome (PTCL) sind laut den Studienautoren eine vielfältige Gruppe aggressiver Non-Hodgkin-Lymphome, die sich durch eine hohe Rückfallquote und eine schlechte Prognose im rezidivierten/refraktären (r/r) Stadium auszeichnen. Trotz Fortschritten in der Behandlung besteht nach wie vor ein dringender Bedarf an neuen therapeutischen Strategien.
Diese Studie untersucht die Kombination von Pembrolizumab, einem Immun-Checkpoint-Inhibitor, und Romidepsin, einem Histon-Deacetylase-Inhibitor, basierend auf der Hypothese, dass PTCLs Mutationen in epigenetischen Modifikatorgenen aufweisen, die die Immunogenität beeinträchtigen und die Immunflucht fördern können. Die Kombination zielt darauf ab, das Immunsystem synergistisch zu stimulieren und so die Anti-Tumor-Reaktion zu verstärken.
Hier stellen die Autoren aktualisierte Ergebnisse ihrer Phase-I/II-Studie (NCT03278782) vor, einschließlich Überlebensanalysen und integrierter räumlicher und genomischer Daten, um die Wirksamkeit dieses neuartigen therapeutischen Ansatzes bei r/r-PTCL-Patienten zu korrelieren.
Studiendesign
- Die Autoren rekrutierten 38 Patienten (pts) zwischen Februar 2018 und April 2022.
- Die Behandlung bestand aus Pembrolizumab (200 mg, Tag 1) und Romidepsin (14 mg/m², Tag 1 und 8) in 21-tägigen Zyklen, mit einem Maximum von 35 Zyklen.
- Der primäre Endpunkt war das Gesamtansprechen (OR: CR+PR) unter Verwendung der überarbeiteten Lugano-Ansprechkriterien, mit sekundären Endpunkten des progressionsfreien Überlebens (PFS), des Gesamtüberlebens (OS) und explorativen Studien.
- Korrelative Studien wurden an 26 pt-Proben durchgeführt, um die Komponenten der Tumormikroumgebung (TME) zu beschreiben, die zur primären oder erworbenen Resistenz gegen die Immun-Checkpoint-Blockade beitragen.
- Dazu gehörten CODEX-Analysen von 122 Phänotypen unter Verwendung von 33 verschiedenen Markern, Whole Exome Sequencing (WES), RNA-seq, gezieltes Next Generation Sequencing (NGS) und Whole Slide Image (WSI) Analysen. Die Überlebensanalyse wurde mit R und Python durchgeführt, wobei der Schwellenwert für den p-Wert ≤0,05 war.
Studienergebnisse
- Zu den Patientenmerkmalen (n=38) gehörten: mittleres Alter 67 Jahre, 57,9% männlich, 86,8% >60 Jahre, 68,4% mit erhöhter LDH, 63,2% im Stadium III/IV. Häufige unerwünschte Ereignisse ≥Grad 3 waren Infektionen (n=11) und Thrombozytopenie (n=10).
- Drei Patienten brachen die Behandlung wegen immunbedingter unerwünschter Ereignisse (iRAEs) ab, während zwei nach der Steroidbehandlung weitermachten.
- Die Ansprechraten variierten je nach PTCL-Subtyp, wobei die besten Ansprechraten für den TfH/AITL-Subtyp mit 57,1 % CR, 28,6 % PR und 85,7 % ORR zu verzeichnen waren.
- Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40 Monaten (Mo) betrug das mediane OS 21,32 Monate (TfH vs. PTCL: 65 vs. 16,6 Mo, p=0,024).
- Die OS-Raten waren: 1 Jahr 67,9 %, 2 Jahre 48,7 %, 3 Jahre 36,7 %.
- Das mediane PFS betrug 3,6 Monate (TfH vs. PTCL-NOS: NR vs. 1,23 Monate, p=0,013), mit PFS-Raten: 1 Jahr 42,1 %, 2 Jahre 36,8 %, 3 Jahre 34,0 %.
- Die CODEX-Analyse ergab höhere Werte an zytotoxischen T-Zellen (CD3+CD8+), Makrophagen (CD68+) und proliferierenden B-Zellen (CD20+Ki67+) bei Respondern.
- Non-Responder wiesen höhere Werte an CD4+PD1+ T-Zellen auf, was auf eine Erschöpfung der T-Zellen schließen lässt.
- Die räumliche Analyse zeigte, dass CTLs bei den meisten Lymphom-Subtypen im Allgemeinen den Tregs am nächsten waren, wobei es subtypspezifische Abweichungen bei den Zellabständen und den Clusterungskoeffizienten gab.
- Die RNA-seq-Analyse von 10 Proben ergab eine deutliche Clusterung von Respondern und Non-Respondern in PCA- und Heatmap-Analysen der 500, 800 und 1000 wichtigsten variablen Gene.
- Die NGS-Analyse zeigte eine Heterogenität der genetischen Veränderungen mit den wichtigsten Genen, darunter TET2, DNMT3A, RHOA, IDH2, PLCG1, CD28, FYN und STAT3.
- Schließlich identifizierte die WSI-Analyse (n=27) mit Hilfe von Techniken des maschinellen Lernens und des Deep Learning Patch-Cluster, die mit den Behandlungsergebnissen korrelierten.
Fazit
Die Kombination von Romidepsin und Pembrolizumab führt laut den Studienautoren zu hohen Ansprechraten und verlängerten Remissionen bei r/r TCL, insbesondere beim Subtyp TFH. Die explorative Analyse ergab eine klare Trennung von Respondern und Non-Respondern auf der Grundlage von WES, CODEX und räumlicher Analyse. WES und RNA-seq zeigen eine signifikante genetische und transkriptomische Heterogenität zwischen den Proben, wobei einige Muster möglicherweise mit dem Ansprechen auf die Behandlung zusammenhängen. CODEX zeigte ein vielfältigeres und aktiveres Immunprofil bei Respondern, einschließlich höherer Mengen an zytotoxischen T-Zellen, B-Zellen und Makrophagen, mit subtypspezifischen Variationen im TME.
Durch die Einzelzellanalyse konnten die Autoren verschiedene Biomarker in neoplastischen Zellen und in der immunen Mikroumgebung gleichzeitig nachweisen und dabei räumliche Beziehungen berücksichtigen. Die weitere Integration von Biomarkern für das Ansprechen auf die Behandlung und für Resistenzmechanismen wird am ASH vorgestellt.
Dylan T. Jochum, Alyssa Bouska, Sunandini Sharma, et al.
456 Eine Llmpp-Studie: Genomische Charakterisierung neuartiger biologischer PTCL-Subtypen offenbart besondere therapeutische Anfälligkeit
Neue Rolle der CCR4-Mutation bei der Verstärkung der T-Zell-Lymphomagenese und der T-Helfer-Differenzierung, was mehrere therapeutische Ziele aufzeigt
Das periphere T-Zell-Lymphom (PTCL) umfasst laut den Studienautoren eine heterogene Gruppe von klinisch aggressiven Entitäten. ~Etwa 30 % der Fälle können nicht weiter klassifiziert werden und werden als PTCL - not otherwise specified (NOS) bezeichnet.
Die Autoren haben unter den PTCL-NOS zwei neue molekulare Untergruppen mit unterschiedlichen klinischen und biologischen Merkmalen identifiziert:
- PTCL-GATA3, das durch eine hohe Expression von GATA3, einem Hauptregulator der T-Helfer-2-Zell-Differenzierung (TH2), und seiner Zielgene (z. B. CCR4, IL4, IL13) gekennzeichnet ist, und
- PTCL-TBX21, das durch eine hohe Expression von TBX21, einem Hauptregulator der TH1-Differenzierung, und seiner Zielgene (z. B. CXCR3, IFNG) gekennzeichnet ist, wobei der GATA3-Subtyp signifikant schlechtere klinische Ergebnisse (Gesamtüberleben) aufweist.
Nonsense-Mutationen in CCR4 werden vor allem bei PTCL-GATA3 gefunden, oft innerhalb der zytoplasmatischen Domäne und als Funktionsgewinn (gain-of-function).
- Die Ergebnisse der Autoren zeigen unterschiedliche genetische Charakteristika, darunter abweichende TP53- und PI3K-Signalwege und CCR4-Mutationen bei PTCL-GATA3.
- Diese CCR4-Mutationen spielen bei der Pathogenese von PTCL-GATA3 eine Schlüsselrolle, indem sie die TH-Differenzierung dysregulieren und den TCR in abnormaler Weise aktivieren.
- Die CCR4-Mutation fördert den TH2-Phänotyp, indem sie die TH1-Differenzierung blockiert.
- CCR4-Mutantenproteine wiesen eine erhöhte Bindungsaffinität zu ihren bekannten Liganden CCL17 und CCL22 sowie zu Mogamulizumab auf, was mit früheren Studien übereinstimmt, die eine Wirksamkeit von Mogamulizumab gegen CCR4-Mutationen gezeigt haben.
- Die häufigste CCR4-Mutante, Y331X, zeigte jedoch eine schlechtere Bindung im Vergleich zu anderen CCR4-Mutanten oder CCR4-WT, einer Mutation, die in einer früheren CTCL-Studie sowie in einem In-vitro-ADCC-Assay eine Mogamulizumab-Resistenz zeigte.
Fazit
Die Ergebnisse unterstreichen laut den Studienautoren die abweichenden Signalwege, die bei der genomischen und klinischen Untersuchung von zwei neuen PTCL-Subtypen festgestellt wurden, und belegen die neue Rolle der CCR4-Mutation bei der Verstärkung der T-Zell-Lymphomagenese und der T-Helfer-Differenzierung, was mehrere therapeutische Ziele aufzeigt.