Lymphomas: Translational – Molecular and Genetic: Molecular Profiling and Prognostic Biomarkers in Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphomas
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 853 Distinct Molecular Aberrations of Classic Hodgkin Lymphoma in Older Adults Identified By Comprehensive Genomic Profiling
- 854 A Comprehensive Genetic Study of Classical Hodgkin Lymphoma Using Ctdna
- 855 CSF2RB Mutations Result in Cytokine-Dependent Gain-of-Function Phenotypes in Classic Hodgkin Lymphoma
- 856 Modulation of the Tumor Microenvironment By CCL19 in Primary CNS Lymphomas
- 857 A Multiomic Analysis of Waldenstrom's Macroglobulinemia Identifies Three Subtypes of Disease Based on Impaired Plasma Cell Differentiation
- 858 Single Cell Atlas of Cutaneous T Cell Lymphomas Reveals XPO1 Dependency
Cedric Rossi, Jan Boegeholz, Jordan S Goldstein, et al.
Erkenntnisse könnten zu neuen personalisierten Behandlungsstrategien für ältere cHL-Patienten führen
Trotz Fortschritten bei der Behandlung des Hodgkin-Lymphoms (cHL) erzielen Patienten über 60 Jahre laut den Studienautoren schlechtere Ergebnisse, besonders bei EBV-bedingter Krankheit. Ältere Patienten sind oft nicht für intensive Behandlungen geeignet, und die biologischen Mechanismen dahinter sind wenig erforscht.
Die Autoren haben daher zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) zur Genotypisierung, Genexpressionsanalyse und viralen Charakterisierung verwendet und Profile von 311 neu diagnostizierten cHL-Patienten erstellt.
Ergebnisse
- Die VirCAPP-Seq-Technik half, den EBV-Status genau zu bestimmen. Ältere Patienten zeigten höhere Polyomavirus- und Anellovirus-DNA-Werte als Hinweis auf eingeschränkte Immunfunktion.
- EcoTyping enthüllte unterschiedliche Makrophagenzustände und wichtige Immun-Escape-Gene bei älteren Patienten. Klinisch hatten diese seltener eine sperrige Erkrankung und häufiger EBV+, aber ähnliche IPS- und PET/CT-Metriken wie jüngere Patienten.
- Höhere Rückfallraten wurden bei älteren Patienten festgestellt, insbesondere bei denen mit hohen ctDNA- und EBV-Belastungen sowie BCL2-Mutationen. Diese Risikofaktoren ermöglichten die Stratifizierung älterer Patienten in drei Risikogruppen.
Fazit
Ältere cHL-Patienten weisen laut den Studienautoren unterschiedliche genomische, transkriptomische und immunologische Merkmale auf. Vor allem die Identifizierung einer bisher unerkannten Hochrisiko-Untergruppe mit BCL2-Mutationen hat erhebliche klinische und therapeutische Auswirkungen. Diese Erkenntnisse könnten zu neuen personalisierten Behandlungsstrategien für ältere cHL-Patienten führen.
Matin Salehi, Maria Cristina Pirosa, Alessio Bruscaggin, et al.
854 Umfassende genetische Studie zum klassischen Hodgkin Lymphom mit Hilfe von Ctdna
WGD ist einziger bestätigter genetischer Faktor für die Vorhersage der Prognose von TN cHL
Die Autoren nutzten ctDNA, um die genetische Landschaft des klassischen Hodgkin-Lymphoms (cHL) zu analysieren. In einer Studie mit 297 Patienten wurden somatische Mutationen, SCNA, Fusionen und WGD untersucht. SOCS1, TNFAIP3 und STAT6 waren häufig mutiert. Gewinne in Regionen wie 2p16.1 und Verluste in Regionen wie 1p36.13 wurden identifiziert. WGD war bei 24 % der Patienten vorhanden und korrelierte mit kürzerem progressionsfreien Überleben.
EBV-Infektionen wurden in 18 % der Fälle festgestellt und zeigten weniger Mutationen und SCNA. Die Mikroumgebung der cHL-Biopsien wurde in zwei Klassen unterteilt: Makrophagen-dominiert und T-Zellen/Immun-Checkpoints-dominiert. Letztere wiesen weniger subklonale MHC-I-Neoantigene auf, was auf Selektionsdruck durch T-Zellen hindeutet.
Zwei genetische Cluster bei cHL wurden identifiziert: ein Cluster mit Aneuploidie und hoher SCNA und ein anderer mit AID-Hypermutation. MTV und WGD beeinflussten die ctDNA-Menge vor der Behandlung stark. ctDNA-Konzentrationen vor der Behandlung hatten im Gegensatz zu DLBCL keinen Einfluss auf das PFS bei cHL.
Fazit
WGD ist laut den Studienautoren der einzige bestätigte genetische Faktor für die Vorhersage der Prognose von TN cHL. Die MHC-I-Neoantigenbelastung korreliert eher mit den Merkmalen der Mikroumgebung und dem Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren als mit spezifischen genetischen Mutationen. Die genetischen Subtypen des cHL werden hauptsächlich durch die Mechanismen der genetischen Instabilität und nicht durch einzelne genetische Läsionen oder EBV-Infektionen definiert. Die ctDNA-Last hat beim cHL keine prognostische Bedeutung.
Shinya Rai, Tomohiro Aoki, Gerben Duns, et al.
855 CSF2RB-Mutationen führen zu zytokinabhängigen Funktionsgewinnen beim klassischen Hodgkin-Lymphom
Therapeutisch angreifbare Schwachstellen identifiziert
Das klassische Hodgkin-Lymphom (CHL) wird laut den Studienautoren derzeit anhand von Morphologie und pathologischen Merkmalen in Subtypen eingeteilt. Es gibt Hinweise darauf, dass sich die Subtypen des CHL auch anhand ihrer genomischen Profile unterscheiden lassen.
Studiendesign
- Die Autoren verwendeten Konsens-Clustering mit nicht-negativer Matrixfaktorisierung (NMF) und entdeckten vier Untergruppen von Tumoren anhand wiederkehrender genomischer Ereignisse (Aoki et al. ASH 2023). Besonders häufig fanden sie CSF2RB-Mutationen in Cluster 1, der durch Mutationen in TNFAIP3, CSF2RB und GNA13 gekennzeichnet ist.
- Die funktionelle Rolle von CSF2RB-Mutationen in der CHL-Pathogenese ist unbekannt. In einer Untersuchung führten die Autoren eine Exom-Sequenzierung von Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen durch. CSF2RB WT oder Mutanten wurden in zwei Zelllinien exprimiert.
- Die Autoren charakterisierten die domänenspezifischen Mutationen und untersuchten ihre Rolle bei der onkogenen Signalübertragung. Bildgebende Massenzytometrie analysierte die Tumormikroumgebung.
Ergebnisse
- In 24,3 % der Fälle identifizierten die Autoren CSF2RB-Mutationen, die sich in der zytoplasmatischen Domäne anhäuften. Diese Mutationen wurden in verschiedene Kategorien unterteilt.
- Die funktionelle Charakterisierung zeigte, dass STAT5 in mutierten Zellen im Vergleich zu WT-Zellen hyperphosphoryliert war.
- Eine differenzielle Genexpressionsanalyse ergab eine Hochregulierung gängiger IL-2-Signalwegmoleküle und Zytokin-Genexpressionssignaturen.
- Höhere Mengen an IL-13 und TARC wurden im Überstand von Zellen nachgewiesen, die alle verkürzten Mutanten exprimierten.
- Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine deregulierte zytokinabhängige JAK2-STAT5-Signalübertragung zu einer erhöhten Proteinexpression führt.
- Ein in vitro Transwell-T-Zellmigrationstest zeigte eine erhöhte Migration von CCR4+-T-Zellen.
- Die räumliche Analyse bestätigte die enge Nachbarschaft zwischen CCL17+ HRS-Zellen und CCR4+ T-Zellen in primären CHL-Proben.
Fazit
CSF2RB-Mutationen tragen laut den Studienautoren zu einer deregulierten, zytokinabhängigen, onkogenen Signalübertragung bei, die zu nachgeschalteten IL-13-bezogenen zellautonomen Phänotypen und einer TARC-bezogenen Zusammensetzung und Funktion der Tumormikroumgebung führt. Die Autoren gehen davon aus, dass diese Phänotypen therapeutisch angreifbare Schwachstellen aufzeigen und präzise therapeutische Ansätze auf der Grundlage von genetischen Subtyp-Definitionen bei CHL ermöglichen werden.
Julia C. Kuehn, Roman Sankowski, Nicolas N. Neidert, et al.
856 Modulation der Tumormikroumgebung durch CCL19 bei primären ZNS-Lymphomen
CCL19 als prognostischen molekularen Marker bei CNSL identifiziert, der einen ungünstigen klinischen Verlauf vorhersagt
Das refraktäre oder rezidivierte Lymphom des Zentralnervensystems (r/r CNSL) bleibt laut den Studienautoren eine therapeutische Herausforderung mit schlechter Prognose. Die genauen biologischen Mechanismen sind unklar, aber CCL19 spielt eine Rolle bei der Retention maligner B-Zellen im Gehirn.
Studiendesign
- Die Autoren untersuchten 82 Tumorproben von Patienten mit primärem CNSL (PCNSL) und analysierten diese mittels Bulk-RNA-Sequenzierung, CAPP-Seq und flacher Ganzgenomsequenzierung. CIBERSORTx wurde verwendet, um Zelluntergruppen zu identifizieren.
Ergebnisse
- Hohe CCL19-Werte korrelierten signifikant mit größerem Tumorvolumen (MRT) und waren ein starker negativer prognostischer Marker für das Überleben nach Hochdosis-Immunchemotherapie mit Methotrexat.
- Hohe CCL19-Expression war auch mit CD4+-Gedächtnis-T-Zellen und ruhenden NK-Zellen angereichert und tendenziell mit mehr Makrophagen verbunden.
- In allen EBV-positiven Fällen wurde hohe CCL19-Expression gefunden. snRNA-Seq zeigte höchste CCL19-Werte im Stromazellkompartiment, und die räumliche Transkriptomik lokalisiert hohe CCL19-Werte in gefäßreichen Tumorbereichen.
Fazit
Insgesamt haben die Autoren CCL19 als prognostischen molekularen Marker bei CNSL identifiziert, der einen ungünstigen klinischen Verlauf vorhersagt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass CCL19, das von Stromazellen in gefäßreichen Gebieten stammt, die Retention bösartiger B-Zellen im Hirnparenchym von CNSL-Patienten verursachen und mit Veränderungen der Immunlandschaft in Richtung einer kalten Mikroumgebung verbunden sein könnte.
Dylan C. Gagler, Hussein Ghamlouch, Di Zhang, et al.
857 Eine multimikrobielle Analyse der Waldenstrom-Makroglobulinämie identifiziert drei Subtypen der Krankheit, die auf einer gestörten Plasmazelldifferenzierung beruhen
Bei der Waldenstrom-Makroglobulinämie ist die normale Differenzierung von einem MBC zu einem PC nicht abgeschlossen
Die Waldenstrom-Makroglobulinämie (WM) ist laut den Studienautoren ein lymphoplasmatisches Lymphom mit verschiedenen Phänotypen. Um diese besser zu klassifizieren, führten die Autoren eine Einzelzellanalyse bei 13 WM-Patienten mit MYD88-Mutationen durch. Dabei identifizierten sie drei Subtypen: MBC-ähnlich, PC-ähnlich und intermediär, basierend auf Genexpressionsmustern.
Zusätzlich wurden WGS-Daten analysiert, die häufige Mutationen in MYD88, IGLL5, CXCR4, HIST1H1E, ARID1A und MAP3K14 (NIK) identifizierten. Somatische Kopienzahlanomalien wie del 6q, del 22p, Trisomie 4 und del 13p wurden ebenfalls gefunden, hauptsächlich bei den PC-ähnlichen und intermediären Subtypen.
Fazit
Die Autoren zeigen, dass es drei WM-Subtypen mit unterschiedlichen Transkriptions- und Chromatinzugangsprofilen gibt, was darauf hindeutet, dass WM eine Krankheit ist, bei der die normale Differenzierung von einem MBC zu einem PC nicht abgeschlossen ist. Diese Subtypen wurden in einer zweiten Serie von WM-Patienten durch hierarchisches Clustering von Massen-RNA-seq-Daten validiert. Im Vergleich zu gesunden Populationen sind alle Subtypen mit Genen und offenen Transkriptionsfaktormotiven angereichert, die auf eine abweichende Transkriptionsregulation der B-Zellen, eine verstärkte Proliferationsfähigkeit und Immunglobulinproduktion hinweisen.
Beim MBC-ähnlichen Subtyp sind CXCR4, HIST1HE, ARID1A und NIK mutiert, er weist ein einzigartiges Genexpressionsprofil auf, das auf eine chronische BCR-Signalübertragung hindeutet, und zeigt eine Aktivität von Transkriptionsfaktormotiven, die eine blockierte PC-Differenzierung widerspiegeln, darunter SPI1, SPIB und BCL11A.
Im Gegensatz dazu sind die PC-ähnlichen und intermediären Subtypen in del 6q angereichert, weisen eine Transkriptionslandschaft auf, die auf eine hochregulierte kanonische NF-kB und eine Reaktion auf ungefaltete Proteine hinweist, und sind in der Lage, sich durch Anreicherung der Transkriptionsfaktoren XBP1, POU2AF1 und NFKB1 in frühe PC, aber nicht in normale reife PC zu differenzieren.
Chenguang Wang, Ashley Wolfe, Xiangrong Geng und Ryan A. Wilcox
858 Einzelzell-Atlas von kutanen T-Zell-Lymphomen zeigt XPO1-Abhängigkeit auf
eIF4E/XPO1-Achse ein neues Abhängigkeits- und Therapieziel bei CTCL
Mycosis fungoides (MF) und Sézary-Syndrom (SS) sind laut den Studienautoren häufige Subtypen von CTCL. Aktuelle Therapien sind bei fortgeschrittener Erkrankung suboptimal. Die Autoren erstellten einen Einzelzellatlas aus 79 CTCL-Proben, um neue Therapieansätze zu finden. Daten wurden aus 9 öffentlichen Datenbanken integriert, und strenge Qualitätskontrollen durchgeführt. Sie identifizierten 227.064 bösartige T-Zellen und fanden über 3000 Genmodule sowie 12 Meta-Programme (MP). Eine signifikante Rolle spielten eIF4E/XPO1-abhängige Gensignaturen bei malignen Zellen, besonders in LCT-Fällen und im Spätstadium. Der XPO1-Antagonist Selinexor zeigte Potenzial als therapeutische Schwachstelle mit IC50 ≤250 nM.
Fazit
Insgesamt zeigt der Einzelzell-Atlas, dass onkogene Transkripte bei CTCL, einschließlich GATA-3, für den Kernexport auf eIF4E/XPO1 angewiesen sind. Patienten mit Hochrisikokrankheit (LCT, fortgeschrittenes Stadium) beherbergen bösartige T-Zellen, die in hohem Maße mit eIF4E/XPO1-abhängigen Transkripten angereichert sind. Daher ist die eIF4E/XPO1-Achse laut den Studienautoren ein neues Abhängigkeits- und Therapieziel bei CTCL.