Impact of Molecularly-Targeted Agents in AML: Saturday, December 7, 2024: 2:00 PM-3:30 PM Seaport Ballroom EFGH (Manchester Grand Hyatt San Diego) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

AML: Commercially Available Therapies: Impact of Molecularly-Targeted Agents in AML

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

217 A Phase II Randomized Trial Comparing Low-Dose Cytarabine and Venetoclax +/- Midostaurin in Non-Adverse Cytogenetic Risk Acute Myeloid Leukemia: The ALLG AMLM25 Intervene Trial
218 10 Year Follow-up of CALGB 10603/Ratify: Midostaurin Versus Placebo Plus Intensive Chemotherapy in Newly Diagnosed FLT3 Mutant Acute Myeloid Leukemia Patients Aged 18-60 Years
219 A Phase Ib/II Study of Ivosidenib with Venetoclax ± Azacitidine in IDH1-Mutated Hematologic Malignancies: A 2024 Update
220 Long-Term Survival Outcomes and Cytogenetic/Molecular Patterns of Relapse in Adults with FLT3-Mutated AML Receiving Frontline Triplet Therapy with a Hypomethylating Agent, Venetoclax and FLT3 Inhibitor
221 Gilteritinib Results in Higher Remission and Transplant Rates Than Midostaurin but Does Not Increase the Post-Induction Mutational MRD Negative Rate: Results of the Phase 2 Randomized Precog 0905 Study in Newly Diagnosed FLT3 Mutated AML
222 Prospective Study of Avapritinib in Patients with Relapsed/Refractory or MRD-Positive Core-Binding Factor Acute Myeloid Leukemia with KIT Mutations

Chong Chyn Chua, Blake Hsu, Anoop K Enjeti, et al.

217 Eine randomisierte Phase-II-Studie zum Vergleich von niedrig dosiertem Cytarabin und Venetoclax +/- Midostaurin bei akuter myeloischer Leukämie ohne ungünstiges zytogenetisches Risiko: Die ALLG AMLM25 Intervene-Studie

Vielversprechende klinische und molekulare Reaktionen bei FLT3-mutierter AML

Für geeignete Patienten ist laut den Studienautoren die Kombination von Kinaseinhibitoren (Midostaurin, Quizartinib) mit intensiver Chemotherapie die Standardbehandlung bei FLT3-mutierter AML.

Neue Studien deuten auch auf eine Rolle von Kinaseinhibitoren (z. B. Quizartinib) bei der Veränderung des Krankheitsverlaufs bei Patienten mit FLT3-Wildtyp-AML hin (Montesinos et al, EHA 2023).

Die klonale Evolution von Kinase-aktivierenden Mutationen, einschließlich FLT3-ITD, ist ein wichtiger Mechanismus für das Versagen der Behandlung bei Patienten mit AML mit nicht-adversem (NON-ADV) zytogenetischem Risiko, die eine Erstlinientherapie mit Azacitidin und Venetoclax (AZA-VEN) erhalten (DiNardo und Tiong et al, Blood 2020).

Die Einbeziehung von Kinasehemmern (z. B. Gilteritinib) in weniger intensive VEN-basierte Therapien bei älteren, nicht fitten Patienten war eine Herausforderung, wobei die kumulative Myelosuppression ein dominierendes Problem darstellte (Short et al, JCO 2024).

Gilteritinib hat bekanntermaßen eine lange Halbwertszeit (~113 Stunden), was zu seiner negativen Auswirkung auf die Markwiederherstellung beitragen kann, wenn es direkt mit Chemotherapie und Venylesterase-Inhibitoren kombiniert wird.

Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass die Myelosuppression durch die Verwendung eines FLT3-Inhibitors mit kurzer Halbwertszeit (z. B. Midostaurin, MIDO) verringert werden könnte, der nacheinander nach und nicht gleichzeitig mit der Chemotherapie verabreicht wird.

Die Phase-1b/2-INTERVENE-Studie wurde an 19 Standorten in Australien und Neuseeland durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit eines Triplett-Regimes mit niedrig dosiertem Cytarabin (LDAC), VEN und MIDO (LVM) bei älteren, nicht fitten Patienten mit nicht-akuter myeloischer Leukämie (AML) zu ermitteln. Eine Phase-1b-Dosisfindungsstudie bestätigte die Sicherheit bei 18 Patienten und bestimmte die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) von LVM als LDAC 20 mg/m2 SQ D1-10, VEN D1-28 mit Dosissteigerung auf 600 mg D und MIDO 50 mg BD D11-28 (Chua et al, ASH 2022).

INTERVENE wurde für einen nahtlosen Übergang zu einer randomisierten Phase-2-Erweiterung konzipiert, in der die RP2D von LVM mit LDAC+VEN (LV) verglichen wird, was den Schwerpunkt des aktuellen Berichts bildet.

Studiendesign

Patienten im Alter von ≥60 Jahren (J.), die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet waren und eine behandlungsnaive AML mit nicht vorbehandeltem zytogenetischem Risiko (ausgenommen APL oder Core-Bindungsfaktor) aufwiesen, wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder LVM oder LV.
Eine antimykotische Prophylaxe mit Posaconazol war erlaubt, wobei die Dosis von VEN auf 50 mg täglich und von MIDO auf 50 mg täglich angepasst wurde, da bei älteren Patienten ein erhöhtes Risiko für kardiale Toxizitäten besteht.

Baseline

124 Patienten wurden randomisiert, von denen 117 mit der Studientherapie begannen (76 LVM, 41 LV).
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 13,4 Monate. Das mediane Alter betrug 74 Jahre (Bereich 60-89, 81 % ≥70 Jahre) und 66 % waren männlich.
In den LVM- und LV-Armen lag eine sekundäre AML bei 38 % bzw. 26 %, eine vorherige AZA-Exposition bei 14 % bzw. 3 %, ein erhöhtes Risiko gemäß European LeukemiaNet 2022 bei 53 % bzw. 56 %, FLT3-ITD bei 27 % bzw. 23 % und FLT3-TKD bei 3 % bzw. 3 % vor.

Behandlungsergebnisse

Insgesamt lag die 30-Tage-Mortalität bei 6 % (4 % LVM vs. 10 % LV): 4 aufgrund von Infektionen, 3 aufgrund einer progressiven AML.
In den LVM- und LV-Armen waren die häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Ereignisse in Zyklus 1 (C1) Übelkeit (47 % vs. 22 %, G3+ 1 % vs. 0 %), Verstopfung (29 % vs. 0 %, kein G3+) und Herzsymptome (7 % vs. 5 %, G3+ 4 % vs. 0 %). G3-febrile Neutropenie trat bei 28 % vs. 17 % auf.
Was die Verabreichbarkeit betrifft, so betrug die mittlere Anzahl der erhaltenen Zyklen 5,5 (Bereich 1–24) für LVM und 4 (Bereich 1–31) für LV.
Bei Patienten, die eine CR/CRi/CRh erreichten, betrug der Anteil der Patienten, die >6 Zyklen in den LVM- und LV-Armen erhielten, 62 % gegenüber 56 %, einschließlich 38 % gegenüber 36 %, die >12 Zyklen erhielten.
Bei Patienten in Remission betrug der Anteil mit verzögerter Behandlung (Beginn des nächsten Zyklus > Tag 42) in LVM vs. LV 24 % vs. 7 % am Ende von C1, sank auf 13 % vs. 13 % am Ende von C6 und 11 % vs. 9 % am Ende von C12, wobei es keine Hinweise auf kumulative Verzögerungen nach aufeinanderfolgenden Behandlungszyklen gab.
Von 96 Patienten, die mindestens 4 Therapiezyklen erhielten oder vor C4 die Therapie abbrachen, betrug die Gesamtansprechrate (ORR: CR/CRi) 70 % im LVM-Arm und 64 % im LV-Arm.
Die abschließende Analyse des Ansprechens wird am ASH vorgestellt.
Bei Patienten mit FLT3-Mutation lag die ORR in den LVM- und LV-Armen bei 86 % bzw. 50 %.
Eine FLT3-ITD-MRD-Clearance wurde in 9/15 (60 %) im LVM-Arm und 1/4 (25 %) im LV-Arm beobachtet.

Fazit

Bei nicht fitten, älteren Patienten ≥ 60 Jahren mit neu diagnostizierter NICHT-ADV-zytogenetischer AML wurde laut den Studienautoren LDAC-VEN-MIDO mit sequenzieller Verabreichung von MIDO nach LDAC gut vertragen, mit vielversprechenden klinischen und molekularen Reaktionen bei FLT3-mutierter AML.

Richard M Stone, Jun Yin, Sumithra J Mandrekar, et al.

218 10-Jahres-Nachuntersuchung von CALGB 10603/Ratify: Midostaurin versus Placebo plus intensive Chemotherapie bei neu diagnostizierten Patienten mit akuter myeloischer Leukämie mit FLT3-Mutation im Alter von 18 bis 60 Jahren

EFS-Nutzen der Randomisierung zu Midostaurin im Vergleich zu Placebo, wenn es zusätzlich zur Chemotherapie verabreicht wurde, blieb über die Zeit erhalten

C10603/RATFIY war laut den Studienautoren die erste AML-Studie, die den Nutzen der Zugabe eines zielgerichteten Wirkstoffs zur intensiven Chemotherapie für eine bestimmte genetisch bedingte Untergruppe zeigte (Stone R et al, NEJM 2017).

Die Zugabe des Multi-Kinase-Inhibitors Midostaurin (M) zur Chemotherapie bei zuvor unbehandelten Erwachsenen mit FLT3-mutierter AML führte im Vergleich zu Placebo (P) zu einem überlegenen ereignisfreien (EFS) und Gesamtüberleben (OS) und führte zur Zulassung dieses Wirkstoffs in der Kombinationstherapie.

In der Folge wurden weitere zielgerichtete Medikamente zugelassen, darunter Gilteritinib für rezidivierte/refraktäre FLT3-mutierte AML und Quizartinib plus Chemotherapie bei unbehandelten Erwachsenen mit AML mit FLT3-ITD-Erkrankung. In der Onkologie ist eine langfristige Nachbeobachtung nach Meldung des primären Endpunkts wichtig, insbesondere wenn dieser erreicht wurde.

Die Autoren berichten über die EFS- und OS-Daten aus C10603 unter Verwendung einer Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren, um die Persistenz eines Midostaurin-Nutzens zu bestimmen und die Art von späten Rückfällen oder Toxizität zu bewerten.

Studiendesign

In C10603 wurden 717 Patienten (360 im M- und 357 im P-Arm; Durchschnittsalter 47,8 Jahre (Bereich 18-61), 398 Frauen (55,5 %), von denen 51,7 % in M und 59,4 % in P randomisiert wurden (p=0,04), und 89 % Weiße) von 2011–2015 mit zuvor unbehandelter AML, die entweder eine FLT3-TKD- oder ITD-Mutation mit einem Allelverhältnis von >0,05 aufwies, erhielten eine Daunorubicin/Cytarabin (3+7)-Induktion (eine erneute Induktion war zulässig), gefolgt von bis zu 4 Konsolidierungszyklen mit Cytarabin 3 g/m2 alle 12 Stunden an den Tagen 1, 3 und 5. M (50 mg bid) oder P wurde an den Tagen 8–22 jedes Chemotherapiezyklus sowie täglich während eines Jahres der Monotherapie als Erhaltungstherapie oral verabreicht.
Eine allogene Transplantation (alloHCT) wurde nach Ermessen des Prüfers durchgeführt; das Studienmedikament wurde nach der HCT nicht fortgesetzt. Die Patienten blieben in ihrem randomisierten Arm und wurden vor der Erhaltungstherapie nicht neu randomisiert.
Die Patienten wurden nach dem Ende der Protokolltherapie 10 Jahre lang auf Rückfall und Überleben überwacht, unabhängig von der anschließenden Therapie.

Behandlungsergebnisse

Die Autoren haben die 10-jährige FU für diese Studie abgeschlossen und die Datenerfassung ist beendet.
Das mediane EFS betrug 8,2 Monate (95 % KI, 5,5–11,4) im M-Arm im Vergleich zu 3,0 Monaten für P (95 % KI, 1,9–6,0) mit einer HR von 0,79 (95 % KI 0,67–0,94, p=0,0067).
Von den 420 CR-Patienten, die bis zum im Protokoll festgelegten Zeitpunkt von 60 Tagen eine komplette Remission (CR) erreichten, hatten 253 ein Ereignis (Tod bei 69 und Rückfall bei 184); diese Ereignisse waren in beiden Gruppen relativ gleich verteilt.
Das Gesamtüberleben, der co-primäre Endpunkt, blieb für diejenigen, die randomisiert M erhielten, im Vergleich zu P geringfügig besser;
die 10-Jahres-Schätzung des Gesamtüberlebens betrug 43,7 % (95 % KI, 38,7–49,3 %) gegenüber 38,6 % (95 % KI, 33,6–44,4 %) (p= 0,0485).
Die Hazard Ratios für das OS sprachen in jeder wichtigen biologischen Untergruppe (FLT3-ITD niedriges oder hohes Allelverhältnis oder FLT3-TKD) für die Randomisierung zu M, aber kleinere Teilmengen schlossen eine statistische Signifikanz aus.
Bei Männern zeigte sich ein 10-Jahres-OS-Vorteil zugunsten von M (p=0,005), bei Frauen jedoch nicht (p=0,9).
Insgesamt wurden 414 Transplantationen durchgeführt, davon nur 5 in der zweiten Hälfte des Nachbeobachtungszeitraums.
Die Transplantation in CR1 war insgesamt sehr vorteilhaft (10-Jahres-OS, 56 % gegenüber 35,8 % ohne Transplantation, p=0,001).
Bei den in CR1 transplantierten Patienten war die Randomisierung zu M geringfügig besser als zu P (61,5 % vs. 49 %, p=0,064).
Nach Zensierung für alloHCT in CR1 gab es einen OS-Trend zugunsten von M (51,8 % vs. 48,0 %, p=0,102).
Bei CR1-Patienten, die für eine Erhaltungstherapie randomisiert wurden, reduzierte M die kumulative Inzidenz von Rückfällen bei ELN-2017-Patienten mit günstigem und mittlerem Risiko, jedoch nicht bei Patienten mit ungünstigem Risiko (HR 0,71, 0,47 bzw. 1,01); M hatte keinen Einfluss auf das OS.
Nur 3 Patienten erlitten nach 5 Jahren einen Rückfall (alle randomisiert zu M).
25 Patienten wurden randomisiert zu M, 13 Patienten starben nach 5 Jahren Nachbeobachtung.
5 Patienten in jedem Arm starben an einem neuen Primärtumor, während 17 M- und 5 P-Patienten als an behandlungsbedingten Ursachen gestorben kodiert wurden. Keiner der drei Patienten, bei denen nach vier Jahren ein Rückfall auftrat, wies bei der Diagnose Spleißosomenmutationen auf; bei 18 % (21/117) der Patienten, bei denen früher ein Rückfall aufgetreten war, wurden bei der Diagnose Spleißosomenmutationen festgestellt (p=0,419).

Fazit

Der EFS-Nutzen der Randomisierung zu Midostaurin im Vergleich zu Placebo, wenn es zusätzlich zur Chemotherapie verabreicht wurde, blieb laut den Studienautoren über die Zeit erhalten, obwohl der Nutzen für das OS geringer war, was wahrscheinlich teilweise auf das Altern zurückzuführen ist. Die Patienten- und Krankheitsfaktoren unterschieden sich zwischen frühen und späten Rückfällen, was den Einsatz alternativer Therapien in unterschiedlichen therapeutischen Phasen nahelegen könnte.

Jennifer Marvin-Peek, Jacqueline S. Garcia, Gautam Borthakur, et al.

219 Eine Phase-Ib/II-Studie zu Ivosidenib mit Venetoclax ± Azacitidin bei IDH1-mutierten hämatologischen Malignomen: Ein Update von 2024

Triplett-Therapie mit IVO + VEN ± AZA sicher, wirksam und verglichen mit Doublet-Therapie mit dauerhaftem Ansprechen

Ivosidenib (IVO) ist ein wirksamer und gut verträglicher zielgerichteter niedermolekularer Inhibitor der mutierten IDH1. In Kombination mit Azacitidin (AZA) in der AGILE-Studie erlebten Patienten (pts) mit neu diagnostizierter (ND) akuter myeloischer Leukämie (AML) mit IDH1MUT eine komplette Remissionsrate (CR)/CR mit unvollständiger Erholung der Zählung (CRi) von 53 % und eine mediane Gesamtüberlebenszeit (mOS) von 29 Monaten. Venetoclax (VEN) + AZA ist auch bei IDH1MUT-AML wirksam, mit einer CR/CRi-Rate von 66 % und einem mOS von 10 Monaten in VIALE-A. Die Kombination von IVO, VEN und AZA in einem einzigen Behandlungsschema könnte die Dauerhaftigkeit einer langfristigen Remission verbessern. In diesem Artikel berichten die Autoren über die aktualisierten Ergebnisse der multizentrischen Phase-Ib/II-Studie zu VEN + IVO ± AZA bei hämatologischen Malignomen mit IDH1MUT.

Studiendesign

Teilnahmeberechtigt waren Patienten, die ≥ 18 Jahre alt waren und an einer IDH1MUT-rezidivierten/refraktären (R/R) AML, einer ND-AML, die nicht für eine Standard-Induktionschemotherapie in Frage kam, oder einem myelodysplastischen Syndrom (MDS) oder myeloproliferativen Neoplasma (MPN) mit hohem Risiko (definiert als ≥10 % Blasten oder mittleres/hohes Risiko nach IPSS, R-IPSS oder D-IPSS) litten.
Der Erhalt von VEN oder IVO zuvor schloss die Teilnahme aus.
Im Rahmen der Phase Ib wurden vier Kombinationsdosisstufen (DL) wie zuvor beschrieben untersucht (Lachowiez et al., 2023). Die Phase-2-Erweiterungen für ND- und R/R-Patienten laufen derzeit bei DL3 (IVO 500 mg + VEN 400 mg + AZA 75 mg/m²).
Die Behandlungszyklen umfassen VEN an den Tagen 1–14, AZA an den Tagen 1–7 und IVO kontinuierlich.
Die primären Ziele bestanden darin, die Sicherheit und die Gesamtansprechrate (ORR = CR + CRi + CRh + MLFS + PR) zu bestimmen. Die zusammengesetzte komplette Remission (CRc) wurde als CR + CRi + CRh definiert.
Das ereignisfreie Überleben (EFS) und das Gesamtüberleben (OS), definiert als fehlendes Ansprechen auf die Erstbehandlung, Rückfall oder Tod, wurden nach der Kaplan-Meier-Methode ausgewertet.

Baseline

Von März 2018 bis März 2024 begannen 56 Patienten mit der Studienbehandlung (Phase 1b: 31, Phase II: 25).
Das mediane Alter bei der Aufnahme betrug 69 Jahre (Bereich: 43–86) und 35 Patienten (63 %) waren männlich.
Die meisten Teilnehmer hatten eine nicht-drahmatische AML (31 [70 %]), während 13 (30 %) eine R/R-AML und 12 (21 %) eine MDS oder MPN hatten.
16 (27 %) Patienten hatten bereits eine Vorbehandlung erhalten (Bereich: 1–5 Linien), darunter 3 Patienten (5 %) mit einem anderen IDH1-Inhibitor als IVO.
Die mediane Anzahl der erhaltenen Zyklen betrug 4 (Bereich: 1–75), wobei 16 Patienten (29 %) noch in der Studienbehandlung waren.
Die mediane Zykluslänge betrug 34 Tage (Bereich: 24–111).

Verträglichkeit

Die häufigsten Gründe für den Abbruch der Behandlung waren SCT (22, 55 %) oder ein Rückfall (10, 25 %).
Kein Patient brach die Behandlung aufgrund von Unverträglichkeit ab.
Bei Dosis 3 traten zwei dosislimitierende Toxizitäten (DLT) auf: Tumorlysesyndrom (TLS) Grad 3 (G3) und G3-QTc-Verlängerung, die beide mit unterstützender Pflege und im letzteren Fall mit einer IVO-Dosisreduktion behandelt wurden.
Bei 15 von 56 (27 %) Patienten traten nicht-hämatologische unerwünschte Ereignisse (UE) ≥ G3 auf, wobei febrile Neutropenie am häufigsten auftrat (6/56, 11 %).
Bei 4 (7 %) der Patienten trat ein Differenzierungssyndrom G3 oder höher auf, das jedoch alle durch eine protokollgesteuerte Behandlung reversibel war.

Behandlungsergebnisse

Die ORR betrug 94 % (51 von 54 auswertbaren Patienten), wobei 93 % (50/54) innerhalb von 5 Zyklen eine komplette Remission erreichten.
Die Ansprechraten unterschieden sich nicht nach Diagnose (p=0,40) oder DL (p=0,30).
Die mediane Zeit bis zum besten Ansprechen betrug 53 Tage (Bereich: 23–171).
Eine messbare Restkrankheit (MRD) wurde bei 77 % (37/48) der Patienten durch Durchflusszytometrie (Nachweisgrenze (LOD) <0,1 %) erreicht.
Bei mehr Patienten, die mit dem Triplett-Schema behandelt wurden, wurde eine MRD-Negativität erreicht als bei Patienten, die mit dem Dublett-Schema behandelt wurden (86 % vs. 50 %, p=0,037).
Mutiertes IDH1 war bei 62 % der Patienten (28/45) durch Next-Generation-Sequenzierung (LOD VAF <5 %) nicht nachweisbar und unterschied sich nicht zwischen den DLs (p=0,5).
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten (95 % KI: 22,6 bis 46,8 Monate) wurde das mOS nicht erreicht.
Das 3-Jahres-Gesamtüberleben betrug 70,5 % (95 % KI: 57,7–86,1 %).
Patienten, die eine SCT erhielten, hatten ein 3-Jahres-Überleben von 94,7 % (95 % KI: 85,2–100 %) im Vergleich zu 52,8 % (25,6–78,2 %) bei Patienten, die keine SCT erhielten.
Für die Untergruppen MDS oder MPN (n=12), ND AML (n=31) und R/R AML (n=13) betrug das 3-Jahres-OS 81,5 % (95 % KI : 61,1–100 %), 71,4 % (53,2–95,8 %) bzw. 52,1 % (28,8–94,3 %).
Die mEFS betrug 50,4 Monate mit einer 3-Jahres-EFS von 67,3 % (95 % KI: 54,4–83,3 %).
Die EFS unterschied sich nicht zwischen den Diagnosegruppen (p=0,52), war jedoch bei denjenigen, die eine IVO + VEN-Doppeltherapie erhielten, niedriger als bei denjenigen, die eine IVO + VEN + AZA-Tripeltherapie erhielten (HR 0,37, 95 % KI: 0,1 4 – 0,95, p=0,033).
Die mittlere Dauer des Ansprechens betrug 43,4 Monate, mit einer geschätzten 3-Jahres-Ansprechdauer von 58,5 % (95-%-KI: 39,8 – 86,0 %).

Fazit

Die Triplett-Therapie mit IVO + VEN ± AZA war laut den Studienautoren sicher, wirksam und zeigte im Vergleich zur Doublet-Therapie ein dauerhaftes Ansprechen bei langfristiger Nachsorge. Die Akkumulation ist noch nicht abgeschlossen (NCT03471260), und es sind prospektive Studien zum Vergleich von „Triplett“- und „Doublet“-Therapien bei IDH1MUT-AML erforderlich.

Nicholas J. Short, Sanam Loghavi, Musa Yilmaz, et al.

220 Langzeitüberlebensergebnisse und zytogenetische/molekulare Muster von Rückfällen bei Erwachsenen mit FLT3-mutierter AML, die eine Triplett-Frontline-Therapie mit einem hypomethylierenden Wirkstoff, Venetoclax und einem FLT3-Inhibitor erhalten

Triplett-Therapie mit einem HMA, Venetoclax und FLT3i mit dauerhafter Remission und ermutigendem Langzeitüberleben

Mehrere kleine Studien haben laut den Studienautoren bei älteren Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML) verbesserte Ergebnisse durch die Zugabe eines FLT3-Inhibitors (FLT3i) zu einem Hypomethylierungsmittel (HMA)/Venetoclax nahegelegt.

In dieser großen, gepoolten Analyse von Erwachsenen mit FLT3-mutierter AML, die eine Erstlinien-Triplett-Therapie erhielten, haben die Autoren die langfristigen klinischen Ergebnisse mit diesem Ansatz bewertet. Sie haben auch versucht, die molekularen Muster des Rückfalls bei diesen Patienten zu charakterisieren, was für zukünftige Kombinationsstudien von Nutzen sein könnte.

Studiendesign

Die Autoren analysierten retrospektiv Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML, die in unserer Einrichtung mit einem „Triplett“-Frontline-Regime bestehend aus einem HMA, Venetoclax und einem FLT3i behandelt wurden.
Patienten mit behandelter sekundärer AML, die zuvor eine HMA oder Chemotherapie für eine vorangegangene hämatologische Neoplasie erhalten hatten, wurden ausgeschlossen.
Die molekulare Analyse wurde bei der Diagnose und zum Zeitpunkt des Rückfalls durchgeführt, um die mit dem Rückfall verbundenen Muster der klonalen Evolution zu charakterisieren.

Baseline

Zwischen 9/2017 und 6/2024 erhielten 88 Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML eine Triplett-Therapie, die einen FLT3i enthielt.
Das Durchschnittsalter betrug 70 Jahre (Bereich: 18–88); 26 Patienten (30 %) waren ≥75 Jahre alt.
Die FLT3-Mutation war nur bei 68 Patienten (77 %) ITD, nur bei 15 Patienten (17 %) D835/D836, bei 3 Patienten (3 %) ITD + D835/D836 und bei 2 Patienten (2 %) N676K.
Die häufigsten Co-Mutationen waren DNTMT3A bei 40 Patienten (46 %), NPM1 bei 39 (44 %), RUNX1 bei 22 (25 %), TET2 bei 20 (23 %) und WT1 bei 18 (21 %).
Das ELN-2022-Risiko war bei 48 Patienten (55 %) ungünstig.
Das verwendete FLT3i war bei 61 Patienten (69 %) Gilteritinib, bei 18 (21 %) Quizartinib, bei 7 (8 %) Sorafenib und bei 2 (2 %) Midostaurin.

Behandlungsergebnisse

Die CR/CRi-Rate betrug 92 % (CR 83 %; CRi 9 %); weitere 6 % erreichten MLFS als beste Reaktion (CR/CRi/MLFS-Rate: 98 %).
2 Patienten (2 %) verstarben während der Induktion.
Von den 71 Patienten, die auf die Behandlung ansprachen und über ausreichende Proben für die Fluss-MRD verfügten, erreichten 57 (80 %) eine MRD-Negativität (Sensitivität: 10-4).
32 Patienten (36 %) unterzogen sich einer allogenen Stammzelltransplantation in der ersten Remission.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25,5 Monaten (Bereich: 1–55,5 Monate) betrug das mediane RFS für die gesamte Kohorte 16,7 Monate und das geschätzte 3-Jahres-RFS 40 %;
das mediane OS betrug 28,1 Monate und das geschätzte 3-Jahres-OS 46 %.
Bei Patienten mit FLT3-ITD betrug das mediane OS 24,5 Monate und das 3-Jahres-OS 40 %;
bei Patienten mit nur Nicht-ITD-Mutationen betrug das mediane OS 39,3 Monate und das 3-Jahres-OS 67 %.
Die 3-Jahres-OS war bei Patienten mit NPM1-Mutation und NPM1-Wildtyp (53 % bzw. 41 %; P=0,75), bei Patienten mit ELN 2022-negativer und ELN 2022-positiver/ intermediärem Risiko (44 % bzw. 49 %; P=0,60) und für Patienten <75 Jahre vs. ≥75 Jahre (48 % bzw. 42 %; P=0,65).
Patienten mit einer RAS-Mutations-Ausgangsstörung (einschließlich NRAS, KRAS, PTPN11, CBL, NF1 und/oder BRAF) hatten eine schlechtere Überlebensrate als Patienten ohne eine dieser Mutationen (3-Jahres-OS 20 % bzw. 56 %; P=0,09).
In einer richtungsweisenden Analyse zeigte sich kein Nutzen für die SCT in der gesamten Kohorte (3-Jahres-OS 53 % für SCT vs. 52 % für keine SCT; P=0,92), bei FLT3-ITD-mutierten Patienten (3-Jahres-OS 46 % bzw. 49 %; P=0,96) noch bei Patienten <75 Jahren (3-Jahres-OS 52 % bzw. 55 %; P=0,73).
Insgesamt kam es bei 24 Patienten zu einem Rückfall (28 % der Patienten, die auf die Behandlung ansprachen).
Bei einem Patienten kam es zu einem ausschließlich extramedullären Rückfall (Liquor und Haut).
Bei 20 Patienten wurde bei einem Rückfall eine wiederholte zytogenetische Analyse und molekulare Sequenzierung durchgeführt.
Bei 12 Patienten (60 %) war FLT3 bei einem Rückfall durch PCR (Assay-Sensitivität: ~1 %) nicht nachweisbar.
13 Patienten (65 %) wiesen bei einem Rückfall Anzeichen einer klonalen Evolution auf (6 Patienten mit neuen Mutationen, 3 Patienten mit neuen Chromosomenanomalien und 4 Patienten mit beidem).
Es wurden keine wiederkehrenden Muster chromosomaler Veränderungen beobachtet.
2 Patienten (10 %) wiesen eine neu aufgetretene FLT3-TKD-Mutation auf (1 nach Gilteritinib und 1 nach Sorafenib).
Andere häufige neu auftretende Mutationen waren RAS-Signalwegmutationen bei 4 Patienten (20 %, darunter KRAS/NRAS bei 2 Patienten und PTPN11 und CBL bei je 1 Patienten), GATA2 bei 3 (13 %), Spleißosommutationen bei 2 (8 %, darunter SF3B1 und ZRSR2 bei je 1 Patienten), IKZF1 bei 2 (8 %) und TET2 bei 1 (4 %).
Die Ergebnisse nach einem Rückfall waren schlecht, mit einer mittleren Überlebenszeit von nur 4,5 Monaten.

Fazit

In dieser großen Kohorte führt die Triplett-Therapie mit einem HMA, Venetoclax und FLT3i laut den Studienautoren bei älteren Erwachsenen mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML zu einer dauerhaften Remission und einem ermutigenden Langzeitüberleben (mittlere Überlebenszeit 28,1 Monate; 3-Jahres-Überlebensrate 46 %). Diese Ergebnisse übertreffen die historischen Erwartungen bei FLT3-mutierter AML mit HMA plus Venetoclax. Die Mehrzahl der Rückfälle wird ausschließlich durch FLT3-Wildtyp-Klone verursacht. Mutationen des RAS-Signalwegs bei der Diagnose sind mit schlechteren Ergebnissen verbunden, und bei 20 % der Rückfälle wurden neue Mutationen des RAS-Signalwegs beobachtet.

Selina Luger, Li Chen, Keith W. Pratz, et al.

221 Gilteritinib führt zu höheren Remissions- und Transplantationsraten als Midostaurin, erhöht jedoch nicht die negative Mutations-MRD-Rate nach der Induktion: Ergebnisse der randomisierten Phase-2-Studie Precog 0905 bei neu diagnostizierter FLT3-mutierter A

Induktionstherapie führt bei Patienten mit ND FLT3m AML bis zum Alter von 70 Jahren zu einer ausgezeichneten CRc-Rate ohne TR-Todesfälle

Die Zugabe von Midostaurin (M), einem oralen Multikinase-Inhibitor, zur intensiven Chemotherapie (IC) verlängert laut den Studienautoren das Überleben bei neu diagnostizierter (ND) FLT3-mutierter (m) AML. Es ist nicht bekannt, ob wirksamere und selektivere FLT3-Inhibitoren von Nutzen sind. Zu diesen gehört Gilteritinib (G), das jetzt als Einzelwirkstoff bei rezidivierter/refraktärer FLT3m-AML zugelassen ist. In Kombination mit IC führt G auch zu einer hohen messbaren Resterkrankung (MRD) negativ (-) und einer zusammengesetzten kompletten Remission (CRc) bei FLT3 Internal Tandem Duplication (ITD)m AML. Ziel der PrECOG 0905-Studie war es, die FLT3m-Clearance- und CRc-Raten von G vs. M mit IC bei Erwachsenen mit ND FLT3m AML zu vergleichen.

Studiendesign

Die Autoren führten eine randomisierte, offene Phase-2-Studie durch, in der G mit M in Kombination mit IC während der Induktion und Konsolidierung bei ND-AML-Patienten mit zentral durch PCR nachgewiesenen FLT3-ITD- oder -TKD-Mutationen verglichen wurde.
Patienten im Alter von 18 bis 70 Jahren mit Non-M3-AML und ohne bekannte Core-Bindungsfaktor-Umlagerung waren teilnahmeberechtigt.
Die Patienten wurden nach Mutationstyp (nur TKD vs. ITD (+/- TKD)), NPM1-Mutationsstatus und FLT3-ITD-Allelverhältnis geschichtet.
Die Induktion bestand aus einer täglichen kontinuierlichen Infusion von 100 mg/m² Cytarabin an Tag 1–7 und einer intravenösen Gabe von 90 mg/m² Daunorubicin an Tag 1–3. G 120 mg täglich oder M 50 mg zweimal täglich wurde oral an den Tagen 8–21 verabreicht.
Die Konsolidierung (bis zu 4 Zyklen) begann innerhalb von 60 Tagen nach der Induktion mit Cytarabin (1,5–3 g/m2 i. v.) in 6 Dosen und G oder M (gemäß Randomisierung) an den Tagen 8–21.
Die Patienten konnten jederzeit zur Transplantation (HCT) übergehen. Eine Erhaltungstherapie war nicht vorgesehen.
Das primäre Ergebnis war FLT3m MRD (-) CRc nach Induktion. Die MRD für TKD-Mutationen wurde mittels PCR (Sensitivität 10-2) getestet; die ITD-MRD wurde mittels Amplikon-basierter NGS (Sensitivität 10-4) getestet.

Baseline

Von 11/2019 bis 11/2022 wurden 722 Patienten in 37 Zentren untersucht, 180 Patienten randomisiert und 177 Patienten (58 % weiblich, 77 % weiß, 8,5 % schwarz, 8,5 % hispanisch) im G-Arm (n=90) oder M-Arm (n=87) behandelt.
Das Durchschnittsalter betrug 54 Jahre, wobei 27,7 % älter als 60 Jahre waren.
FLT3-ITD war bei 80 % im G-Arm und bei 78,2 % im M-Arm vorhanden.
Bei denjenigen mit FLT3-ITD wurde NPM1 bei 56,9 % der Patienten im G-Arm und bei 58,8 % im M-Arm nachgewiesen.
24,4 % der Patienten im G-Arm und 20,7 % im M-Arm wiesen gleichzeitig FLT3-ITD-, NPM1- und DNMT3A-Mutationen auf.
Ein ungünstiger Karyotyp wurde bei 3,4 % im G-Arm und 9,3 % im M-Arm beobachtet, während 10 % im G-Arm und 13,8 % im M-Arm ein ungünstiges Risiko gemäß ELN 2022 aufwiesen.

Behandlungsergebnisse

Bei den Patienten im G-Arm erreichten 85,6 % eine CRc, verglichen mit 72,4 % im M-Arm (p=0,042).
5 (5,6 %) Patienten im G-Arm und 6 (6,9 %) im M-Arm erhielten 2 Zyklen in der Induktion.
Nach der Induktion lag die FLT3m-CRc-Rate bei 40 % für G gegenüber 47,1 % für M (p=0,366).
Nur FLT3-TKD-mutierte Patienten erreichten CRc in 88,9 % bei G und 63,2 % bei M und FLT3m-CRc in 72,2 % bzw. 63,2 %.
FLT3-ITDm (+/- TKDm) Patienten erreichten CRc/FLT3m-CRc in 84,7 %/31,9 % mit G bzw. 75 %/42,6 % mit M.
Bei Patienten mit FLT3-ITD-, NPM1- und DNMT3A-Mutationen erreichten 95,5 % der G- und 72,2 % der M-Gruppe CRc und 50 % der G-Gruppe gegenüber 33,3 % der M-Gruppe erreichten FLT3m-CRc.
Durchflusszytometrie MRD-negativ CRc wurde nach der Induktion bei 64,4 % im G-Arm und 59,8 % im M-Arm dokumentiert (p=0,539).
Im G-Arm erhielten 67 (74 %) Patienten mindestens einen Zyklus der Konsolidierung, verglichen mit 53 (61 %) Patienten im M-Arm.
Bei der explorativen Analyse wurde berichtet, dass 54 (66 %) G- und 40 (46 %) M-Patienten in der ersten Remission zur HCT übergingen.
Bei 27 Patienten mit FLT3m+ CRc nach Induktion wurde nach dem ersten Konsolidierungszyklus ein FLT3m-Test durchgeführt, und 15/18 (83 %) auf G und 4/9 (44,4 %) auf M wurden zu FLT3m- konvertiert.
Bei der multivariaten logistischen Regressionsanalyse für FLT3m-CRc nach Induktion waren das FLT3-ITD-Allelverhältnis, NPM1m, WBC und Hämoglobin zu Studienbeginn auf dem zweiseitigen Niveau von 0,10 signifikant, während dies für den Behandlungsarm und das ELN-Risiko 2017 nicht der Fall war.

Verträglichkeit

Es gab keine Todesfälle aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TRAEs), während TRAEs des Grades >=3 bei 73 % der G-Gruppe vs. 70 % der M-Gruppe während der Induktion und bei 79 % der G-Gruppe vs. 73 % der M-Gruppe während der Konsolidierung gemeldet wurden.

Fazit

Die Induktionstherapie mit Daunorubicin 90 mg/m² über 3 Tage, Cytarabin 100 mg/m² und Gilteritinib führt laut den Studienautoren bei Patienten mit ND FLT3m AML bis zum Alter von 70 Jahren zu einer ausgezeichneten CRc-Rate ohne TR-Todesfälle. Im Vergleich zu M erhöhte G die CRc, aber nicht die FLT3m-CRc-Rate nach der Induktion. Mehr FLT3m+CRc-Patienten nach der Induktion, die G erhielten, wurden nach dem ersten Konsolidierungszyklus FLT3m-, und mehr G-Patienten schafften es, zur HCT überzugehen. Zukünftige Überlebensdaten werden dazu beitragen, die klinische Bedeutung von G und MRD-Bewertungen bei ND FLT3mAML zu bewerten.

Xueqing Dou, Suning Chen und Depei Wu

222 Prospektive Studie zu Avapritinib bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer oder MRD-positiver akuter myeloischer Leukämie mit KIT-Mutationen und Kernbindungsfaktor

Avapritinib bei Patienten mit CBF-AML und KIT-Genmutationen mit guter Wirksamkeit und Sicherheit

Die akute myeloische Leukämie (AML) mit Kernbindungsfaktor (CBF-AML), die die wiederkehrenden genetischen Anomalien RUNX1::RUNX1T1- und CBFβ::MYH11-Fusionen umfasst, ist laut den Studienautoren im Allgemeinen mit einer günstigen Prognose verbunden. KIT-Genmutationen treten jedoch häufig bei CBF-AML auf, und das Vorhandensein von KIT-Mutationen ist bei diesen Patienten mit einer schlechteren Prognose verbunden.

Avapritinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der speziell für die Bekämpfung von Mutationen in den Genen KIT und PDGFRA entwickelt wurde. Avapritinib ist zwar für die Behandlung von gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) mit PDGFRA-Mutationen und fortgeschrittener systemischer Mastozytose zugelassen, seine Wirksamkeit und Sicherheit bei CBF-AML mit KIT-Mutationen wurden jedoch noch nicht umfassend untersucht.

Studiendesign

In dieser Studie haben die Autoren die Wirksamkeit und Sicherheit von Avapritinib bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer oder messbarer Resterkrankung (MRD)-positiver CBF-AML mit RUNX1::RUNX1T1- oder CBFβ::MYH11-Fusionen untersucht.
Alle Patienten erhielten eine Avapritinib-Monotherapie in einer Dosis von 100 mg täglich (in Kombination mit Azol-Antibiotika) oder 200 mg täglich oral, mit oder ohne Kombination mit einer Chemotherapie.

Baseline

Insgesamt 40 Patienten, darunter 24 Männer und 16 Frauen, mit einem Durchschnittsalter von 41 Jahren (Bereich 13–77), wurden aus zwei großen medizinischen Zentren in China aufgenommen.
Die Mehrheit der Patienten (33/40, 82,5 %) hatte RUNX1::RUNX1T1-Fusionen, während die restlichen 17,5 % (7/40) CBFβ::MYH11-Fusionen hatten.
Bei diesen Patienten wiesen 23 (57,5 %) KIT-N822-Mutationen auf, 5 (12,5 %) wiesen KIT-N822-Mutationen auf, 8 (20 %) wiesen komplexe KIT-Mutationen auf und 4 (10 %) Patienten wiesen andere KIT-Mutationen auf.
13 Patienten hatten eine rezidivierte/refraktäre AML und die anderen 27 hatten eine positive molekulare MRD von Fusionsgenen nach mindestens zwei Konsolidierungsbehandlungen.

Behandlungsergebnisse

Von den 13 Patienten mit rezidivierter/refraktärer AML sprachen 6 gut auf Avapritinib an und erreichten eine Gesamtansprechrate (ORR) von 46,2 %.
Fünf der sechs Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, unterzogen sich anschließend einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) und erreichten eine molekulare MRD-negative Remission, obwohl ein Patient anschließend an einer Lungeninfektion verstarb.
Von den 27 Patienten mit positiver molekularer MRD zeigten 19 (70,4 %) ein gutes Ansprechen auf Avapritinib, mit einer Verringerung des molekularen MRD-Spiegels um mindestens 1 log, und 11 ( 40,7 %) erreichten eine molekulare MRD-Negativität.

Verträglichkeit

Die häufigste Nebenwirkung (AE) war hämatologische Toxizität, und andere AEs waren Gesichtsödeme, gastrointestinale Reaktionen, Hautausschlag, QT-Intervallverlängerung und Haardepigmentierung.

Fazit

Im Allgemeinen deuten die Ergebnisse laut den Studienautoren darauf hin, dass Avapritinib bei Patienten mit CBF-AML, die KIT-Genmutationen aufweisen, eine gute Wirksamkeit und Sicherheit zeigte. Diese Ergebnisse könnten eine Erweiterung der Indikationen für diese Therapie bei der Behandlung von AML unterstützen.