Clinical and Epidemiological: Ignored no Longer-Progress in AL Amyloidosis: Monday, December 9, 2024: 2:45 PM-4:15 PM Pacific Ballroom Salons 21-22 (Marriott Marquis San Diego Marina) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

MGUS, Amyloidosis, and Other Non-Myeloma Plasma Cell Dyscrasias: Clinical and Epidemiological: Ignored no Longer-Progress in AL Amyloidosis

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

889 Clinical Significance of Measurable Residual Disease (MRD) in Light-Chain (AL) Amyloidosis
890 Defining a New “Mayo Stage IIIc” Ultra Poor Risk Category in Systemic AL Amyloidosis: Incorporating Echocardiographic Global Longitudinal Strain to the European Modified Mayo Staging System
891 Subcutaneous Daratumumab (DARA) + Bortezomib, Cyclophosphamide, and Dexamethasone (VCd) in Patients with Newly Diagnosed Light Chain (AL) Amyloidosis: Overall Survival and Final Major Organ Deterioration Progression-Free Survival Results from the Phase 3 Andromeda Study
892 Efficacy and Safety of Isatuximab, Pomalidomide and Dexamethasone in Relapsed AL Amyloidosis: Interim Results of the Isamyp Phase 2 Joint Study from the IFM and ALLG
893 Venetoclax Plus Dexamethasone As First-Line Treatment for t(11; 14) Light-Chain Amyloidosis: Preliminary Result of a Phase II Prospective, Multicenter, Single-Arm Study
894 Efficacy and Safety of Anti-BCMA Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CART) for the Treatment of Relapsed and Refractory AL Amyloidosis

Marta Lasa, Mario Nuvolone, Ioannis V Kostopoulos, et al.

889 Klinische Bedeutung der messbaren Resterkrankung (MRD) bei leichtkettiger Amyloidose (AL)

MRD-Negativität könnte zu einem therapeutischen Endpunkt werden

Neue Behandlungen, die auf den Plasmazellklon abzielen, erhöhen die Rate des vollständigen hämatologischen Ansprechens (CR) und verbessern laut den Studienautoren die Ergebnisse bei AL-Amyloidose.

Beim Multiplen Myelom (MM) gilt die MRD-Negativität als das neue CR und hat sich von einem prognostischen Faktor zu einem Behandlungsendpunkt und einem Surrogat für eine beschleunigte Arzneimittelzulassung entwickelt. Im Gegensatz dazu ist die Rolle der MRD bei der AL-Amyloidose nach wie vor ungewiss, und dementsprechend wird sie in klinischen Studien und in der Praxis nicht routinemäßig durchgeführt.

Vorliegend ging es um die Untersuchung der klinischen Bedeutung der MRD-Bewertung bei Patienten mit AL-Amyloidose.

Fazit

Nach Kenntnis der Autoren ist dies die größte MRD-Studie bei AL-Amyloidose. Sie zeigt, dass die MRD-Bewertung dazu beiträgt, die hämatologische CR neu zu definieren, indem MRD-positive Patienten identifiziert werden, die eine schlechtere TTNT und PFS aufweisen. Die MRD-Bewertung hilft laut den Studienautoren auch bei der Neudefinition des Risikos von Patienten, das bei der Diagnose festgelegt wurde. Da der prognostische Wert der MRD in verschiedenen Behandlungsszenarien beobachtet wurde, könnte die MRD-Negativität zu einem therapeutischen Endpunkt werden und sollte routinemäßig bei AL-Amyloidose-Patienten durchgeführt werden, die eine hämatologische CR erreichen.

Jahanzaib Khwaja, Sriram Ravichandran, Joshua Bomsztyk, et al.

890 Definition einer neuen „Mayo-Stadium IIIc“-Ultra-Poor-Risk-Kategorie bei systemischer AL-Amyloidose: Einbeziehung der echokardiographischen globalen Längsdehnung in das europäische modifizierte Mayo-Staging-System

Ergänzung des europäischen modifizierten Mayo-Staging-Systems durch GLS identifiziert Patienten mit dem höchsten Sterberisiko (Stadium IIIc)

ie systemische Leichtkettenamyloidose (AL) ist laut den Studienautoren eine Proteinfehlfaltungsstörung, die zu fortschreitendem Organversagen führt. Die Risikostratifizierung wurde anhand von kardialen Biomarkern (Troponin T und NT-proBNP) und der Leichtkettenbelastung (Unterschied zwischen involvierten und uninvolvierten freien Leichtketten, dFLC) zuverlässig durchgeführt.

Kürzlich hat sich auch die globale Längsdehnung des Myokards (GLS) als prognostisch erwiesen. Ziel der Autoren war es, ein neues Staging-System zu entwickeln, das die GLS mit einbezieht, und die Patienten mit dem schlechtesten Risiko zu identifizieren.

Fazit

In der Ära der Bortezomib-Behandlung identifiziert laut den Studienautoren die Ergänzung des europäischen modifizierten Mayo-Staging-Systems durch GLS die Patienten mit dem höchsten Sterberisiko (Stadium IIIc). Dieses Modell bedarf einer externen Validierung, insbesondere in der neuen Behandlungsära.

Efstathios Kastritis, Giovanni O. Palladini, Monique C. Minnema, et al.

891 Subkutanes Daratumumab (DARA) + Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (VCd) bei Patienten mit neu diagnostizierter Leichtketten-Amyloidose (AL): Ergebnisse der Phase-3-Studie Andromeda zum Gesamtüberleben und zum progressionsfreien Überleben bei schwerer Organverschlechterung

DARA-VCd verbessert klinische Ergebnisse und bestätigt Position dieser Therapie als einziger Therapiestandard bei dieser schwer zu behandelnden Krankheit

Die systemische AL-Amyloidose ist laut den Studienautoren gekennzeichnet durch die Ablagerung von Immunglobulin-Leichtketten, die von klonalen CD38+-Plasmazellen produziert werden, als unlösliche Amyloidfibrillen in lebenswichtigen Organen.

DARA ist ein gegen CD38 gerichteter monoklonaler menschlicher Antikörper. ANDROMEDA (NCT03201965) ist eine randomisierte, offene, aktiv-kontrollierte Phase-3-Studie mit VCd ± DARA bei Patienten mit neu diagnostizierter AL-Amyloidose.

Aufgrund der Studienergebnisse ist DARA-VCd die erste und einzige zugelassene Therapie für diese Erkrankung und gilt als Standardbehandlung für neu diagnostizierte Patienten.

Die Autoren berichten über die Ergebnisse der im Voraus geplanten abschließenden Analyse des progressionsfreien Überlebens bei schwerer Organverschlechterung (MOD-PFS; d. h. Nieren- oder Herzerkrankung im Endstadium, hämatologische [Häm-] Progression oder Tod) und des Gesamtüberlebens (OS).

Studiendesign

Zu den wichtigsten Zulassungskriterien gehörten neu diagnostizierte AL-Amyloidose mit messbarer Häm-Erkrankung, ≥1 betroffenes Organ, kardiales Stadium (Mayo 2004) I-IIIA, eGFR ≥20 ml/min und Fehlen eines symptomatischen multiplen Myeloms.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 auf VCd ± DARA randomisiert. Alle Patienten erhielten Bortezomib (1,3 mg/m² SC QW), Cyclophosphamid (300 mg/m² PO oder IV QW) und Dexamethason (20-40 mg PO oder IV QW) über sechs 28-tägige Zyklen.
DARA SC (1.800 mg; co-formuliert mit rHuPH20) wurde durch Injektion QW in Zyklen 1-2, Q2W in Zyklen 3-6 und Q4W danach für bis zu 24 Zyklen (28-Tage-Zyklen) verabreicht.
Der Krankheitszustand wurde in den Zyklen 1-6 viermal wöchentlich und nach Zyklus 7 achtmal wöchentlich bewertet, bis es zu einer wesentlichen Verschlechterung der Organfunktionen, zum Tod, zum Ende der Studie oder zum Abbruch der Behandlung kam.

Baseline

Insgesamt wurden 388 Patienten randomisiert und erhielten entweder DARA-VCd (n=195) oder VCd (n=193).
Die Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Gruppen ausgewogen.
Die mediane Dauer der Behandlung betrug 21,3 Monate (mo) für DARA-VCd und 5,3 mo für VCd.
Von den 122 Patienten im VCd-Arm, die eine Folgetherapie erhielten, bekamen 82 (67 %) anschließend DARA.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 61,4 Monate (Bereich: 0,0-71,2).

Behandlungsergebnisse

Die Gesamt-HemCR-Rate betrug 59,5 % für DARA-VCd und 19,2 % für VCd (Odds Ratio=6,03 [95% CI: 3,80-9,58; P<0,0001]).
Bei den mit DARA-VCd behandelten Patienten wurde eine signifikante Verbesserung des MOD-PFS und des OS im Vergleich zu den mit VCd behandelten Patienten festgestellt:
MOD-PFS Hazard Ratio (HR) = 0,44 (95% CI: 0,31-0,63; P<0,0001); OS HR=0,62 (95% CI: 0,42-0,90; P=0,0121).
Das mediane MOD-PFS wurde für DARA-VCd nicht erreicht und betrug für VCd 30,2 Monate.
Insgesamt traten 112 Todesfälle auf (DARA-VCd=46; VCd=66).
Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug 76,1 % für DARA-VCd und 64,7 % für VCd.
Die Ergebnisse der MOD-PFS- und OS-Subgruppenanalyse waren im Allgemeinen in allen vorab geplanten relevanten Untergruppen konsistent.
Die Zeit bis zum Erreichen der HemCR war mit DARA-VCd (67,5 Tage) kürzer als mit VCd (85,0 Tage).
Das Erreichen der HemCR war mit einem verbesserten MOD-PFS und OS ab der 6-Monats-Landmark-Analyse und darüber hinaus verbunden.
Patienten, die eine HemCR erreichten, hatten ein besseres MOD-PFS (HR=0,30 [95% CI: 0,19-0,47]) und OS (HR=0,41 [95% CI: 0,23-0,72]), unabhängig von der erhaltenen Behandlung.
Die mediane Dauer der HemCR wurde in beiden Gruppen nicht erreicht.
Die kardialen und renalen Ansprechraten nach 6, 12, 24, 36 und 48 Monaten waren bei den Patienten im DARA-VCd-Arm etwa doppelt so hoch wie im VCd-Arm.
Von 235 Patienten, die auf das kardiale Ansprechen ansprachen (DARA-VCd=118 vs. VCd=117), erreichten 113 ein sehr gutes oder besseres kardiales Teilansprechen (DARA-VCd=76 [64,4%] vs. VCd=37 [31,6%]); davon erreichten 64 Patienten eine kardiale CR (DARA-VCd=48 [40,7%] vs. VCd=16 [13,7%]).

Verträglichkeit

Die häufigsten (≥5%) behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) des Grades 3/4 waren Lymphopenie (DARA-VCd 13%/VCd 10%), Pneumonie (8%/4%), Diarrhö (6%/4%), Herzversagen (kongestiv; 6%/3%), Neutropenie (5%/3%), Synkope (6%/6%), Müdigkeit (5%/3%), Hypokaliämie (2%/5%) und periphere Ödeme (3%/6%).
Systemische Reaktionen im Zusammenhang mit der Verabreichung von DARA-VCd traten bei 14 (7%) Patienten auf, alle waren Grad 1/2 und die meisten (86%) traten während der ersten Injektion auf.
Die Behandlung wurde bei 5% der Patienten unter DARA-VCd und bei 4% unter VCd aufgrund von TEAEs abgebrochen.

Fazit

Die Zugabe von DARA zu VCd führte laut den Studienautoren im Vergleich zu VCd allein zu besseren Ergebnissen und zeigte laut den Studienautoren ein tieferes und schnelleres Ansprechen auf die Hämoglobintherapie, was zu einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserung sowohl des OS als auch des MOD-PFS führte, kombiniert mit einer 40,7%igen kardialen CR. DARA-VCd hatte ein bekanntes und überschaubares Sicherheitsprofil. DARA-VCd verbessert laut den Studienautoren die klinischen Ergebnisse für Patienten mit neu diagnostizierter AL-Amyloidose signifikant und bestätigt die Position dieser Therapie als einziger Therapiestandard bei dieser schwer zu behandelnden Krankheit.

Peter Mollee, Antoine Huart, Olga Mortona, et al.

892 Wirksamkeit und Sicherheit von Isatuximab, Pomalidomid und Dexamethason bei rezidivierter AL-Amyloidose: Zwischenergebnisse der gemeinsamen Phase-2-Studie Isamyp von IFM und ALLG

IsaPd ist eine wirksame Behandlung bei Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf eine vorherige Therapie oder bei Rückfällen mit schnellen VGPRs

Die systemische AL-Amyloidose ist laut den Studienautoren eine seltene Krankheit, die durch die Anhäufung von freien Leichtketten monoklonaler Immunglobuline (FLC) in verschiedenen Geweben und Organen verursacht wird.

Die Behandlung stützt sich auf Medikamente gegen das multiple Myelom und zielt auf den FLC-sezernierenden Plasmazellklon ab. Das Ansprechen der Organe und die Überlebensrate hängen von der Schnelligkeit und Tiefe des hämatologischen Ansprechens ab, das anhand der FLC-Werte gemessen wird. In der Phase-II-Studie AMYDARA (Roussel, 2021) mit Daratumumab (monoklonaler Anti-CD38-Antikörper) als Monotherapie beim Rezidiv erreichten 45 % der Patienten bis zum sechsten Zyklus ein sehr gutes partielles Ansprechen oder besser (≥VGPR), meist während des ersten Zyklus. Ein verzögertes hämatologisches Ansprechen war selten, was den Einsatz eines zweiten Medikaments zur Verbesserung der ≥VGPR-Raten rechtfertigt.

Die ISAMYP-Studie untersucht laut den Studienautoren die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Isatuximab (Anti-CD38-MAK), Pomalidomid und Dexamethason (IsaPd) bei AL-Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf eine frühere Therapie oder bei Rückfällen.

Studiendesign

ISAMYP ist eine offene, internationale, multizentrische Phase-II-Studie (11 Zentren in Frankreich und 4 in Australien).
Die Behandlung umfasste je nach hämatologischem und organischem Ansprechen bis zu zwölf 28-tägige Zyklen von Isatuximab (IV, 10 mg/kg), Pomalidomid (PO, 4 mg/Tag) und Dexamethason (PO, 10/20mg wöchentlich).
Patienten mit kardialem Mayo-Stadium IIIb oder symptomatischem Myelom wurden ausgeschlossen.

Baseline

Die Rekrutierung ist mit 51 Patienten abgeschlossen, 42 Patienten wurden in die Studie aufgenommen und 41 behandelt (1 Patient zog seine Einwilligung zurück).
Bei Redaktionsschluss (20. Juli) befanden sich 5 Patienten noch in Behandlung, 21 schlossen die Behandlungsphase ab, 14 brachen die Behandlung früher ab, darunter 3 Todesfälle.
Das mediane Alter bei Aufnahme in die Studie betrug 68 Jahre [51;83], 63 % der Patienten gaben an, männlich zu sein;
Angaben zur ethnischen Zugehörigkeit liegen uns nicht vor.
Sechsunddreißig Patienten hatten eine Herzbeteiligung, 25 eine Nierenbeteiligung und 26 mindestens 2 Organe;
23 Patienten waren im Mayo-Stadium II, 2 Patienten im Stadium IIIa; 11 hatten dFLC≥180 mg/L.
Zehn Patienten (24,5 %) hatten ein t(11;14), 5 hatten eine 1q-Verstärkung und 1 Patient hatte ein t(4;14).
Der Medianwert der vorangegangenen Therapielinien lag bei 2. Alle Patienten waren Bortezomib-exponiert, 3 Daratumumab-exponiert und 12 Lenalidomid-exponiert. Fünf australische Patienten hatten eine autologe Stammzelltransplantation erhalten.

Behandlungsergebnisse

Das hämatologische Ansprechen erfolgte rasch: 15/39 Patienten (38,5 %) erreichten ≥VGPR an Tag 8.
Nach einem Zyklus (n=40) betrug die ORR 85,0% (n=34), wobei 60,0% (n=24) ≥ VGPR und 20,0% (n=8) ein vollständiges Ansprechen (CR) erreichten.
Nach 6 Zyklen (n=41) waren 80,0% der Patienten (n=33) in ≥VGPR und 51,0% (n=21) in CR.
Die mediane Zeit bis zum ersten hämatologischen Ansprechen betrug 1 Woche und bis zur VGPR 4 Wochen.
Bemerkenswert für die Autoren ist, dass 8/16 Patienten, die nach 1 Zyklus in PR oder weniger waren, nach 4 Zyklen eine CR erreichten.
Es gab keine Unterschiede bei den hämatologischen Ansprechraten je nach zytogenetischen Anomalien, und alle t(11;14)-Patienten erreichten nach 6 Zyklen eine VGPR.

Verträglichkeit

In Bezug auf die Sicherheit wurden 59 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) bei 24 Patienten gemeldet, darunter 4 Todesfälle (2 SARS-COV2-Infektionen, 1 Organprogression und 1 kardiogener Schock), 26 infektiöse, 8 kardiale, 5 Magen-Darm-Trakt- und 8 respiratorische Ereignisse.
Bei allen Patienten traten Nebenwirkungen auf, davon 80,5 % mit Grad III/IV.
Die häufigsten Nebenwirkungen waren hämatologischer Natur (15 %) und traten meist während des ersten Zyklus auf. Zyklus auf.
Sie klangen alle mit Wachstumsfaktoren oder vorübergehendem Absetzen ab, bei 35 % der Patienten war eine Dosisanpassung von Pomalidomid (3 mg/Tag) wegen Neutropenie oder Hautausschlag erforderlich, und zwar im Durchschnitt während des vierten Zyklus, ohne dass sie erneut auftraten.
Andere SARs waren Infektionskrankheiten (13,5 %), Störungen des Magen-Darm-Trakts (12 %) und Ereignisse des Allgemeinzustands (10 %).
Ein Patient brach die Therapie nach Zyklus 2 wegen infusionsbedingter AE des Grades 3 ab, während er sich in CR befand.
Es gab keinen arzneimittelbedingten Todesfall.
Wie bei IMiDs zu erwarten, wurde bei allen bis auf einen Patienten ein vorübergehender Anstieg des NT-proBNP-Spiegels beobachtet, der an Tag 8 seinen Höhepunkt erreichte: der mediane NT-proBNP-Spiegel stieg von 498 ng/l (95%CI:262-978) auf 1105 ng/l (95%CI:481-2140).

Fazit

IsaPd ist laut den Studienautoren eine wirksame Behandlung bei Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf eine vorherige Therapie oder bei Rückfällen mit schnellen VGPRs. Es kann sowohl zu einem frühen Ansprechen führen, das sich im Laufe der Therapie vertieft, als auch zu einem verzögerten Ansprechen selbst bei Patienten mit schlechtem Ansprechen nach dem ersten Behandlungszyklus. In dieser Situation sind Dosisanpassungen von Pomalidomid erforderlich, hauptsächlich im Zusammenhang mit Neutropenie ≥3 und Infektionen.

Kaini Shen, Ai Guan, MD, Yu Wu, et al.

893 Venetoclax plus Dexamethason als Erstlinienbehandlung der t(11; 14)-Leichtketten-Amyloidose: Vorläufiges Ergebnis einer prospektiven, multizentrischen, einarmigen Phase II-Studie

Die Kombination von Ven-D als Erstbehandlung der t(11;14) AL-Amyloidose mit schneller Induktion und hoher hämatologischer Ansprechraten

Venetoclax hat sich laut den Studienautoren als vielversprechend erwiesen, wenn es darum geht, bei rezidivierter/refraktärer t(11;14)-Leichtketten-Amyloidose schnelle und qualitativ hochwertige hämatologische Reaktionen zu erzielen, und bietet den Komfort einer Behandlung zu Hause.

Um die Wirksamkeit und Sicherheit von Venetoclax in Kombination mit Dexamethason (Ven-D) als Erstbehandlung von Patienten mit t(11;14) AL-Amyloidose zu untersuchen, haben die Autoren eine prospektive, multizentrische, einarmige Phase-II-Studie durchgeführt (NCT05996406). Hier berichten die Autoren über die vorläufigen Ergebnisse.

Studiendesign

Ziel der Studie war es, 36 Patienten im Alter von 18 Jahren oder älter mit neu diagnostizierter t(11;14) AL-Amyloidose in die Studie aufzunehmen.
Die Teilnehmer erhielten 12 Zyklen (28 Tage pro Zyklus) von Ven-D, bestehend aus oralem Venetoclax in einer Dosierung von 400 mg pro Tag und oralem Dexamethason in einer Dosierung von 20-40 mg pro Tag während der ersten sechs Zyklen, reduziert auf 10-20 mg während der restlichen Zyklen.
Das hämatologische und organische Ansprechen wurde nach einem Monat, nach drei Monaten und danach alle drei Monate während der Behandlung in der Studie untersucht.
Patienten, die vor der Beurteilung des Ansprechens verstarben, wurden der Gruppe der Nicht-Ansprechenden zugeordnet.
Zu den Abbruchkriterien zählten Medikamentenunverträglichkeit, unbefriedigende Wirksamkeit nach Ermessen des Arztes oder Fortschreiten der Krankheit.

Baseline

Es wurden 36 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 62 Jahren (Spanne 27-75) und überwiegend männlich (80,6 %) in die Studie aufgenommen.
Die Verteilung der Stadien nach Mayo 2004 war wie folgt: Stadium I (16,7 %), Stadium II (50,0 %), Stadium IIIA (19,4 %) und Stadium IIIB (13,9 %). E
in Befall von Herz, Nieren und Leber wurde bei 80,6 %, 50,0 % und 8,3 % der Patienten festgestellt.
Bis zum 25. Juli 2024 hatten alle Patienten im Median 5 Behandlungszyklen erhalten (Spanne 1-12).

Behandlungsergebnisse
Bei den auswertbaren Patienten (n=29) lag die CR+VGPR-Rate nach drei Monaten bei 58,6 %, mit einer CR-Rate von 27,6 %.

Unter Berücksichtigung des besten hämatologischen Ansprechens zu einem beliebigen Zeitpunkt lag die geschätzte CR+VGPR-Rate bei 62,9 % und die CR-Rate bei 37,1 %.

Nach sechs Monaten wurden bei 35,0 % bzw. 90,9 % der Patienten ein Ansprechen der Herz- und Nierenfunktion beobachtet.

Es gab drei Todesfälle aufgrund kardialer Ereignisse und sechs Patienten brachen die Behandlung aufgrund mangelnder Wirksamkeit ab.

Verträglichkeit

Zu den hämatologischen Nebenwirkungen des Grades 3-4 gehörten Lymphopenie (5,6%) und Neutropenie (2,8%), während zu den nicht-hämatologischen Nebenwirkungen Ödeme (2,8%), Infektionen (2,8%) und Leberfunktionsstörungen (5,6%) gehörten.

Fazit

Die Kombination von Ven-D als Erstbehandlung der t(11;14) AL-Amyloidose zeigt laut den Studienautoren eine schnelle Induktion hoher hämatologischer Ansprechraten mit einem günstigen Verträglichkeitsprofil.

Eyal Lebel, Nathalie Asherie, Miri Assayag, et al.

894 Wirksamkeit und Sicherheit von Anti-BCMA Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CART) für die Behandlung von rezidivierter und refraktärer AL-Amyloidose

Anti-BCMA-CART-Modalität mögliches wirksames klinisches Instrument zur Verbesserung der Organfunktion und des Überlebens bei AL

Während sich die chimäre Antigenrezeptor-T-Zell-Therapie (CART) gegen BCMA beim Multiplen Myelom (MM) als sicher und wirksam erwiesen hat, war ihre Anwendung laut den Studienautoren bei der AL-Amyloidose (AL) aufgrund der Gebrechlichkeit dieser Patientengruppe und der Seltenheit der Erkrankung bisher eingeschränkt.

Die HBI0101-Therapie ist eine neuartige akademische Anti-BCMA-Therapie auf CART-Basis. In einer Phase-Ia-b/2-Studie (NCT04720313) hat HBI0101 bei über 90 MM-Patienten eine überschaubare Sicherheit mit therapeutischer Wirksamkeit gezeigt.

AL-Patienten wurden von Anfang an in die Studie aufgenommen, und die Autoren haben auf der ASH-Konferenz 2023 über ihre Erfahrungen berichtet (Abstract 538).

In diesem Bericht wollen die Autoren über weitere Patienten berichten und ihre Ergebnisse zur größten Kohorte von AL-Patienten, die CART erhalten, aktualisieren.

Studiendesign

Die Patienten wurden in den folgenden Kohorten behandelt: 1 erhielt 150x10⁶ CART-Zellen, 2 erhielten 450x10⁶CART-Zellen und 13 erhielten 800x10⁶ CART-Zellen.
Zwei der Patienten wurden aufgrund eines gleichzeitigen myelodysplastischen Syndroms (MDS) / ECOG 4 Leistungsstatus aus Mitleid behandelt.
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥30ml/min (n=13) erhielten eine Lymphozytendepletion mit Fludarabin 25mg/m² und Cyclophosphamid 250mg/m² an den Tagen -5 bis -3 vor der Infusion, und Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30ml/min (n=3) erhielten eine Lymphozytendepletion mit Bendamustin 90mg/m² und an den Tagen -4 und -3 vor der Infusion.
Fünf Patienten mit AL-bedingter fortgeschrittener Herzinsuffizienz wurden vor der Infusion zur engmaschigen Überwachung freiwillig auf die Intensivstation aufgenommen.

Baseline

Sechzehn AL-Patienten mit rezidivierender/refraktärer Erkrankung wurden in die Studie aufgenommen, die im Median vier vorangegangene Therapielinien (Spanne: 3-10) aufwiesen.
Mit einer Ausnahme waren alle Patienten refraktär gegenüber ihrer letzten Therapielinie, 14/16 (88%) waren dreifach refraktär gegenüber PI, IMiD und Anti-CD38-Antikörper und 6/16 (38%) waren refraktär gegenüber dem Anti-BCMA-Antikörper-Konjugat Belantamab Mafodotin.
Die meisten (13/16, 81%) hatten eine Herzbeteiligung, darunter 5 mit MAYO-Stadium 3a/3b bei Studienbeginn.

Verträglichkeit

Zu den hämatologischen unerwünschten Ereignissen gehörten: Neutropenie Grad 3-4 bei 10/16, Anämie Grad 3-4 bei 5/16 ohne Thrombozytopenie Grad 3-4.
Es gab 9 Fälle von AL-bedingter Organverschlechterung, bei insgesamt 7/16 Patienten: 3 Fälle von akuten Herzinsuffizienz-Exazerbationen des Grades 3, 4 Fälle von akuter Nierenschädigung (alle Grad 1-2) und 2 Fälle von akuter Leberschädigung (beide Grad 3), die sich alle mit unterstützender Behandlung auf die Ausgangsfunktion zurückbildeten.
Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) wurde bei 14/16 Patienten beobachtet (Grad 1-2 - 11 Patienten; Grad 3 - 3 Patienten; kein Grad 4 oder 5 CRS) und war durch häufigen Einsatz von Tocilizumab (12/14) beherrschbar.
Keiner der Patienten entwickelte ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) oder andere Neurotoxizität. Es traten keine behandlungsbedingten Todesfälle auf.

Behandlungsergebnisse

Die hämatologische Gesamtansprechrate lag bei 15/16 (94 %) und die Rate des vollständigen Ansprechens (CR) bei 12/16 (75 %).
Minimal Residual Disease (MRD)-Negativität auf Basis der Durchflusszytometrie 10^-5 wurde bei 9/14 auswertbaren Patienten erreicht.
Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 17 Tage.
Bei sechs von zwölf auswertbaren Patienten kam es zu einem Ansprechen der Organe (Herz/Niere/Leber/autonome Dysfunktion), und bei 5/10 Herzpatienten mit einem NYHA-Basisscore über 1 verbesserte sich der Score.
Sieben Patienten verstarben während der Nachbeobachtung, davon 3 während des hämatologischen Ansprechens, und das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 223 Tage (95% CI: 177 - nicht erreicht).
Aktualisierte Ergebnisse werden zum Zeitpunkt der Präsentation bekannt gegeben.

Fazit

In der bisher größten Kohorte von AL-Patienten, die mit CART behandelt wurden, konnten die Autoren eine akzeptable Toxizität in dieser gebrechlichen Population nachweisen, mit einer bemerkenswerten hämatologischen Wirksamkeit, die bei vielen Patienten zu einem Ansprechen der Organe führte. Bei Patienten mit fortgeschrittener Herzerkrankung traten im ersten Jahr häufig Todesfälle auf, was die OS-Ergebnisse verzerrt und laut den Studienautoren darauf hindeutet, dass diese wirksame Therapie früher in Betracht gezogen werden sollte, bevor eine Herzerkrankung im Endstadium vorliegt. Die Daten deuten darauf hin, dass die Anti-BCMA-CART-Modalität ein wirksames klinisches Instrument zur Verbesserung der Organfunktion und des Überlebens bei AL werden könnte.