Jan Boegeholz, Cedric Rossi, Jordan S Goldstein, et al.

565 Ultrasensitiver MRD-Status der zirkulierenden Tumor-DNA sagt Behandlungsversagen voraus und ergänzt PET/CT während der gesamten Behandlung des klassischen Hodgkin-Lymphoms im frühen und fortgeschrittenen Stadium

Daten unterstreichen Nutzen von ctDNA für MRD bei cHL-Patienten und haben Potenzial, in neuartige risikoangepasste Studiendesigns integriert zu werden

Die PET-CT wurde laut den Studienautoren zwar erfolgreich zur Steuerung risikoangepasster Therapien beim klassischen Hodgkin-Lymphom (cHL) eingesetzt, hat jedoch eine unzureichende Sensitivität und Spezifität und misst die Krankheit nicht auf molekularer Ebene.

• Die Erstellung von Profilen der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) bei cHL hat einen bedeutenden diagnostischen und prognostischen Nutzen vor der Behandlung und für die Überwachung nach der Behandlung gezeigt (Alig et al., Nature 2024).
• Unter den MRD-Überwachungsinstrumenten für ctDNA gehört die Verfolgung so genannter somatischer Varianten in Phasen zu den empfindlichsten Methoden (Kurtz et al., Nature Biotech 2021).

Hier bewerten die Autoren den prognostischen Wert der ultrasensitiven ctDNA-MRD für cHL während und nach der Therapie.

Studiendesign

• Die Autoren haben eine Kohorte neu diagnostizierter cHL-Patienten (pts) zusammengestellt, die mit älteren Personen (Durchschnittsalter 62 Jahre) angereichert war und an der prospektiven klinischen Studie LYSA-PVAB oder den Real-World-Kohorten (REALYSA, BIO-LYMPH) teilnahm, die sich einer Erstlinien-Chemotherapie ± Strahlentherapie unterzogen.
• Die Autoren haben die Patienten in frühe (I-II) und fortgeschrittene Stadien (III-IV oder IIB mit Risikofaktoren [große mediastinale Masse und/oder extranodale Läsion(en)]) eingeteilt.
• Plasmaproben aus der Zeit vor der Behandlung wurden zur Identifizierung von Phasenvarianten profiliert und zur Überwachung der molekularen Resterkrankung (MRD) zu späteren Zeitpunkten durch phasenweise Variantenanreicherung und -nachweissequenzierung (PhasED-seq) verwendet.
• Im Frühstadium haben die Autoren die ctDNA vor der Behandlung und bei C3D1 untersucht.
• Für das fortgeschrittene Stadium wurde die ctDNA zu C3D1, C5D1 und zum Ende der Behandlung (EOT) untersucht.
• Anschließend untersuchten die Autoren die Übereinstimmung mit PET-CT und den prädiktiven Wert von nachweisbarer ctDNA zu diesen Zeitpunkten für die Ergebnisse, einschließlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) und der Zeit bis zum Rückfall (TTR).

Studienergebnisse

• Die Autoren identifizierten 181 Patienten, die für MRD auswertbar waren, darunter 27 % mit cHL im Frühstadium gegenüber 73 % mit cHL im fortgeschrittenen Stadium.
• Bei den Patienten im Frühstadium (mittleres Alter 61 Jahre) waren die Plasmaproben vor der Behandlung (100 %) und bei C3D1 (92 %) auswertbar.
• Am häufigsten wurden ABVD-basierte Therapien eingesetzt (67 %) und 70 % erhielten eine konsolidierende Bestrahlung.
• In dieser Kohorte waren 20 % der Patienten bei C3D1 MRD-positiv, was einen hohen prognostischen Wert für ein schlechteres PFS (HR 9,9, 95%-CI [1,8-54,5]) und TTR (7,7 [1,3-47]) hatte.
• Der MRD+-Status bei C3D1 war auch nach Kontrolle des vollständigen Ansprechens nach PET2 (PET2) und bei Beschränkung auf Fälle ohne Behandlungseskalation nach C2 (6,7 [1,12-40,6]) stark mit einem schlechteren PFS verbunden (7,7 [1,2-50]).
• Von den 31 Patienten mit CR bei PET2 waren 22 % (n=7) MRD+, von denen 29 % (n=2) nach der Therapie einen Rückfall erlitten.
• Von den Nicht-CR-Patienten bei PET2 mit nicht nachweisbarer ctDNA (n=5) hatte dagegen keiner nach der Therapie einen Rückfall.
• Bei C3D1 betrug die AUC für PhasED-seq zur Vorhersage des PFS bei C3D1 unter Verwendung zeitabhängiger ROC-Kurven 79 %.
• Bei Fällen im fortgeschrittenen Stadium (mittleres Alter 64 Jahre, 80 % > 60 Jahre) waren die Proben vor der Behandlung (100 %), bei C3D1 (55 %), bei C5D1 (47 %) und bei EOT (56 %) auswertbar.
• Die häufigsten Schemata waren PVAB- (53%), ABVD- (20%) oder BEACOPP-basiert (19%).
• Die MRD+-Rate betrug 49 % bei C3D1, 24 % bei C5D1 und 38 % bei EOT.
• Der MRD+-Status bei C3D1 sagte ein signifikant schlechteres PFS (2,8 [1,1-6,9]) und eine schlechtere TTR (4,6 [1,5-14]) voraus.
• Beim Vergleich der molekularen Ansprechraten nach 2 Zyklen wies die BEACOPP-ähnliche Therapie signifikant niedrigere MRD+-Raten (17 %) auf als die PVAB- (50 %) oder ABVD-ähnlichen (68 %) Therapien (p=0,001).
• Bei den Patienten >60 Jahre blieb der MRD+-Status bei C3D1 prädiktiv für das PFS (4,5 [1,6-12]) und die TTR (4 [1,2-13]).
• Der MRD+-Status bei C5D1 sagte erneut ein schlechteres PFS (12 [4,7-28]) und eine schlechtere TTR (10 [3,7-28]) voraus.
• Bei C5D1 erlitten 80 % (4/5) der PET-CR-Patienten, die MRD+ waren, einen Rückfall.
• Bei EOT sagte der MRD+-Status auch ein schlechteres PFS voraus (4,8 [2-11,8]).
• Bei Patienten, die bei der EOT-PET eine CR erreichten, sagte der MRD+-Status ein schlechteres PFS (6,2 [2,1-18,6]) und eine schlechtere TTR (7,4 [1,8-30,9]) voraus.
• Bei EOT hatte PhasED-seq unter Verwendung zeitabhängiger ROC-Kurven für das PFS eine Sensitivität von 78 %, eine Spezifität von 87 % und eine AUC von 83 %.
• Die AUC für die Vorhersage des PFS durch PhasED-seq war bei C3D1 (68 %) und bei C5D1 (76 %) niedriger.

Fazit  

Der Nachweis von ctDNA-MRD während der Therapie und bei EOT ist laut den Studienautoren ein hochgradig prädiktiver Indikator für ein Therapieversagen bei cHL. Während dies im Frühstadium bereits nach 2 Zyklen offensichtlich ist, hat der MRD-Status in fortgeschrittenen Stadien die höchsten Vorhersagewerte zu späteren Zeitpunkten, einschließlich der höchsten Leistung bei EOT. Die Autoren beobachteten häufige Rückfälle bei Patienten mit MRD+ trotz PET-CR, was darauf hindeutet, dass die molekulare MRD zusätzlich zur PET-CT sowohl im frühen als auch im fortgeschrittenen Stadium des cHL von Nutzen ist. Diese Daten unterstreichen laut den Studienautoren den Nutzen von ctDNA für MRD bei cHL-Patienten und haben das Potenzial, in neuartige risikoangepasste Studiendesigns integriert zu werden.

Justin Ferdinandus, Helen Kaul, Gundolf Schneider, et al.

566 Metabolisches Tumorvolumen nach zwei Zyklen Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Hodgkin-Lymphom: Analyse der Phase-III-Studien HD18 und HD21 der Deutschen Hodgkin Studiengruppe

Ergebnisse sprechen für Einsatz quantitativer Biomarker zur besseren Beurteilung des Ansprechens bei AS-cHL

Die PET-gesteuerte Behandlung ist laut den Studienautoren in mehreren Ländern Standard bei der Behandlung von Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom im fortgeschrittenen Stadium (AS-cHL). Hier untersuchen die Autoren die Rolle des metabolischen Tumorvolumens (MTV) für die Beurteilung des Ansprechens von Patienten, die wegen AS-cHL behandelt werden.

Studiendesign

• In den von Prüfärzten initiierten Phase-III-Studien HD18 (NCT00515554) und HD21 (NCT02661503) wurden Patienten im Alter von 18-60 Jahren mit neu diagnostiziertem AS-cHL randomisiert mit BEACOPP (HD21-Standardarm, HD18) oder BrECADD (HD21-Experimentalarm) behandelt.
• Alle Patienten erhielten zwei Zyklen Chemotherapie, gefolgt von einer Beurteilung des Ansprechens nach zwei Zyklen (PET-2).
• Die MTV nach zwei Zyklen (MTV-2) umfasste das gesamte Lymphomgewebe mit einem Standard-Uptake-Wert > 4.
• Um eine Beeinflussung durch die PET-gesteuerte Behandlung auszuschließen, analysierten die Autoren zunächst MTV-2 bei Patienten, die in den Kontrollarmen von HD18 behandelt wurden und unabhängig von PET-2 6 Zyklen BEACOPP erhielten (C6-Kohorte).

Behandlungsergebnisse

• Insgesamt wurden 645 Patienten in die C6-Kohorte aufgenommen, von denen 471 (64,6 %) im PET-2 als DS1-3 eingestuft wurden und 569 (88,2 %) keinen MTV-2-Rest hatten.
• Im Vergleich zu Patienten mit DS1-3 (5-Jahres-PFS 93,5%; CI95: 91,2-95,9) hatten Patienten mit messbarem MTV-2 ein signifikant schlechteres PFS (5-Jahres-PFS 77,5%; HR 3,62, CI95: 1,94-6,76), während Patienten ohne nachweisbares MTV-2 und DS4 ein ähnlich hohes PFS hatten (5-Jahres-PFS 89,3%; HR 1,65; CI95: 0,8-3,38).
• In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen hatten in den analysierten ITT-Kohorten von HD18 (n = 1756) und HD21 (n = 1211) Patienten mit DS4, aber mit vollständig aufgelöster MTV-2, ähnliche Ergebnisse wie Patienten mit DS1-3 (HD18: HR 1. 12, CI95: 0,69-1,80; HD21: HR 1,03, CI95: 0,55-1,95), wohingegen Patienten mit messbarem MTV-2 ein höheres Progressionsrisiko aufwiesen (HD18: HR 2,98, CI95: 1,92-4,64; HD21: HR 4,44, CI95: 2,78-7,09).
• Die Ergebnisse waren in beiden Studienarmen von HD21 (BEACOPP vs. BrECADD) ähnlich und die Häufigkeit von messbarem MTV-2 war in HD18 nach der Änderung und in HD21 ähnlich.

Fazit

Ein vollständiges Abklingen der MTV nach zwei Zyklen der Erstlinien-Chemotherapie bei AS-cHL tritt laut den Studienautoren bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten auf und ist mit einer günstigen Prognose verbunden, unabhängig von der DS. Etwa 10 % hatten eine messbare MTV-2 (d. h. eine Läsion mit SUV > 4) und sind einem hohen Progressionsrisiko ausgesetzt. Die Ergebnisse sprechen für den Einsatz quantitativer Biomarker zur besseren Beurteilung des Ansprechens bei AS-cHL.

Angie Mae Rodday, Susan K. Parsons, Zhu J Cui, et al.

Justin Ferdinandus, Helen Kaul, Alexander Fosså, et al.

Alison Moskowitz, Gunjan L. Shah, Nivetha Ganesan, et al.

569 Pembrolizumab-Erhaltung anstelle einer autologen hämatopoetischen Zelltransplantation bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Hodgkin-Lymphom nach vollständigem Ansprechen auf Pembrolizumab, Gemcitabin, Vinorelbin und liposomales Doxorubicin

Patienten, die während oder nach der Erhaltungstherapie einen Rückfall erlitten, mit einer Drittlinientherapie und einer AHCT gerettet

Der Standardansatz für das rezidivierte oder refraktäre (RR) klassische Hodgkin-Lymphom (HL) nach Versagen der Erstlinienbehandlung ist laut den Studienautoren die Zweitlinientherapie (SLT) mit dem Ziel, ein komplettes Ansprechen (CR) zu erreichen, gefolgt von einer Konsolidierung mit Hochdosistherapie und autologer hämatopoetischer Zelltransplantation (HDT/AHCT).

• Die Autoren haben bereits über die Ergebnisse von Teil I unserer Phase-II-Studie berichtet, in der die SLT mit Pembrolizumab, Gemcitabin, Vinorelbin und liposomalem Doxorubicin (P-GVD), gefolgt von einer HDT/AHCT, untersucht wurde (Moskowitz, et al. JCO 2021).
• 95% der Patienten erreichten eine CR und 96% waren nach 30 Monaten progressionsfrei.

Aufbauend auf den hervorragenden Ergebnissen, die mit P-GVD erzielt wurden, haben die Autoren untersucht, ob Patienten, die nach P-GVD eine CR erreichen, eine HDT/AHCT vermeiden können.

Studiendesign

• In Teil II der P-GVD-Studie wurden Patienten mit RR HL nach einer Therapielinie aufgenommen.
• Die Patienten erhielten 4 Zyklen P-GVD, und diejenigen, die eine CR erreichten, erhielten anschließend 13 Zyklen Pembrolizumab-Erhaltungstherapie (200 mg IV alle 21 Tage).
• Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie 2-Jahres-Überleben (PFS) nach Beginn der Erhaltungstherapie.

Baseline

• Von den 40 eingeschlossenen Patienten war das Durchschnittsalter 36 Jahre (Spanne 19-76 Jahre), 18 (45%) waren männlich, 17 (43%) hatten eine primär refraktäre Erkrankung, 18 (45%) hatten eine extranodale Erkrankung, 16 (40%) hatten ein Stadium IV und 7 (18%) hatten B-Symptome bei Einschluss.

Behandlungsergebnisse

• Alle Patienten sprachen auf die P-GVD an, darunter 36 (90%) mit CR und 4 (10%) mit PR.
• Von den 36 Patienten mit CR entschieden sich 5 für eine AHCT, 4 wurden vom behandelnden Arzt wegen behandlungsbedingter Toxizität zur AHCT überwiesen (1 Patient mit G4-Immunthrombozytopenie und G2-Pneumonitis; 1 Patient mit G1-Pneumonitis, 1 mit G2-Ausschlag, 1 mit G3-PJP-Pneumonie), 2 entschieden sich für ein Absetzen der Studie und keine weitere Behandlung, und 1 Patient starb nach 4 Zyklen P-GVD an Pneumonitis, bevor er zur Erhaltungstherapie überging.
• Von den 24 Patienten, die zur Erhaltungstherapie übergingen, kam es bei 10 zu einem Fortschreiten von HL entweder während der Pembrolizumab-Erhaltungstherapie (n=3), 3-6 Monate nach Abschluss der Pembrolizumab-Erhaltungstherapie (n=4) oder > 10 Monate nach Abschluss der Pembrolizumab-Erhaltungstherapie (n=3).
• Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23,4 Monaten betrug das 2-Jahres-PFS 51% (95% CI 33-80).
• Das Krankheitsstadium IV bei Studienbeginn war signifikant für ein höheres Progressionsrisiko (PFS 18% vs. 69%, p=0,03).
• Neun der 10 Patienten, bei denen die Krankheit fortschritt, wurden erfolgreich mit einer AHCT behandelt und sind im Median 12,7 Monate (Spanne: 3,8-24,4) nach der Transplantation in Remission.
• Ein Patient mit Progression kam aufgrund von Komorbiditäten nicht für eine Transplantation in Frage und erhält eine palliative Behandlung mit Pembrolizumab plus Gemcitabin.

Fazit

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23,4 Monaten nach der Erhaltungstherapie waren laut den Studienautoren 51 % der Patienten mit RR HL, die mit P-GVD und anschließender Erhaltungstherapie behandelt wurden, progressionsfrei. Darüber hinaus konnten Patienten, die während oder nach der Erhaltungstherapie einen Rückfall erlitten, mit einer Drittlinientherapie und einer AHCT gerettet werden. Bei Patienten im Krankheitsstadium IV ist eine AHCT wahrscheinlicher. Eine randomisierte Studie zur Bewertung der AHCT im Vergleich zur Erhaltungstherapie mit Pembrolizumab bei Patienten mit RR-HL im Stadium I-III, die auf P-GVD eine CR erreichen, ist im Gange.

Sanjal H. Desai, Michael A. Spinner, Alice Sykorova, et al.