ALL: Biomarkers, Molecular Markers, and Minimal Residual Disease in Diagnosis and Prognosis: Genomic Determinants of Outcomes In ALL
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 313 Genomic Biomarkers of Poor Outcome in Patients with T-Cell Lymphoblastic Lymphoma
- 314 Role of Stem-like Cells in Chemotherapy Resistance and Relapse in Pediatric T Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (T-ALL)
- 315 Prognostic Impact of t(1;19) in Pediatric B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL) Patients Treated on Contemporary Children’s Oncology Group (COG) Protocols
- 316 Multimodal Single-Cell Profiling of Minimal Residual Disease in B Acute Lymphoblastic Leukemia Reveals Genetic and Non-Genetic Factors of Early Drug Resistance
- 317 Genome-Wide Association Study of Acute Lymphoblastic Leukemia in Hispanic/Latino Children Identifies a Putatively Novel Risk Locus at Chromosome 5q31.1
- 318 Drug Sensitivity and Treatment Response Are Modulated By the Cell of Origin, the Underlying Gene Fusion, and Patient Age in KMT2A-Rearranged BCP-ALL
Haley Newman, Lahari Uppuluri, Rawan Shraim, et al.
313 Genomische Biomarker für schlechtes Outcome bei Patienten mit T-Zell-Lymphoblasten-Lymphom
Integrierte Analyse der Gesamtgenomsequenzierung mit Genexpression könnte Mechanismen, die der unterschiedlichen Deregulierung und den prognostischen Assoziationen bei T-LL zugrunde liegen, weiter aufklären
Das T-Zell-Lymphoblasten-Lymphom (T-LL) ist der zweithäufigste Subtyp des Non-Hodgkin-Lymphoms bei Kindern. Es ähnelt in Morphologie und Immunphänotyp der akuten T-Zell- Früher wurden T-ALL und T-LL als ein Krankheitsspektrum betrachtet und ähnlich behandelt. Neue Phase-3-Studien der Children’s Oncology Group (COG) zeigen jedoch unterschiedliche Behandlungsergebnisse. Die zusätzliche Gabe von Bortezomib verbesserte T-LL-Ergebnisse signifikant, während T-ALL davon nicht profitierte. Die Identifizierung informativer genomischer Biomarker könnte Aufschluss über die biologischen Unterschiede geben. Die Sequenzierung von in Formalin fixierten T-LL-Proben liefert robuste DNA/RNA, die mit T-ALL-Proben verglichen werden kann.
Fazit
Hier berichten die Autoren über signifikante Unterschiede in der Genexpression zwischen T-LL-Patienten, bei denen eine refraktäre Erkrankung/ein Rückfall/der Tod auftrat, im Vergleich zu Patienten ohne diese Ereignisse.
Bemerkenswert für die Autoren ist, dass NRARP bei T-LL-Patienten mit Ereignissen hochreguliert war. Bei T-ALL wurde gezeigt, dass NRARP die NOTCH1-Signalübertragung blockiert, die Proliferation von T-ALL-Blasten fördert und die Wnt-Signalübertragung potenziert (PMID 31586130).
Die Autoren beobachteten weiter eine geringere HOXA-Genexpression bei T-LL-Patienten, bei denen eine refraktäre Erkrankung/ein Rückfall/der Tod auftrat – was für sie möglicherweise darauf hindeutet, dass Homeobox-Veränderungen in der T-LL-Kohorte mit geringerem Risiko häufiger auftreten. Es wurde eine unterschiedliche Genexpression zwischen MDD+- und MDD--Patienten festgestellt; es könnte alternative Wege der Lymphomentstehung zwischen diesen Kohorten geben. Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) ist bei 174 Fällen abgeschlossen und die Analyse ist im Gange. Eine integrierte Analyse von WGS mit Genexpression könnte laut den Studienautoren die Mechanismen, die der unterschiedlichen Deregulierung und den prognostischen Assoziationen bei T-LL zugrunde liegen, weiter aufklären und die Möglichkeit bieten, sie mit T-ALL zu vergleichen.
Julia Costea, Kerstin K. Rauwolf, Pietro Zafferani, et al.
314 Die Rolle stammähnlicher Zellen bei Chemotherapieresistenz und Rückfall bei pädiatrischer akuter T-Zell-Lymphoblasten-Leukämie (T-ALL)
scRNA-seq-Daten zeigen Vorhandensein einer anfänglich kleinen und später expandierenden, behandlungsresistenten Subpopulation von Zellen
T-ALL ist eine aggressive Leukämie, die hauptsächlich Jugendliche und junge Erwachsene betrifft. Rückfälle zeigen Chemotherapieresistenz, zelluläre Heterogenität und einen schlechten Verlauf. Obwohl Mutationen und epigenetische Veränderungen dokumentiert wurden, fehlt ein klarer Mechanismus für Rückfälle.
Um dies zu untersuchen, wurde eine Einzelzell-RNA-Sequenzierung bei 13 pädiatrischen T-ALL-Patienten-Xenografts durchgeführt, sowohl bei Erstdiagnose als auch bei Rückfall. Zudem wurden 5 PDX-Proben ohne Rückfall analysiert. Der Datensatz umfasst verschiedene T-ALL-Typen (TAL1, TLX1/2, NKX2, HOXA).
Die Daten zeigen erhebliche Heterogenität, aber auch eine gemeinsame Subpopulation von T-ALL-Zellen mit einem stammähnlichen Phänotyp, der durch Unreife, Persistenz in der G1-Phase, metabolische Ruhe und erhöhte Zelladhäsion gekennzeichnet ist.
Fazit
Insgesamt deuten die scRNA-seq-Daten auf das Vorhandensein einer anfänglich kleinen und später expandierenden Subpopulation von Zellen mit einem stammzellähnlichen Phänotyp hin, der behandlungsresistent ist. Die Autoren haben diese Vorhersage durch In-vitro- und In-vivo-Arzneimitteltests funktionell validiert, die ein bevorzugtes Überleben dieser kleinen Subpopulation nach einer Chemotherapie zeigten. In künftigen Studien werden die Autoren untersuchen, wie das hier definierte Transkriptionsnetzwerk der stammähnlichen Zellen gezielt zur Überwindung der Therapieresistenz bei T-ALL genutzt werden kann.
Ashley Pinchinat, John A. Kairalla, Meenakshi Devidas, et al.
315 Prognostische Auswirkungen von t(1;19) bei Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) bei Kindern, die nach den aktuellen Protokollen der Children's Oncology Group (COG) behandelt werden
Moderne risikogesteuerte COG-Therapien: Patienten mit t(1;19) benötigen keine Intensivierung der Therapie
Die Translokation t(1;19)(q23;p13.3), die zur TCF3::PBX1-Fusion führt, ist eine wiederkehrende zytogenetische Veränderung bei 5–7 % der akuten lymphoblastischen B-Zell-Leukämie (B-ALL), die laut den Studienautoren bei schwarzen Kindern häufiger auftritt. In der Vergangenheit war t(1;19) mit schlechteren Ergebnissen und höheren Rezidivraten des zentralen Nervensystems (ZNS) verbunden; die aktuelle prognostische Bedeutung ist unklar. Die Autoren haben die Ergebnisse von t(1;19) mit der modernen Therapie der Children's Oncology Group (COG) bewertet.
Studienergebnisse
- Von 6417 Patienten im Alter von 1 bis 31 Jahren wiesen 270 (4,2 %) eine t(1;19) nach Karyotyp auf, darunter 90 (33 %) mit einer balancierten und 180 (67 %) mit einer unbalancierten Translokation.
- Die t(1;19) wurde mit einem Alter von ≥ 10 Jahren, weiblichem Geschlecht, WBC ≥ 50.000/µL, ZNS2/3-Erkrankung, schwarzer Rasse oder hispanischer Ethnizität und einer MRD am Tag 29 < 0,01 % in Verbindung gebracht.
- Das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das Gesamtüberleben (OS) nach 5 Jahren unterschieden sich bei allen Patienten mit und ohne t(1;19) nicht signifikant (DFS 92,1 % ± 1,8 % vs. 91,2 % ± 0,4 %, P = 0,39; OS 95,1 % ± 1,4 % vs. 96,4 % ± 0,3 %, P = 0,46) und es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen balancierten oder unbalancierten Translokationen (DFS 91,0 % ± 3,2 % vs. 92,6 % ± 2,1 %, P = 0,61; OS 94,4 % ± 2,6 % vs. 95,5 % ± 1,7 %, P = 0,69).
- Bei der separaten Analyse der 5-Jahres-DFS und OS bei NCI-SR- und NCI-HR-Patienten mit und ohne t(1;19) gab es ebenfalls keine signifikanten Unterschiede [NCI-SR: DFS 96,8 % ± 1,6 % vs. 94,0 % ± 0,4 %, P=0,11 und OS 97,6 % ± 1,4 %, vs. 98,3 % ± 0,2 %, P=0,78; NCI HR: DFS 87,7 % ± 3,0 % vs. 83,4 % ± 1,0 %, P=0,14 und OS 92,8 % ± 2,3 % vs. 90,9 % ± 0,8 %, P=0,35].
- Im Vergleich zu anderen Patienten mit neutraler Zytogenetik hatten Patienten mit t(1;19) ein verbessertes 5-Jahres-DFS und ein ähnliches OS (DFS 92,1 % ± 1,8 % vs. 87,2 % ± 0,7 %, P = 0,01; OS 95,1 % ± 1,4 % vs. 94,6 % ± 0,5 %, P = 0,853). Insbesondere NCI-SR-Patienten mit t(1;19) schnitten genauso gut ab wie Patienten mit günstigen zytogenetischen Befunden (DFS 96,8 % ± 1,6 % vs. 95,9 % ± 0,4 %, P = 0,34, OS 97,6 % ± 1,4 % vs. 98,9 % ± 0,2 %, P = 0,37).
- Rückfälle traten bei 16 (5,9 %) Patienten mit t(1;19) im Vergleich zu 480 (7,8 %) ohne t(1;19) auf, wobei der Prozentsatz der isolierten ZNS-Rückfälle jeweils ähnlich war (1,9 % vs. 1,7 %).
- In einem multivariablen Cox-Regressionsmodell, das um andere krankheitsbezogene Variablen bereinigt wurde, war t(1;19) signifikant mit einem verringerten Risiko im Vergleich zu ungünstigen zytogenetischen Befunden (Hazard Ratio 0,25, 95 % KI: 0,15–0,41, P <0,001) und anderen neutralen zytogenetischen Befunden (Hazard Ratio 0,62, 95 % KI: 0,40–0,97, P = 0,04) und unterschied sich statistisch nicht signifikant von den günstigen zytogenetischen Ergebnissen (Hazard Ratio 1,27, 95 % KI: 0,79–1,98, P = 0,33).
Fazit
Bei der heutigen Therapie führte t(1;19) laut den Studienautoren insgesamt nicht zu einer schlechteren Prognose. Bemerkenswert für die Autoren ist, dass Patienten mit t(1;19) im Vergleich zu Patienten mit anderen neutralen Zytogenetik eine verbesserte DFS und OS aufwiesen und in der NCI SR-Gruppe genauso gut abschnitten wie Patienten mit günstiger Zytogenetik. T(1;19) führte nicht zu einer Zunahme von ZNS-Rezidiven. Die Daten stützen die Annahme, dass Patienten mit t(1;19) keine Intensivierung der Therapie benötigen, wenn sie mit modernen risikogesteuerten COG-Therapien behandelt werden.
Rushabh Mehta, Changya Chen, Fatemeh Alikarami, et al.
316 Multimodales Einzelzell-Profiling der minimalen Resterkrankung bei akuter lymphatischer B-Leukämie zeigt genetische und nicht-genetische Faktoren für frühe Arzneimittelresistenz auf
Ergebnisse unterstreichen Bedarf an stärker personalisierten Behandlungsschemata für Hochrisikopatienten mit B-ALL
Die Heilungsraten bei der pädiatrischen akuten B-Zell-Lymphoblasten-Leukämie (B-ALL) sind laut den Studienautoren dank verbesserter Behandlungsdesign drastisch gestiegen. Das Rückfallrisiko hängt stark mit dem Grad der nach der Induktionstherapie festgestellten minimalen Resterkrankung (MRD) zusammen. Obwohl die MRD-Konzentration der stärkste prognostische Indikator bei B-ALL ist, ist nur unzureichend bekannt, wie leukämische Blasten einer Chemotherapie entgehen. In dieser Studie haben die Autoren die gezielte Einzelzell-DNA-Sequenzierung (scDNA-Seq) und die Multiom-Sequenzierung (scRNA-Seq + scATAC-Seq) eingesetzt, um genomische, transkriptomische und Chromatinzugänglichkeitsveränderungen nach der Behandlung zu charakterisieren und Treiber der Chemoresistenz bei B-ALL zu identifizieren.
Fazit
Die vorliegende Studie stellt die erste umfassende Multiomics-Charakterisierung der pädiatrischen minimalen Resterkrankung der B-ALL dar. Ergänzende Multiomics-Daten zeigen laut den Studienautoren , dass die Mutagenese nach der Induktionstherapie bei B-ALL zwar ungewöhnlich ist, leukämische Blasten jedoch drastische transkriptomische und epigenomische Veränderungen durchlaufen. Angesichts des patientenspezifischen Charakters dieser Reaktionen auf die Behandlung unterstreichen die Ergebnisse den Bedarf an stärker personalisierten Behandlungsschemata für Hochrisikopatienten mit B-ALL.
Tanxin Liu, Jalen Langie, Wenjian Yang, et al.
317 Genomweite Assoziationsstudie zur akuten lymphoblastischen Leukämie bei hispanischen/Latino-Kindern identifiziert einen mutmaßlich neuartigen Risikolocus auf Chromosom 5q31.1
Mutmaßlich neuartiger Assoziationslocus für ALL im Kindesalter bei chr5q31.1 identifiziert
Kinder, die nach eigenen Angaben hispanischer/lateinischer Herkunft sind, haben laut den Studienautoren im Vergleich zu anderen rassischen/ethnischen Gruppen in den Vereinigten Staaten das höchste Risiko für akute lymphatische Leukämie (ALL). In genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) wurden mehrere genetische Risikoloci für ALL im Kindesalter identifiziert, u. a. bei ARID5B, GATA3 und IKZF1, wobei die höheren Frequenzen der Risikoallele in hispanischen/lateinamerikanischen Populationen im Vergleich zu Populationen europäischer Abstammung zu den Unterschieden im ALL-Risiko beitragen könnten.
Die Autoren haben die größte GWAS für ALL im Kindesalter bei hispanisch/lateinamerikanischen Personen durchgeführt, um zusätzliche Risikoloci zu identifizieren, die in dieser Population möglicherweise angereichert sind.
Fazit
Die Autoren haben einen mutmaßlich neuartigen Assoziationslocus für ALL im Kindesalter bei chr5q31.1 identifiziert, der möglicherweise spezifisch für Hispanics/Latinos ist und zum erhöhten ALL-Risiko in dieser Bevölkerungsgruppe beiträgt. Zur Bestätigung dieser neuen Risikoassoziation ist laut den Studienautoren eine Replikation in weiteren Kohorten erforderlich, und die funktionelle Analyse von Varianten in dieser Region könnte neue Erkenntnisse über die Biologie der ALL liefern.
Alina M. Hartmann, Lorenz Bastian, Malwine J. Barz, et al.
318 Die Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten und das Ansprechen auf die Behandlung werden durch die Ursprungszelle, die zugrunde liegende Genfusion und das Alter des Patienten bei KMT2A-veränderter BCP-ALL moduliert
Komplexes Zusammenspiel zwischen der Ursprungszelle, der zugrundeliegenden Genfusion und dem Alter des Patienten
Die minimale Resterkrankung (MRD) ist laut den Studienautoren der wichtigste Prädiktor für den Krankheitsverlauf bei akuter lymphatischer Leukämie der B-Vorstufe (B-ALL), aber zusätzliche Faktoren, die dazu beitragen, sind nur unzureichend bekannt.
- Um die molekularen und funktionellen Grundlagen der MRD-Kinetik bei KMT2A-rearranged (KMT2A-r) als Hochrisikokrankheit in allen Altersgruppen zu untersuchen, analysierten die Autoren eine Kohorte von 325 KMT2A-r BCP-ALL-Patienten (0-89 Jahre, Median: 32 Jahre; n = 59 Kleinkinder, n = 67 Kinder, n = 179 Erwachsene, n = 20 NA).
Fazit
Diese altersübergreifende integrierte Analyse offenbart laut den Studienautoren ein komplexes Zusammenspiel zwischen der Ursprungszelle, der zugrundeliegenden Genfusion und dem Alter des Patienten, das das Ansprechen auf die Erstlinientherapie bei KMT2A-r B-ALL steuert, und molekulare Einblicke in die zugrundeliegenden Signalwege können zu einer besseren Anleitung für angepasste Behandlungsinnovationen bei KMT2A-r BCP-ALL führen.