Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias: Basic and Translational: Genomic and Epigenomic Insights into Myeloma Outcomes
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 247 Genomic Determinants of Resistance to Anti-BCMA Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CART) Therapies in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma
- 248 Genomic Complexity Correlates with the Degree of Marrow Independence of Malignant Plasma Cells in the Context of Extramedullary Disease
- 249 Genomic Determinants of Clinical Outcomes in Multiple Myeloma with t(11;14)(CCND1;IGH) Treated with Venetoclax250 Increased Expression of the Sialyltransferase Gene ST3GAL1 Predicts Lack of Sustained MRD Negativity and Increased Risk of Progression in Newly Diagnosed, Transplant Eligible Multiple Myeloma Patients in the Maintenance/Observation Phase of Cassiopeia Study
- 250 Increased Expression of the Sialyltransferase Gene ST3GAL1 Predicts Lack of Sustained MRD Negativity and Increased Risk of Progression in Newly Diagnosed, Transplant Eligible Multiple Myeloma Patients in the Maintenance/Observation Phase of Cassiopeia Study
- 251 DNA Methylation Analysis of Commpass Reveals Distinct Epigenetic Programs of High-Risk Disease252 Circulating Tumor DNA As a Minimally Invasive Predictor of Early Relapse in Multiple Myeloma
- 252 Circulating Tumor DNA As a Minimally Invasive Predictor of Early Relapse in Multiple Myeloma
Francesco Maura, Ciara Louise Freeman, Holly Lee, et al.
247 Genomische Determinanten der Resistenz gegen Anti-BCMA Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CART)-Therapien bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom
Umfassende genomische Profilerstellung kann klinischen Ergebnisse bei MM-Patienten, die mit Anti-BCMA-CART behandelt werden, genauer vorhersagen
Die Einführung von CAR-T-Zellen und bispezifischen T-Zell-Engagern (TCE) hat laut den Studienautoren die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (RRMM) revolutioniert. Trotz beeindruckender Reaktionen sind die Mechanismen für Resistenz oder Versagen noch unklar.
Um diese Mechanismen zu untersuchen, wurden 122 ganze Genome und 10 Exome von 96 Patienten analysiert, die mit CAR-T (n=74) oder TCE (n=22) behandelt wurden. Bei 25 % der CAR-T-Patienten trat innerhalb der ersten 100 Tage eine Progression auf. Das Vorhandensein einer extramedullären Erkrankung (12 %) und eine vorherige Anti-BCMA-Exposition (20 %) waren mit einem schlechteren progressionsfreien Überleben (PFS) verbunden.
Ein Verlust von TNFRSF17 wurde bei 5 % der Patienten beobachtet, hauptsächlich bei denen, die vorher Anti-BCMA-Therapien erhalten hatten. Alle Patienten mit biallelischem BCMA-Verlust wiesen auch einen Verlust von CYLD oder TRAF3 auf, was eine Resistenz gegenüber CAR-T förderte.
Weitere genomische Treiber der Resistenz wurden identifiziert, darunter Veränderungen in 1q-Verstärkung, NFkB-Signalwegen und Transkriptionsfaktoren. Patienten mit ungünstigen genomischen Ereignissen hatten ein deutlich schlechteres Ergebnis (medianes PFS 75 vs. 763 Tage).
Fazit
Die Autoren fanden heraus, dass genomische Merkmale die Resistenz gegenüber Anti-BCMA-CAR-T-Therapie genauer vorhersagen als herkömmliche Risikoscores. Beim Vergleich von Proben zum Zeitpunkt der Progression nach CAR-T und TCE wurde nur eine BCMA-Mutation nach CAR-T beobachtet, während TCE häufiger Mutationen und Antigen-Escape verursachte.
Insgesamt deuten diese Daten laut den Studienautoren darauf hin, dass eine umfassende genomische Profilerstellung die klinischen Ergebnisse bei MM-Patienten, die mit Anti-BCMA-CART behandelt werden, genauer vorhersagen kann als die derzeitigen klinischen Risikoprädiktoren und möglicherweise als Instrument zur Auswahl verschiedener Behandlungsstrategien dient.
Kylee H Maclachlan, Juan-Jose Garces, et al.
248 Genomische Komplexität korreliert mit dem Grad der Knochenmarkunabhängigkeit maligner Plasmazellen im Kontext einer extramedullären Erkrankung
PMD und EMD weisen im Vergleich zum BM-basierten Myelom mehrere Merkmale genomischer Komplexität auf
Das Wachstum des Multiplen Myeloms (MM) über das Knochenmark hinaus stellt laut den Studienautoren eine klinisch aggressive Erkrankung dar und ist mit einem schlechteren Ansprechen auf die Therapie verbunden. Die Autoren stellen die Hypothese auf, dass genomische Veränderungen der zunehmenden BM-Unabhängigkeit zugrunde liegen, die sich von fokalen intra-medullären Läsionen (IMD) zu paramedullären (PMD) und extra-medullären Erkrankungen (EMD) entwickelt. Um dieser Hypothese nachzugehen, haben die Autoren die bisher größte Sequenzierungskohorte von IMD/PMD/EMD analysiert und mit gepaarten BM-Proben verglichen, sofern verfügbar.
Fazit
PMD und EMD weisen im Vergleich zum BM-basierten Myelom laut den Studienautoren mehrere Merkmale genomischer Komplexität auf, zu denen neu auftretende Kopienzahlaberrationen, Mutationslast und komplexe Strukturvarianten gehören. EMD sind im Allgemeinen komplexer als PMD, während IMD im Vergleich zu BM nur Tendenzen zu mehr genomischen Aberrationen aufweist. Zu den laufenden Analysen gehören eine Ausweitung der WGS-Proben und die Korrelation der genomischen Merkmale mit dem klinischen Ansprechen auf die Therapie.
Marcella Kaddoura, J Erin Wiedmeier-Nutor, Vikas A. Gupta, et al.
249 Genomische Determinanten des klinischen Ergebnisses beim Multiplen Myelom mit t(11;14)(CCND1;IGH), das mit Venetoclax behandelt die Autoren d
Entscheidende Rolle einer umfassenden genomischen Profilerstellung mittels WGS bei der Identifizierung von Resistenzmechanismen
Das Multiple Myelom (MM) mit t(11;14)(q13;q32), das zu einer CCND1;IGH-Rearrangement führt, bleibt laut den Studienautoren die einzige Untergruppe, die für eine gezielte Therapie mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax in Frage kommt. Dennoch sprechen nicht alle Patienten mit dieser Translokation auf die Behandlung an, und bei einigen kommt es nach anfänglichem Ansprechen zu einem frühen Fortschreiten der Erkrankung. Die Mechanismen hinter dieser klinischen Heterogenität sind weitgehend unbekannt.
Fazit
In ihrer Studie zeigen die Autoren, dass Mutationen, die den MAPK-Signalweg betreffen, eine Population von MM-Patienten mit t(11;14)(CCND1;IGH) identifizieren, die wahrscheinlich nicht auf Venetoclax ansprechen werden. Die Autoren zeigen auch, dass genomische Ereignisse, die den MAPK- und BCL2/MCL1-Signalweg betreffen, in erster Linie für das Fortschreiten der Krankheit nach dem ersten Ansprechen verantwortlich sind. Diese Ergebnisse unterstreichen laut den Studienautoren die entscheidende Rolle einer umfassenden genomischen Profilerstellung mittels WGS bei der Identifizierung von Resistenzmechanismen gegenüber zielgerichteten Therapien bei MM, bei der Auswahl von Patienten für Venetoclax und bei der Entwicklung neuer Arzneimittelkombinationen.
Michael O'Dwyer, Aideen Edele Ryan, Aoise O'Neill, et al.
250 Erhöhte Expression des Sialyltransferase-Gens ST3GAL1 sagt fehlende anhaltende MRD-Negativität und erhöhtes Progressionsrisiko bei neu diagnostizierten, transplantationsfähigen Patienten mit Multiplem Myelom in der Erhaltungs/Beobachtungsphase der Cassiopeia-Studie voraus
In klinischer Entwicklung stehende Desialylierungsstrategien könnten zu tiefen und dauerhaften Remissionen bei MM-Patienten beitragen
Hypersialylierung induziert laut den Studienautoren Immunabwehr durch Expression von Liganden für hemmende Siglec-Rezeptoren. Hypersialylierung hemmt die NK-Zytotoxizität bei MM und bei anderen Krebsarten wurde eine erhöhte Expression der Sialyltransferase ST3GAL1 mit einer Makrophagenpolarisierung sowie einer Hemmung der komplementabhängigen Zytotoxizität (CDC) in Verbindung gebracht.
- Vor kurzem berichteten die Autoren , dass eine erhöhte Expression von ST3GAL1 mit einem schlechteren PFS bei Patienten mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) in Verbindung stand, die für eine neu diagnostizierte MM-Therapie in Frage kamen und im Rahmen der CASSIOPEIA-Studie mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (VTd) +/- Dara zur Induktion und Konsolidierung behandelt wurden.
- Bei Patienten, die eine Induktionstherapie mit Dara-VTd erhielten, lag das geschätzte 36-Monats-PFS bei 83,9 % (95 % KI: 78,1-90,2), wenn die ST3GAL1-Expression < Median war, gegenüber 72,9 % (95 % KI: 65,9-80,6), wenn die ST3GAL1-Expression > Median war: HR 1,67 (95% CI, 1,10-2,53) p-Wert = 0,0169.
Dieser Bericht befasst sich mit Teil 2 der CASSIOPEIA-Studie, in der die Patienten randomisiert für eine Erhaltungstherapie mit Dara oder eine Beobachtungstherapie ausgewählt wurden, um die Auswirkungen der ST3GAL1-Expression auf das PFS und das Erreichen einer langfristigen, anhaltenden MRD-Negativität zu bewerten.
Fazit
Im Rahmen von Teil 2 der CASSIOPEIA-Studie ist laut den Studienautoren eine erhöhte Expression von ST3GAL1 signifikant mit einem schlechteren PFS assoziiert und sagt das Fehlen einer anhaltenden MRD und das Fortschreiten der Erkrankung bei Patienten mit MRD-Negativität (10-5) vor Beginn der Erhaltungstherapie oder Beobachtung voraus. Die vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass Desialylierungsstrategien, die sich derzeit in der klinischen Entwicklung befinden, dazu beitragen könnten, tiefe und dauerhafte Remissionen bei MM-Patienten zu erzielen, die derzeit auf Dara basierende Vierfachbehandlungsansätze erhalten.
Benjamin G. Barwick, Robert M. Chavez, Doris R. Powell, et al.
251 DNA-Methylierungsanalyse von Commpass offenbart unterschiedliche epigenetische Programme für Hochrisikokrankheiten
Hypomethylierung widerspiegelt die proliferative Geschichte von MM
Die Identifizierung der Biologie des Multiplen Myeloms (MM) mit hohem Risiko ist laut den Studienautoren entscheidend für die Verbesserung der Behandlungsergebnisse. Derzeitige genetische Veränderungen lassen keine zuverlässige Identifizierung der proliferativen Hochrisikokrankheit zu, und es gibt nur wenige Daten, die genetische, epigenetische und transkriptionelle Informationen mit den Ergebnissen verknüpfen.
Die Autoren haben DNA-Methylierungsdaten (DNAm) von 415 MMRF-CoMMpass-Proben generiert und verschiedene epigenetische Programme für Hochrisikoerkrankungen identifiziert.
Fazit
MM weist laut den Studienautoren ein dramatisch umgestaltetes DNAm-Programm mit umfangreicher DNA-Hypomethylierung in spät replizierenden Regionen des Genoms auf, was darauf hindeutet, dass diese Hypomethylierung die proliferative Geschichte von MM widerspiegelt. Dieses Phänomen steht im Einklang mit der normalen Plasmazelldifferenzierung und anderen malignen B-Zellerkrankungen.
Der t(4;14)-Subtyp wies jedoch laut den Studienautoren ein anderes DNAm-Programm auf, das wahrscheinlich mit abweichenden Mengen an H3K36me2 zusammenhängt, das von NSD2 katalysiert wird. H3K36me2 wird von den PWWP-Domänen der DNA-Methyltransferasen erkannt, was die höheren DNAm-Werte bei t(4;14) erklären könnte. Dies deutet darauf hin, dass neuartige NSD2-Inhibitoren Zeit benötigen, um nicht nur H3K36me2 abzubauen, sondern auch die t(4;14)-spezifische DNAm neu zu programmieren.
Im Einklang mit der DNA-Hypomethylierung, die die proliferative Geschichte des MM widerspiegelt, wies der PR-Subtyp die ausgeprägteste DNA-Hypomethylierung auf. Bemerkenswert ist für die Autoren, dass der PR-Subtyp eine reduzierte DNAm an E2F1-Motiven aufwies und E2F1 ausschließlich unmethylierte Regionen des Genoms band, was darauf hindeutet, dass die DNAm das proliferative Programm des Hochrisiko-MM einschränkt.
Palak Bajaj, Ola Landgren, Damian J. Green, and David G. Coffey
252 Zirkulierende Tumor-DNA als minimal-invasiver Prädiktor für ein frühes Rezidiv beim Multiplen Myelom
Nachweis von CNAs und SNVs in ccfDNA liefert wertvolle Informationen für die Entscheidungsfindung bei der Behandlung und die Verbesserung der Patientenergebnisse
Das Erreichen einer Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) beim Multiplen Myelom (MM) ist laut den Studienautoren mit einem verbesserten progressionsfreien (PFS) und Gesamtüberleben (OS) verbunden. Die derzeitige MRD-Bewertung beruht jedoch auf invasiven Knochenmarksbiopsien und kann keine extramedulläre Erkrankung erkennen.
Ziel dieser Studie war es, die Sensitivität des Nachweises von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) in zellfreier DNA (ccfDNA) mit einer Kombination aus ultratiefer gezielter Sequenzierung und Low-Pass-Ganzgenomsequenzierung (WGS) zu bewerten, um Patienten mit MM zu identifizieren, die ein hohes Risiko für einen frühen Rückfall haben.
Fazit
Diese Studie zeigt laut den Studienautoren, dass die ccfDNA-Analyse mit einer Kombination aus Tiefpass-WGS und ultratiefer gezielter Sequenzierung zur Überwachung der Tumordynamik und zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs bei MM eingesetzt werden kann. Mit diesem Ansatz können die Einschränkungen der derzeitigen MRD-Bewertungen überwunden werden, die eine Knochenmarkentnahme erfordern und mit hohen Kosten, Morbidität und einer eingeschränkten Möglichkeit zur Serienüberwachung verbunden sind. Darüber hinaus ermöglicht die ccfDNA-Analyse eine höhere Sensitivität bei der Erkennung sowohl extramedullärer als auch knochenmarkbasierter Rezidive. Der Nachweis von CNAs und SNVs in ccfDNA kann laut den Studienautoren wertvolle Informationen für die Entscheidungsfindung bei der Behandlung und die Verbesserung der Patientenergebnisse liefern. Eine Validierung in größeren prospektiven Studien zur Bestätigung dieser Ergebnisse könnte den klinischen Nutzen dieses Ansatzes als neuen Standard in der Behandlung des MM etablieren.