AML: Clinical and Epidemiological: Genetic Markers and Outcomes in AML
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 841 Characteristics and Outcomes of Patients (pts) with Acute Myeloid Leukemia (AML) and FLT3-Tyrosine Kinase Domain (TKD) Mutations
- 842 Clinical and Molecular Characteristics of RAS and RAS-like Mutational Signature in Acute Myeloid Leukemia
- 843 The Mutated of KRAS gene Determine the Fate of KMT2A-Rearranged AML Patients
- 844 The Prognostic Impact of Myelodysplasia-Related Gene Mutations in Acute Myeloid Leukemia with FLT3-ITD Mutations
- 845 Impact of Cytogenetics, Induction Chemotherapy and MRD on Outcomes of Intensively Treated AML with KMT2A Rearrangements – Experience from UK NCRI AML17 and AML19
- 846 Measurable Residual Disease (MRD) Determinants, Kinetics and Its Impact on Survival in Patients Treated with Azacitidine and Venetoclax for Acute Myeloid Leukemia in Frontline Setting : A Multicentric Study from French Auraml Group
Sankalp Arora, Musa Yilmaz, Wei-Ying Jen, et al.
841 Merkmale und Ergebnisse von Patienten (pts) mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und FLT3-Tyrosinkinase-Domänen (TKD)-Mutationen
Notwendigkeit einer allogenen Stammzelltransplantation in der ersten Remission bedarf einer weiteren prospektiven Bewertung
FLT3-TKD-Mutationen treten laut den Studienautoren bei 7–10 % der neu diagnostizierten AML-Fälle auf. Ihre prognostische Bedeutung ist jedoch unklar, insbesondere bei der Verwendung von FLT3-Inhibitoren und Venetoclax in der Erstlinientherapie. Diese Studie untersucht die Merkmale und Ergebnisse von FLT3-TKD-AML unter Berücksichtigung der Erstlinienbehandlung und allogener Stammzelltransplantation.
Studiendesign
- Retrospektive Analyse aller AML-Patienten, die von 2012 bis 2021 am MDACC in Houston behandelt wurden. Die Patienten wurden nach ihrem Mutationsstatus in zwei Kohorten eingeteilt: FLT3-TKD-mutiert und NPM1m-TKD-Wildtyp.
- FLT3-ITDm-AML wurde ausgeschlossen.
Fazit
In der Kohorte von AML-Patienten der ersten Wahl war laut den Studienautoren FLT3-TKDm ohne NPM1-Co-Mutation mit niedrigeren Ansprechraten sowohl auf IC als auch auf LIT und einem mittleren OS von 13,8 Monaten bzw. 4,4 Monaten verbunden: AlloSCT war mit einem verbesserten OS verbunden und sollte bei der ersten Remission in Betracht gezogen werden.
Das Vorhandensein einer NPM1-Koinversion in der FLT3-TKDm-Kohorte verbesserte das Ansprechen und das Gesamtüberleben sowohl auf IC als auch auf LIT, wobei die Ergebnisse ähnlich wie bei NPM1m ohne FLT3-TKD waren:
Das Gesamtüberleben wurde durch allogene Stammzelltransplantation nicht eindeutig verbessert, und die Notwendigkeit einer allogenen Stammzelltransplantation in der ersten Remission bedarf laut den Studienautoren einer weiteren prospektiven Bewertung.
Vikram Dhillon, Jeff Aguilar, Paul Kim, et al.
842 Klinische und molekulare Merkmale der RAS- und RAS-ähnlichen Mutationssignatur bei akuter myeloischer Leukämie
Weiter untersuchen, warum Doppelmutanten von RAS eine bessere Prognose vermitteln
Mutationen in NRAS und KRAS sind in etwa 15-20 % der erwachsenen AML-Fälle vorhanden und verschlechtern oft die Prognose. Obwohl ihre unabhängige prognostische Bedeutung umstritten ist, zeigen Überlebensmuster zwischen verschiedenen Patientenclustern Unterschiede. Die Autoren haben klinische Ergebnisse und Mutations-/Transkriptomprofile von RAS-mutierten AML-Patienten analysiert, um dies extern zu validieren und mögliche therapeutische Vorteile neuer RAS-Inhibitoren zu untersuchen.
Studiendesign
- Analysiert wurden Daten von NRASMT- und KRASMT-AML-Patienten behandelt im Karmanos Cancer Center (2016-2023), cBioPortal, AACR GENIE, sowie aus Studien von Awada et al. (Blood 2021) und Kewan et al. (Nat. Com., 2023).
- Untersucht wurden Gesamtüberleben, klinische Parameter, koexistierende Mutationen, Karyotyp, AML-Subtypen und RNA-seq-Daten mit Chi-Quadrat-, t-Tests, Kaplan-Meier- und Log-Rank-Analysen.
Fazit
Laut den Studienautoren beeinflussen NRASMT und KRASMT die Prognose nicht unabhängig voneinander. Jedoch können die Kooperationsmuster mit anderen Treibermutationen den Krankheitsverlauf und die Behandlung von myeloischen Malignomen beeinflussen. Es muss weiter untersucht werden, warum Doppelmutanten von RAS eine bessere Prognose vermitteln, möglicherweise unter Einbeziehung eines pan-RAS-Inhibitors für translationale Anwendungen.
Das Vorhandensein einer RAS-ähnlichen Signatur bei Wildtyp-Patienten deutet auf gemeinsame Komponenten hin, die auf der Biologie der Leukämieerkrankung in der RAS-Genfamilie und darüber hinaus basieren. Die laufenden Arbeiten konzentrieren sich auf die Verwendung der Weighted Gene Co-expression Network Analysis (WGCNA), um DEGs zu qualifizieren, die gemeinsame Transkriptionsprogrammierung für eine weitere präklinische Bewertung zu analysieren und andere therapeutische Schwachstellen im gleichen Signalweg zu identifizieren.
Yibo Wu, Xiaolin Yuan, Xiaoyu Lai, et al.
843 Das mutierte KRAS-Gen bestimmt das Schicksal von AML-Patienten mit KMT2A-Rearrangement
11q23/KMT2A-rearrangierte AML mit KRAS-Mutation sollte als Hochrisikoklasse betrachtet werden
Die KMT2A(11q23)-rearrangierte akute myeloische Leukämie (KMT2A-r AML) ist laut den Studienautoren eine hochgradig widerstandsfähige und tödliche Form der AML. KMT2A-Umlagerungen treten bei etwa 10 % aller Leukämien und zwischen 3 % bis 7 % der erwachsenen de novo AML-Patienten auf. Diese Erkrankung weist genetische und klinische Unterschiede auf. Studien deuten darauf hin, dass die Prognose von Patienten vom jeweiligen 11q23/KMT2A-Fusionspartner abhängt. Mutationen im RAS-Signalweg sind bei KMT2A-r AML häufiger als bei anderen AML-Subtypen. Die Bedeutung des Fusionspartners für die Prognose ist jedoch unklar, und wenig ist über die umfassende Mutationslandschaft und die prognostische Bedeutung von Treibermutationen bekannt.
Studiendesign
- Die Autoren analysierten Patienten mit de novo KMT2A-r AML in unserer Einrichtung, um ihre genomischen und phänotypischen Merkmale zu charakterisieren sowie deren Zusammenhang mit Prognose und Therapieansprechen zu bestimmen.
Fazit
Die KMT2A-MLLT4-Gruppe zeigte laut den Studienautoren eine niedrigere OS und eine höhere CIR im Vergleich zu anderen Fusionspartnern. Die Autoren bestätigten auch den unabhängigen prognostischen Einfluss der KRAS-Mutation auf das klinische Ergebnis sowohl bei Chemotherapie als auch bei HSCT-Behandlung. 11q23/KMT2A-rearrangierte AML mit KRAS-Mutation sollte als Hochrisikoklasse betrachtet werden, die künftig weitere Untersuchungen und innovative Behandlungsansätze erfordert.
Rabea Mecklenbrauck, Angela Villaverde Ramiro, Eric Sträng, et al.
844 Der prognostische Einfluss von Myelodysplasie-bezogenen Genmutationen bei akuter myeloischer Leukämie mit FLT3-ITD-Mutationen
Bei FLT3-ITD/NPM1-Wildtyp-Patienten waren MRG-Mutationen ein unabhängiger Risikofaktor für ein kürzeres RFS und OS
FLT3-ITD-Mutationen treten laut den Studienautoren bei etwa 25 % der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) auf. Die ELN-Risikoklassifizierung von 2022 stuft alle FLT3-ITD-mutierten Patienten als mittleres Risiko ein, unabhängig von Allelbelastung oder NPM1-Kovariation. FLT3-ITD-Mutationen ohne NPM1-Mutationen, aber mit ungünstigen genetischen Aberrationen, gelten als ungünstig. Die Bedeutung gleichzeitiger Mutationen in Myelodysplasie-assoziierten Genen (MRG) bleibt unklar.
Studiendesign
- Die Autoren analysierten retrospektiv 4078 AML-Patienten mit molekulargenetischen Daten aus der Diagnose in der AML HARMONY Consortium-Datenbank.
- Das Ergebnis wurde durch multivariate Analyse (MVA) mit einem Cox-Modell bewertet, das verschiedene Faktoren berücksichtigte.
- Die Daten wurden für die multivariate Analyse mithilfe der logistischen Regression und prädiktiven Mittelwertabgleichs mit 5 Imputationen verarbeitet.
Fazit
In der ELN 2022-Untergruppe von FLT3-ITD-mutierten Patienten waren MRG-Mutationen nicht mit RFS und OS assoziiert. In der Untergruppe von FLT3-ITD/NPM1-Wildtyp-Patienten waren MRG-Mutationen jedoch ein unabhängiger Risikofaktor für ein kürzeres RFS und OS.
Jad Othman, Nicola Potter, Sylvie D Freeman, et al.
845 Auswirkungen von Zytogenetik, Induktionschemotherapie und MRD auf die Ergebnisse intensiv behandelter AML mit KMT2A-Umlagerungen – Erfahrungen aus dem UK NCRI AML17 und AML19
Überlebensvorteil für eine intensivierte Induktionsbehandlung mit FLAG-Ida
KMT2A-Umlagerungen (KMT2Ar) treten laut den Studienautoren bei etwa 5 % der Erwachsenen mit AML auf und führen oft zu frühen Rückfällen. Menin-Inhibitoren haben vielversprechende Ergebnisse gezeigt; ihre Kombination mit intensiver Chemotherapie wird erforscht. Die optimale Chemotherapie und die Rolle der MRD sind noch nicht gut verstanden.
Studiendesign
- In die Studien AML17 (2009–2014) und AML19 (2015–2020) wurden jüngere Erwachsene mit neu diagnostizierter AML aufgenommen. Karyotyp-, FISH-, RT-qPCR- und RNA-Sequenzierungen wurden ausgewertet, um Patienten mit KMT2Ar zu identifizieren.
Ergebnisse (Auszug):
- 218 Patienten (Durchschnittsalter 41 Jahre) wurden identifiziert, davon hatten 34 % ein mittleres Risiko und 66 % ein ungünstiges Risiko.
- 196 Patienten (90 %) erreichten eine CR oder CRi nach der zweiten Induktion. Komplexe Karyotypen und andere nachteilige Anomalien waren mit höheren Raten refraktärer Erkrankungen und schlechterem Überleben verbunden.
- FLAG-Ida führte zu besseren Überlebensraten (HR 0,42).
- MRD wurde durch Durchflusszytometrie und RT-qPCR bestimmt und war stark mit Rückfall und schlechtem OS assoziiert. Nachweisbare MRD nach Kurs 2 war ein starker Prädiktor für langfristiges Überleben.
Fazit
Hier zeigen die Autoren einen Überlebensvorteil für eine intensivierte Induktionsbehandlung mit FLAG-Ida bei jüngeren Erwachsenen mit KMT2Ar-AML. Sie zeigen auch, dass die molekulare MRD nach Kurs 2 ein starker Prädiktor für das langfristige Überleben ist. Diese Daten sind laut den Studienautoren wichtig, um das Design zukünftiger Studien zu beeinflussen, die Menin-Inhibitoren in die Erstlinientherapie einbeziehen, und legen nahe, dass eine intensivierte Induktion und RT-qPCR-MRD in diese Studien einbezogen werden sollten.
Mael Heiblig, Gaspar Aspas Requena, Urbain Tauveron-Jalenques, et al.
846 Measurable Residual Disease (MRD) Determinants, Kinetics and Its Impact on Survival in Patients Treated with Azacitidine and Venetoclax for Acute Myeloid Leukemia in Frontline Setting : A Multicentric Study from French Auraml Group
Optimierung des MRD-Ansprechens könnte neues therapeutisches Ziel darstellen
Bei intensiv behandelten AML-Patienten ist laut den Studienautoren die messbare Resterkrankung (MRD) ein wichtiger Indikator für das Überleben. Die Kombinationstherapie aus Azacitidin und Venetoclax (AZA/VEN) gilt als neuer Standard für Patienten, die für eine Erstlinientherapie nicht geeignet sind.
Studiendesign
- Diese Studie untersucht den prädiktiven Wert der MRD-Negativität und ihre Auswirkungen auf das Überleben bei 585 AML-Patienten aus dem VENAURA-Register.
Behandlungsergebnisse
- 268 Patienten erhielten AZA/VEN, wobei die CRc-Rate 70,5 % betrug und die mediane Gesamtüberlebenszeit bei 14,7 Monaten lag.
- Mutationen in NPM1 und IDH1/2 waren mit höheren CRMRDneg-Raten verbunden, während komplexe Karyotypen und TP53-Mutationen dies nicht waren.
- ELN 2022 Risikogruppen waren kein Prädiktor für das Überleben, aber mPRS-Risikogruppen zeigten Unterschiede im Überleben.
- Das Erreichen einer MRD-Negativität war mit verbessertem Gesamtüberleben (31,3 Monate vs. 14,2 Monate) und rezidivfreiem Überleben (21,7 Monate vs. 8,2 Monate) verbunden.
- Optimales MRD-Ansprechen bedeutete bessere Ergebnisse, während stabile und progressive MRD-Kinetik schlechtere Ergebnisse vorhersagten.
- Patienten, die VEN abgesetzt hatten, erzielten unterschiedliche Überlebensraten basierend auf ihrem MRD-Ansprechen.
Fazit
Nach bestem Wissen der Autoren ist dies eine der größten Studien, die den prädiktiven Wert der minimalen Resterkrankung für das Überleben bei AML-Patienten, die mit AZA/VEN behandelt wurden, untersucht. Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein tiefgreifendes Ansprechen innerhalb der ersten 6 Zyklen die prognostische Bedeutung des mPRS in günstigen und sogar ungünstigen Risikogruppen abschwächt. Bei Patienten mit mittlerem mPRS-Risiko stellt die MRD jedoch möglicherweise keinen guten Ersatzmarker für das Überleben dar. Daher könnte die Optimierung des MRD-Ansprechens laut den Studienautoren ein neues therapeutisches Ziel darstellen, um die Ergebnisse bei mit AZA/VEN behandelten Patienten weiter zu verbessern.