CAR-T Cell Therapies: Basic and Translational: Enhancements in CAR-T Cell Signaling, Delivery & Manufacturing
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 499 Selective Support of CAR-T Cell Therapies By Cis-Targeted IL-2 Enhances Anti-Tumor Activity and Obviates the Need for Lymphodepletion in Non-Human Primates
- 500 CD5 Elimination Enhances CART Cell Proliferation through JAK-STAT Activation
- 501 Dual-Vector-Transduction with Single-Step Magnetic Selection (Zip-sort) Increases Transgenic Payloads to Enhance CAR T Cell Activity
- 502 Vivovec™ Surface-Engineered Lentiviral Particles Mediate In Vivo CAR T Generation with Potent and Highly Durable Activity in Non-Human Primates
- 503 Alloimmune Defense Receptor Combined with Genetic Ablation of Adhesion Ligand CD58 Is a Comprehensive Approach to Promote Functional Persistence of Allogeneic Cell Therapies without Conditioning Chemotherapy
- 504 Overcoming the Lack of CD2:CD58 Costimulation in Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapies
Sara Sleiman, Tyler Hansen, Nathan D Mathewson, et al.
499 Selektive Unterstützung von CAR-T-Zell-Therapien durch Cis-gezieltes IL-2 erhöht die Anti-Tumor-Aktivität und macht eine Lymphabreicherung bei nicht-menschlichen Primaten überflüssig
Zeitliche Kontrolle von cis-gerichteten Zytokinen, die durch Anti-Tag-Antikörper gesteuert werden, ein vielversprechender Ansatz zur Verbesserung von CAR-T-Zelltherapien
Die begrenzte In-vivo-Persistenz und die Notwendigkeit einer lymphozytenabbauenden Chemotherapie sind laut den Studienautoren anhaltende Herausforderungen bei der CAR-T-Zell-Therapie hämatologischer Malignome. Das In-vivo-Verhalten von CAR-T-Zellen steht in engem Zusammenhang mit verbesserten Behandlungsergebnissen, was zu einem Interesse an der Entwicklung von Ansätzen zur Verbesserung der Expansion und Persistenz von infundierten CAR-T-Zellen geführt hat.
Exogene Zytokine wie IL-2 können in vivo verabreicht werden, sind aber mit unerwünschten Wirkungen verbunden und haben das Potenzial, regulatorische T-Zellen zu stimulieren und damit die Immunantwort zu behindern. Die Lymphdepletion unterstützt die Funktion der CAR-T-Zellen, verursacht aber eine Panzytopenie und damit verbundene Komplikationen. Um diese Herausforderungen zu meistern, haben die Autoren ein CAR-T-spezifisches IL-2-Fusionsmolekül entwickelt, das CAR-T-Zellen durch Erkennung eines extrazellulären Tags selektiv aktiviert.
Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass diese Methode die Antitumor-Wirksamkeit verbessern und die Notwendigkeit einer lymphozytendepletierenden Chemotherapie überflüssig machen könnte.
Fazit
Zusammenfassend lässt sich laut den Studienautoren sagen, dass EGFRt-IL2 die in vivo Anti-Tumor-Aktivität und das Überleben in xenotransplantierten Mäusen erhöht, die Aktivität von CAR-T-Zellen von Lymphom-Patienten steigert und die Notwendigkeit einer Lymphabreicherung vor der Infusion von CAR-T-Zellen aufheben kann. Die zeitliche Kontrolle von cis-gerichteten Zytokinen, die durch Anti-Tag-Antikörper gesteuert werden, ist laut den Studienautoren ein vielversprechender Ansatz zur Verbesserung von CAR-T-Zelltherapien.
Trang Vu, Ruchi P. Patel, Steven Yang, et al.
500 CD5-Eliminierung steigert die Proliferation von CART-Zellen durch JAK-STAT-Aktivierung
CD5-Deletion vielversprechende Strategie zur Verbesserung von CART-Therapien
Die Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CART-Zellen), die auf CD19 (CART19) oder BCMA abzielen, hat sich laut den Studienautoren bei der Behandlung von B-Zell-Malignomen als sehr erfolgreich erwiesen. Trotz dieser Fortschritte erleidet eine beträchtliche Anzahl von Patienten immer noch Rückfälle, was den Bedarf an wirksameren CART-Zellansätzen unterstreicht.
- Die Autoren haben bereits gezeigt, dass die Eliminierung von CD5 (CD5KO) die Wirksamkeit von CART-Zellen steigert, zum Teil durch Erhöhung der Phosphorylierung von ERK1/2 und S6, was auf eine Beteiligung der MAPK- und mTOR-Signalwege hindeutet (Patel et al., Sci Immunol, 2024).
Hier verwenden die Autoren Massen-RNA-Sequenzierung und Luminex-Analysen, um die Beteiligung der IL-2-Familie, der MAPK- und JAK-STAT-Signalwege an der Steigerung der Zellproliferation zur Verbesserung der Antitumor-Wirksamkeit von CD5KO-CART-Zellen weiter zu untersuchen.
Fazit
Zusammenfassend zeigt diese Studie laut den Studienautoren, dass CD5KO CART-Zellen eine verstärkte Signalübertragung durch die JAK-STAT-, MAPK- und mTOR-Signalwege aufweisen, was die verstärkte Proliferation der CART-Zellen und eine nachhaltigere Antitumorreaktion mechanistisch erklärt. Ihre Ergebnisse bauen auf bereits veröffentlichten Arbeiten auf, die die verbesserte Wirksamkeit von CD5KO-CART-Zellen belegen, und bieten tiefere Einblicke in die molekularen Mechanismen, die für ihre überlegene Wirksamkeit verantwortlich sind. Daher stellt die CD5-Deletion laut den Studienautoren eine vielversprechende Strategie zur Verbesserung von CART-Therapien dar, die das Potenzial hat, die Wirksamkeit von CART-Zellen bei hämatologischen Malignomen und soliden Tumoren zu verbessern.
Scott E. James, Sophia Chen, Brandon Ng, et al.
501 Duale Vektortransduktion mit einstufiger magnetischer Selektion (Zip-sort) erhöht die transgene Nutzlast und steigert die Aktivität von CAR-T-Zellen
T-Zellen können so manipuliert werden, dass sie mehrere Tumorresistenzmechanismen gleichzeitig überwinden
Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) haben sich laut den Studienautoren bei hämatologischen Malignomen als wirksam erwiesen und sind auch bei der Behandlung solider Tumore vielversprechend. Allerdings können Tumorzellen den CAR-T-Zellen durch mehrere Mechanismen entkommen, darunter
- unzureichende oder heterogene Expression des Zielantigens, was eine antigenarme oder antigennegative Flucht begünstigt, und
- Hochregulierung hemmender Liganden oder Rezeptoren auf Tumorzellen und T-Zellen, was die Persistenz und Funktion der T-Zellen beeinträchtigt. CAR-T-Zellen können auch
- als Reaktion auf wiederholte Antigenherausforderungen in der Mikroumgebung des Tumors erschöpft werden.
Während viele Innovationen im CAR-Design und in der CAR-Herstellung entwickelt wurden, um einzelne Tumor-Escape-Mechanismen zu überwinden, wird die gleichzeitige Anwendung mehrerer Immun-Evasionsstrategien wahrscheinlich die Entwicklung von T-Zellen mit mehreren Gegenmaßnahmen erfordern. Die Entwicklung von T-Zellen mit mehreren Transgenen wird jedoch durch die Verpackungsbeschränkungen und die Effizienz der derzeitigen Vektorsysteme eingeschränkt. Um diese Herausforderungen zu überwinden, haben die Autoren eine auf Leucin-Reißverschlüssen basierende Zellreinigungsmethode, Zip-sort genannt, entwickelt, die eine selektive magnetische Reinigung von T-Zellen in einem Schritt ermöglicht, die mit zwei Vektoren transduziert wurden, um die Nutzlast der Transgene zu erhöhen.
Fazit
Die Zip-Sort-Reinigung von dual-transduzierten T-Zellen erleichtert die Herstellung komplexer Zellprodukte, die mehrere transgene Nutzlasten enthalten. Die Experimente der Autoren zum Nachweis des Prinzips zeigen, dass T-Zellen so manipuliert werden können, dass sie mehrere Tumorresistenzmechanismen gleichzeitig überwinden. Das Zip-Sort-System bietet eine leistungsfähige Methode zur Entwicklung und zum Vergleich neuartiger zellulärer Therapien und ist mit der klinischen Umsetzung auf der Grundlage immunmagnetischer Selektionsprinzipien kompatibel.
Maura H. Parker, Kristen L. Mittelsteadt, Justin T. Ulrich-Lewis, et al.
502 Vivovec™ Surface-Engineered Lentiviral Particles vermitteln In-vivo-CAR-T-Generierung mit potenter und hochgradig dauerhafter Aktivität in nicht-menschlichen Primaten
Ergebnisse bei NHP unterstützen potenzielle Wirksamkeit von VivoVec bei menschlichen Patienten
Die autologe CAR-T-Zelltherapie hat laut den Studienautoren die Behandlung von hämatologischen Malignomen verändert, da sie bei Patienten, die auf herkömmliche Therapien nicht ansprechen, dauerhafte Erfolge erzielt.
Die CAR-T-Therapie hat ein großes Potenzial, das über blutbasierte Krebserkrankungen hinausgeht, wie z. B. die Wiederherstellung des Immunsystems bei Autoimmunität. Allerdings wird der Zugang zu diesen Therapien durch zahlreiche Herausforderungen wie komplexe Herstellung, hohe Kosten und toxische Vorkonditionierungsverfahren eingeschränkt.
Die VivoVec™-Plattform wurde entwickelt, um diese Herausforderungen zu überwinden und eine Standardlösung für die Generierung von CAR-T-Zellen in vivo bereitzustellen.
Die Autoren haben bereits Daten vorgelegt, die eine wirksame und spezifische Generierung von funktionellen CAR-T-Zellen in vivo nach intralymphatischer Verabreichung an immunkompetente NHPs (Macaca nemestrina) belegen. Hier zeigen sie die Leistungsfähigkeit von VivoVec-Partikeln nach intralymphatischer Verabreichung in Macaca fascicularis und intravenöser Verabreichung in beiden NHP-Arten. Nach einer einmaligen intravenösen Verabreichung von VivoVec-Partikeln werden CAR-T-Zellen effizient in vivo generiert, expandieren als Reaktion auf das kognitive Antigen und vernichten Zielantigen-exprimierende Zellen, ohne dass eine lymphodepletierende Chemotherapie erforderlich ist.
Fazit
VivoVec™ mit MDF-Oberflächentechnik ermöglicht laut den Studienautoren eine wirksame und spezifische Generierung von funktionellen CAR-T-Zellen in vivo nach intralymphatischer und intravenöser Verabreichung in immunkompetenten NHP-Modellen. Die in NHP nach VivoVec-Verabreichung beobachtete Spitzenexpansion von CAR-T-Zellen spiegelt die Spitzenexpansion von ex vivo hergestellten CAR-T-Zellen in menschlichen Patienten wider. Angesichts des Zusammenhangs zwischen ex vivo hergestellter CAR-T-Expansion und Wirksamkeit unterstützen die Ergebnisse bei NHP die potenzielle Wirksamkeit von VivoVec bei menschlichen Patienten. Wichtig ist laut den Studienautoren, dass die Generierung und Expansion von CAR-T-Zellen ohne lymphodepletorische Chemotherapie oder unterstützende exogene Zytokine erfolgt; daher könnte das MDF-Engineering Eigenschaften vermitteln, die einer natürlichen T-Zell-Effektorantwort mit anschließender Bildung funktioneller Gedächtnis-T-Zellen entsprechen. VivoVec stellt eine transformative therapeutische Plattform in der Onkologie und Autoimmunität dar, die das Potenzial hat, viele der Herausforderungen zu überwinden, die mit den derzeitigen Ex-vivo-CAR-T-Zellansätzen verbunden sind. Weitere Daten aus laufenden NHP-Studien werden zum Zeitpunkt der Präsentation zur Verfügung gestellt.
Alan Williams, Rina Mbofung, Daniel Morales-Mantilla, et al.
503 Alloimmune Defense Receptor in Kombination mit genetischer Ablation des Adhäsionsliganden CD58 ist ein umfassender Ansatz zur Förderung der funktionellen Persistenz allogener Zelltherapien ohne Konditionierungschemotherapie
Potenzial von CAR-iT-Zellen mit der neuartigen Kombination aus ADR-Bewaffnung und CD58KO
Die klinische Verabreichung chimärer Antigenrezeptor- (CAR) T-Zell- und CAR-NK-Zell-Therapien beruht laut den Studienautoren auf einer konditionierenden Chemotherapie (CCT), um das Wirtsimmunsystem zu dezimieren, den Zugang zu homöostatischen Zytokinen zu maximieren und die Zellexpansion und funktionelle Persistenz zu fördern.
Die CCT führt jedoch auch zu einer Zytopenie des gesamten Immunsystems, erhöht die Anfälligkeit für Infektionen und bösartige Erkrankungen und erfordert einen kostspieligen Krankenhausaufenthalt des Patienten und die Verabreichung der Therapie in tertiären Gesundheitseinrichtungen.
Die Verabreichung von handelsüblichen CAR-T-Zell- und CAR-NK-Zell-Therapien an Patienten, die keine CCT benötigen, hat das Potenzial, behandlungsbedingte Toxizitäten und Behandlungskosten erheblich zu reduzieren und, was besonders wichtig ist, die Patientenreichweite zu vergrößern, indem eine Behandlung in der primären oder ambulanten Gesundheitsversorgung ermöglicht wird.
Um die CCT überflüssig zu machen, haben die Autoren einen einzigartigen Ansatz entwickelt, bei dem ein neuartiger Alloimmunrezeptor (ADR), ein synthetischer Rezeptor, der auf die Expression von 4-1BB (CD137) auf der Zelloberfläche abzielt, um alloreaktive Immunzellen zu eliminieren, mit dem Knock-out von CD58 (CD58KO), einem unidirektionalen, synapsenstabilisierenden Liganden, dessen Unterbrechung die Fähigkeit alloreaktiver Immunzellen zur ordnungsgemäßen Funktion abschwächt, zusammenwirkt.
Fazit
Insgesamt zeigen die Autoren das Potenzial von CAR-iT-Zellen mit der neuartigen Kombination aus ADR-Bewaffnung und CD58KO, eine robuste zytotoxische Reaktion gegen kranke Zellen in Gegenwart eines intakten endogenen Immunkompartiments hervorzurufen. Der wirksame Einsatz von zellbasierten Immuntherapien, die keine Verabreichung von CCT an Patienten erfordern, erleichtert eine breite klinische Anwendung über mehrere Therapielinien hinweg, auch in Kombination mit Standardmedikamenten, die zur Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter Krankheit eingesetzt werden.
Alberto Carturan, Mathew G. Angelos, Raymone Pajarillo, et al.
504 Überwindung des Mangels an CD2:CD58-Kostimulation bei chimären Antigenrezeptor-T-Zell-Immuntherapien
Modifiziertes CAR-T-Zellprodukt könnte als Strategie zur Verbesserung der klinischen Reaktion bei Patienten mit CD58-defizienten Tumoren dienen
CD2 ist laut den Studienautoren ein zentrales Co-Stimulationsmolekül bei der T-Zell-Aktivierung, das durch seine Interaktion mit CD58 die Immunantwort verstärkt. Es gibt Hinweise darauf, dass die CD2:CD58-Achse für die Wirksamkeit von T-Zellen mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) entscheidend ist. Der Verlust von CD58 in Krebszellen führt zu einer Resistenz der CAR-T-Zellen, und die CD2-abhängige Interaktion der T-Zellen mit der Mikroumgebung des Tumors ist für eine anhaltende Zytotoxizität entscheidend. Die klinische Evidenz ist jedoch spärlich, und die Strategien zur Bekämpfung dieser Resistenz sind unterentwickelt.
Die Autoren haben die Auswirkungen einer Unterbrechung der CD2:CD58-Achse bei CAR-T-Zellen untersucht und eine Strategie entwickelt, um das Fehlen der CD58-Kostimulation zu kompensieren.
Fazit
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Autoren die kritische Rolle der CD2:CD58-Achse in der CAR-T-Zell-Immuntherapie anhand von präklinischen Modellen nachgewiesen und ihre Ergebnisse bei Lymphompatienten, die mit CART19 behandelt wurden, bestätigt haben. Die Autoren haben einen neuartigen PD-1-basierten Switch-Rezeptor entwickelt, der den Mangel an CD2-Signalen in präklinischen CART19-Xenograft-Modellen überwindet. Dieses modifizierte CAR-T-Zellprodukt könnte als Strategie zur Verbesserung der klinischen Reaktion bei Patienten mit CD58-defizienten Tumoren dienen.