Cellular Immunotherapies: Early Phase Clinical Trials and Toxicities: Emerging Targeting Approaches of Cell Therapies for Hematologic Malignancies: Monday, December 9, 2024: 2:45 PM-4:15 PM Hall B (San Diego Convention Center) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Cellular Immunotherapies: Early Phase Clinical Trials and Toxicities: Emerging Targeting Approaches of Cell Therapies for Hematologic Malignancies

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

919 CD30.CAR-T Cells Co-Expressing the CCR4 Chemokine Receptor in Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma
920 HSP-CAR30, an Academic Memory-Enriched CART30, for the Treatment of Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma and CD30+ T Cell Lymphoma: Clinical Results of a Phase I/II Trial
921 A Novel Generation of Anti-CD7 Universal CAR-T Therapy for Patients with Relapsed or Refractory CD7 Positive T-ALL/Lbl: A Phase I Clinical Trial
922 Efficacy and Safety with Extended Follow-up in a Phase 1 Study of BMS-986393, a G Protein-Coupled Receptor Class C Group 5 Member D (GPRC5D)-Targeted CAR T Cell Therapy, in Patients (pts) with Heavily Pretreated Relapsed/Refractory (RR) Multiple Myeloma (MM)
923 A Prospective Investigator-Initiated Phase 1/2 Study of BCMA/CD19 Dual-Targeting CAR T Therapy in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Including Those with Extramedullary Disease
924 TSC-100 and TSC-101 Demonstrate the Potential to Reduce Relapse Rates and Increase Relapse-Free Survival in Patients with AML, ALL, or MDS Undergoing Allogeneic HCT with Reduced Intensity Conditioning (RIC): Preliminary Results from the Phase 1 Alloha Trial

Natalie Grover, Dominic Moore, Anastasia Ivanova, et al.

919 CD30.CAR-T-Zellen, die den CCR4-Chemokinrezeptor mitexprimieren, bei rezidiviertem/refraktärem Hodgkin Lymphom

CCR4.CD30.CAR-Ts sind sicher mit hohen Ansprechraten und dauerhaften Remissionen

Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen, die auf CD30 abzielen (CD30.CAR-Ts), sind laut den Studienautoren wirksam bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (r/r) klassischem Hodgkin-Lymphom (HL), aber viele Patienten erleiden nach der Behandlung einen Rückfall. Die Autoren haben sich den CCL17-Chemokin-Gradienten des HL zunutze gemacht und eine klinische Phase-1-Studie durchgeführt, um zu prüfen, ob CD30.CAR-Ts mit verstärktem Tumor-Homing durch Koexpression des CCL17-Chemokinrezeptors CCR4 (CCR4.CD30.CAR-Ts) ein dauerhaftes Ansprechen fördern.

Fazit

CCR4.CD30.CAR-Ts sind laut den Studienautoren sicher mit hohen Ansprechraten und dauerhaften Remissionen bei einer Untergruppe von Patienten mit r/r HL. Die Autoren nehmen derzeit aktiv an einer klinischen Phase-2-Studie mit CCR4.CD30.CAR-T-Zellen in einer Dosis von 2x108 CAR-Ts/m2 bei Patienten mit HL teil.

Ana Carolina Caballero Gonzalez, Laura Escribà-Garcia, Cristina Ujaldón-Miró, et al.

920 HSP-CAR30, ein mit akademischem Gedächtnis angereichertes CART30, zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem Hodgkin-Lymphom und CD30+ T-Zell-Lymphom: Klinische Ergebnisse einer Phase-I/II-Studie

HSP-CAR30, das erste akademische CART30, das in Europa entwickelt wurde, führt bei schwer behandelten HL-Patienten zu dauerhaften vollständigen Reaktionen

Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen, die auf CD30 (CART30) abzielen, haben laut den Studienautoren bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) klassischem Hodgkin-Lymphom (HL) klinische Reaktionen gezeigt. Die meisten Patienten erleiden jedoch einen Rückfall. Das Vorhandensein von frühen Gedächtnis-T-Zellen im CART-Infusionsprodukt (d. h. Gedächtnis-Stamm-T-Zellen -TSCM-) wurde zuvor mit der klinischen Wirksamkeit und dem Überleben nach der CART-Therapie bei Lymphom-Patienten in Verbindung gebracht.

Die Autoren haben ein CAR entwickelt, das an ein Epitop in der nicht löslichen Region des CD30-Moleküls bindet, und CART30-Produkte erzeugt, die mit weniger differenzierten Gedächtnis-T-Zellen (HSP-CAR30) angereichert sind, um die Antitumor-Wirksamkeit zu verbessern (Álvarez/Escribá et al. 2021).

HSP-CAR30 wurde in eine Phase-I/II-Studie für R/R-Patienten mit HL oder CD30+T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (T-NHL) überführt (#NCT04653649). Hier stellen die Autoren Daten zur Langzeitnachbeobachtung der Phase I vor und berichten erstmals über die Ergebnisse der laufenden Phase-II-Studie.

Studiendesign

Patienten (im Alter von 18-70 Jahren) mit HL waren R/R mit Chemotherapie, Brentuximab (BV) und Anti-PD-1; T-NHL-Patienten waren R/R mit mindestens 2 Behandlungslinien, einschließlich BV.
In der Phase I (n=10 Patienten) wurden drei Dosen von CAR30+ T-Zellen (3, 5 und 10x10⁶/kg) in einem Dosis-Eskalationsverfahren evaluiert;
die empfohlene Zelldosis für die Phase II betrug 5x10⁶/kg CAR30+ T-Zellen.
HSP-CAR30 wurde frisch infundiert, mit einer Venen-zu-Venen-Zeit (d. h. von der Apherese bis zur Infusion) von 10 Tagen.

Baseline

Es wurden 31 Patienten (medianes Alter 42,1; min. bis max. 18-65) eingeschlossen (29 HL und 2 T-NHL), von denen 28 HSP-CAR30 erhielten.
Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug 5 (3 - 11).
Die meisten Patienten waren primär refraktär (71 %), und 76 % hatten zum Zeitpunkt der Behandlung mit HSP-CAR30 eine progrediente Erkrankung (PD).
Bei 76 % der Patienten wurde eine Lymphdrainage mit Fludarabin/Bendamustin durchgeführt, und 24 % der Patienten erhielten Fludarabin/Cyclophosphamid.
Die HSP-CAR30-Produkte wiesen eine mittlere CAR30-Expression von 94,76±0,6% auf, wobei Gedächtnis-T-Zellen sowohl bei CD4+ (TSCM33±6,8%, TCM 54,7±6,7%) als auch bei CD8+ (TSCM 49,3±7,7%, TCM 36,6±9%) überwogen.

Verträglichkeit

Die Bewertung der Toxizität ergab bei 39 % der Patienten CRS, bei 10 Patienten (91 %) Grad 1 und bei 1 Patienten (9 %) Grad 3.
Ein Patient hatte eine ICANS des Grades 3, die sich mit Steroiden und Anakinra vollständig zurückbildete, und ein Patient hatte ein Makrophagenaktivierungssyndrom des Grades 1.
Selbstlimitierender Hautausschlag vom Grad 1 wurde bei 6 (21 %) der Patienten beobachtet.
Ein Patient mit einer Vorgeschichte von Cytomegalovirus (CMV)-Infektionen entwickelte eine CMV-Pneumonie, und ein Patient hatte eine Lungentuberkulose, die beide abklangen.
Zwei Patienten entwickelten myeloische Neoplasmen; bei einem wurde eine TP53-Mutation mit hohem VAF im Knochenmark vor CART30 festgestellt.
Elf Patienten starben, 9 (82 %) aufgrund von Progression und 2 (18 %) aufgrund von Zweitneoplasmen.
Es gab keine Todesfälle im Zusammenhang mit HSP-CAR30.

Behandlungsergebnisse

Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 21,7 Monate (9 - 37).
Die Wirksamkeitsbeurteilung, die bei 27 auswertbaren Patienten durchgeführt wurde, ergab eine OR-Rate von 89 %, darunter 37 % CR.
Die Gesamtüberlebensrate nach 12 Monaten betrug 69,8 % (95% CI 54,3 - 89,7 %).
Das progressionsfreie Überleben nach 12 Monaten betrug 37 % (KI 95 % 22,6 % - 60,6 %).
Die durchschnittliche Dauer des Ansprechens betrug bei allen Patienten 10 Monate (0,6 - 36,6) und bei Patienten mit CR 21,1 Monate (9,3 - 36,6).
Ein in der Phase I behandelter HL-Patient hatte PD und erreichte nach einer zweiten HSP-CAR30-Infusion eine anhaltende CR (+22 Monate).

Zellkinetik

Die mittlere Zeit bis zum Erreichen des Spitzenwertes der CAR30+ T-Zellen betrug 23,6 Tage (4 - 91) mit einem Mittelwert von 14,6±3,8% CAR30+ T-Zellen im peripheren Blut.
Vorläufige Daten über die Zusammensetzung der T-Zellen am Höhepunkt der Expansion zeigten, dass TSCM- und TCM-Zellen gegenüber differenzierteren Effektor-T-Zellen überwiegen.

Fazit

HSP-CAR30, laut den Studienautoren das erste akademische CART30, das in Europa entwickelt wurde, führt bei schwer behandelten HL-Patienten zu dauerhaften vollständigen Reaktionen mit einem günstigen Sicherheitsprofil. Diese Studie mit einer begrenzten Anzahl von Patienten zeigt das Potenzial einer mit Speicherzellen angereicherten CART30-Therapie für HL-Patienten, bei denen alle Standardtherapien versagt haben, und unterstützt die weitere Entwicklung von HSP-CAR30 bei Patienten mit refraktärem HL.

Yongxian Hu, Yali Zhou, PhD, Mingming Zhang, et al.

921 Eine neue Generation der universellen Anti-CD7-CAR-T-Therapie für Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CD7-positiver T-ALL/Lbl: Eine klinische Phase-I-Studie

RD13-02, ein universelles CAR-T-Produkt „von der Stange“, zeigte überschaubares Sicherheitsprofil und verbesserte Wirksamkeit bei der Therapie von R/R CD7+ T-ALL/LBL.

Klinische Studien mit CD7-gerichteten CAR-T-Zellen, die aus autologen T-Zellen oder T-Zellen von HSCT-Spendern gewonnen wurden, haben laut den Studienautoren eine antileukämische Wirkung gezeigt, wurden jedoch durch hohe Produktionskosten und potenzielle Produktverunreinigungen erschwert.

Die Autoren haben CD7-gerichtete universelle CAR-T-Zellen (RD13-01) mit T-Zell-Rezeptor (TCR), CD7 und humanem Leukozyten-Antigen (HLA) Klasse II Knockout (KO) entwickelt, um GvHD zu reduzieren und Fratizid und Allo-Rejektion zu verhindern. Zusätzlich wurde ein NK-inhibitorisches (NKi) Molekül hinzugefügt, um die NK-Zellzytotoxizität des Wirts zu verhindern [Hu et al., Cell Ressearch 2022].

Diese allogenen CAR-T-Zellen zeigten eine robuste Tumorkontrolle und -expansion bei Patienten (pts). Die Autoren haben jedoch festgestellt, dass CD7- CD8+ T-Zellen des Wirts die allogene Abstoßung der universellen CAR-T-Zellen während der Behandlung vermittelten. Um dieses Problem zu lösen, haben die Autoren zwei inhibitorische Rezeptoren (i1, i2) entwickelt, die die Abstoßung durch NK- und T-Zellen des Wirts verhindern. Diese modifizierten Zellen werden als RD13-02 bezeichnet.

Diese Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von RD13-02 in einer klinischen Studie der Phase I (NCT05716113), an der R/R T-ALL/LBL-Patienten teilnahmen.

Studiendesign

Patienten, bei denen eine CD7+ R/R T-ALL/LBL diagnostiziert wurde, kamen in Frage und wurden nacheinander in eine Studie zur beschleunigten Dosistitration und „3+3“ Dosiseskalation aufgenommen.
Vier Dosierungsstufen (DL-1: 0,5×10⁸ CAR+ T-Zellen; DL1: 2×10⁸ CAR+ T-Zellen; DL2: 4×10⁸ CAR+ T-Zellen; DL3: 6×10⁸ CAR+ T-Zellen) wurden auf der Grundlage der verabreichten Gesamtdosis von RD13-02 eingeteilt.
Alle Patienten erhielten eine Standard-Lymphozytendepletionstherapie bestehend aus Fludarabin (30 mg/m²/Tag) und Cyclophosphamid (500 mg/m²/Tag) an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -5 bis Tag -3) vor der CAR-T-Infusion (Tag 0).
Die Bewertung der Erkrankung erfolgte durch eine Knochenmarkspunktion/Biopsie an Tag 28/M2/M3 und gegebenenfalls durch PETCT gemäß den NCCN-Leitlinien für akute lymphatische Leukämie Version 1.2021 und den Kriterien von Lugano 2014.
Nach der Dosiseskalation würde die Studie mit einer Dosissteigerung fortgesetzt.

Baseline

Es wurden insgesamt 18 in Frage kommende Patienten mit R/R T-ALL/LBL aufgenommen (13 ALL, 5 LBL), mit einem medianen Alter von 33,5 Jahren (Bereich 11 bis 67).
Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug 2 (Spanne: 1 bis 5), und 4 Patienten hatten vor der Aufnahme in die Studie eine allo-HSCT erhalten.
Der mediane Anteil an BM-Blasten betrug 71 % (Spanne: 6 % bis 90 %) bei 18 Patienten, wobei 9 (6 ALL, 3 LBL) eine extramedulläre Beteiligung aufwiesen.

Verträglichkeit

Bei allen Dosisstufen wurde keine dosislimitierende Toxizität (DLT) oder Neurotoxizität beobachtet, und es trat nur ein Fall von Gr1-GvHD auf.
Das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) war überschaubar und verlief mehrheitlich mild (Gr1, n=10; Gr2, n=5; Gr3, n=3).
Infektionen beliebigen Grades traten bei 13 (72%) Patienten auf (≥Gr3 bei 2 [11%] Patienten).
Aufgrund des Auftretens von Gr3 CRS bei je einem Patienten der DL2- und DL3-Stufen legten die Prüfärzte die DL1-Dosis als Expansionsdosis fest, wobei der Schwerpunkt auf der Sicherheit und Wirksamkeit lag.
Während der Dosisausweitung starb ein Patient am Tag 20 nach der Infusion an einem Tumorlyse-Syndrom.

Behandlungsergebnisse

Bei der ersten Bewertung 28 Tage nach der Infusion erreichten 14 von 17 auswertbaren Patienten eine CR/CRi.
Bis zum 2. Monat nach der Infusion erreichten zwei weitere Patienten eine CR/CRi, so dass die CR/CRi-Rate bei 94 % (16/17) lag.
Von den Patienten mit CR/CRi erreichten 100 % den Status einer negativen minimalen Resterkrankung (MRD) durch eine durchflusszytometrische Analyse.
Die mediane Cmax der CAR-T-Zellen im peripheren Blut betrug 1.863.601 Kopien/μg genomische DNA (Bereich 275.044 bis 3.763.587) mittels qPCR, wobei die längste Dauer 90 Tage überstieg.

Fazit

RD13-02, ein universelles CAR-T-Produkt „von der Stange“, zeigte laut den Studienautoren ein überschaubares Sicherheitsprofil und eine verbesserte Wirksamkeit bei der Behandlung von R/R CD7+ T-ALL/LBL. Bemerkenswert ist, dass 100 % der CR/CRi-Patienten einen MRD-negativen Status erreichten, was den Patienten schnellere Behandlungsmöglichkeiten bietet. Die Dosisausweitung bei DL1 ist im Gange, und weitere klinische und korrelative Analysen werden auf der Tagung vorgestellt.

Susan Bal, Larry D Anderson Jr., Omar Nadeem, et al.

922 Wirksamkeit und Sicherheit mit verlängerter Nachbeobachtungszeit in einer Phase-1-Studie mit BMS-986393, einer auf G-Protein-gekoppelte Rezeptoren der Klasse C, Gruppe 5, Mitglied D (GPRC5D) ausgerichteten CAR-T-Zelltherapie, bei Patienten mit stark vorbe

Daten unterstützen BMS-986393 als potenzielle Behandlung für stark vorbehandelte RRMM

Die meisten Patienten mit MM, die derzeit behandelt werden, erleiden laut den Studienautoren irgendwann einen Rückfall oder sprechen nicht an, auch nicht auf Therapien, die auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) abzielen. Die Überlebensraten von Patienten mit RRMM sind suboptimal und verschlechtern sich mit jeder neuen Behandlungslinie; daher werden neue Therapieklassen benötigt.

BMS-986393 ist eine autologe chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie, die auf GPRC5D abzielt, ein vielversprechendes Ziel für neue MM-Therapien.

Erste Daten aus einer Phase-1-Studie bei Patienten mit schwer vorbehandeltem RRMM deuten darauf hin, dass eine einzelne Infusion von BMS-986393 wirksam ist und ein günstiges Sicherheitsprofil aufweist.

Bei der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D; 150 × 10⁶ CAR-T-Zellen) lag die Gesamtansprechrate (ORR) bei 91 % und die vollständige Ansprechrate (CRR) bei 48 % (Bal et al., ASH 2023). Hier berichten die Autoren über Daten nach einer weiteren Nachbeobachtung.

Studiendesign

Die Patienten hatten ≥ 3 vorangegangene Anti-MM-Therapien, darunter einen Proteasom-Inhibitor, einen immunmodulatorischen Wirkstoff und eine Anti-CD38-Therapie, sowie eine autologe Stammzelltransplantation (falls in Frage kommend); vorangegangene BCMA-gerichtete Therapien (einschließlich CAR T) waren zulässig.
Nach dem Screening und der Leukapherese (Überbrückungstherapie optional) erhielten die Patienten eine lymphdepletierende Chemotherapie, gefolgt von einer einzigen Infusion von BMS-986393 (25-450 × 10⁶ CAR-T-Zellen). Ergebnisse

Baseline

Es hatten 84 Patienten BMS-986393 erhalten, 26 davon am RP2D. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (Spanne 39-80); 51 % waren männlich; 67 % waren weiß und 17 % schwarz oder afroamerikanisch.
42 % hatten Hochrisiko-Zytogenetik (del[17p], t[4;14] und/oder t[14;16]), 55 % hatten 1q21 gain/amp und 45 % hatten eine extramedulläre Erkrankung.
Die Patienten hatten im Median 5 vorherige Therapien erhalten (Spanne 3-15); 49 % hatten zuvor eine BCMA-gerichtete Therapie erhalten, darunter eine BCMA-gerichtete CAR-T-Zelltherapie bei 38 % der Patienten.
76 % der Patienten hatten eine dreifach refraktäre Erkrankung, und 35 % hatten ein penta-refraktäres MM.

Verträglichkeit

Über alle Dosierungen hinweg traten bei 94 % der Patienten behandlungsbedingte (TR) unerwünschte Ereignisse (AEs) auf;
71 % hatten ein TRAE von Grad (G) 3/4, und es gab 1 TRAE-bedingten Tod (Zytokinfreisetzungssyndrom [CRS]) bei Patienten, die mit 450 × 10⁶ behandelt wurden.
Insgesamt traten bei 69 Patienten (82 %) CRS auf (66 mit G1/2), die bis auf 1 (G5) alle abklangen.
Drei Patienten hatten ein Makrophagen-Aktivierungssyndrom/hämophagozytische Lymphohistiozytose (alle G3), keines dieser Ereignisse trat am RP2D auf.
TR neurologische AEs, einschließlich des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) und anderer ausgewählter Neurotoxizitäten (Schwindel, Ataxie, Neurotoxizität, Dysarthrie und/oder Nystagmus), wurden beobachtet.
ICANS trat bei 8 (10 %) Patienten auf (2 bei G3) und klang bei 7 Patienten ab.
Andere ausgewählte Neurotoxizitäten traten bei 10 Patienten (12 %) auf; 5 (6 %) bei G3 (der Rest G1/2); diese schienen dosisabhängig zu sein.
On-target/off-tumor Nagel-, Haut- und orale TRAEs traten bei 19%, 30% bzw. 31% der Patienten auf.
Fünf Patienten hatten einen TR-Gewichtsverlust (alle G1/2), und behandlungsbedingte (TE) Infektionen traten bei 42 Patienten (50 %; 14 Patienten bei G3/4) auf.

Behandlungsergebnisse

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,6 Monaten (Spanne von 2,8 bis 25,2 Monaten) mit 79 wirksamkeitsbewerteten Patienten lag die ORR weiterhin bei 87 % (91 % für die RP2D).
Unter Berücksichtigung der Krankheitsmerkmale betrug die ORR 84 % bei Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik (26/31), 87 % bei refraktärer Dreifach-Krankheit (52/60), 79 % bei vorheriger BCMA-Therapie (30/38) und 86 % bei extramedullärer Erkrankung (31/36).
Von den Patienten mit Daten zur minimalen Resterkrankung (MRD) und CR oder besser waren 88% (22/25) MRD-negativ (10-5 Tiefe; zu jedem Zeitpunkt innerhalb von 3 Monaten vor Erreichen von CR oder besser bis zum Zeitpunkt der Progression oder des Todes).
Von den 69 Ansprechern waren 33 (48%) weiterhin aktiv.
Das mediane PFS betrug 14,5 Monate (95% CI 11,8-20,8).
In allen Dosisstufen kam es zu einer dosisabhängigen Zunahme der zellulären Expansion, und alle Dosen führten zu einer konsistenten Verringerung der löslichen BCMA-Spiegel.

Fazit

Nach der längsten aufgezeichneten Nachbeobachtungszeit für eine auf GPRC5D ausgerichtete CAR-T-Therapie zeigte BMS-986393 laut den Studienautoren eine hohe Rate an dauerhaften Reaktionen, die sich mit der Zeit vertieften. Die hohen Ansprechraten traten unabhängig von den Krankheitsmerkmalen auf, auch bei Patienten, die naiv waren und zuvor eine BCMA-gerichtete Therapie erhalten hatten, sowie bei Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik, refraktärer Dreifach-Krankheit und extra-medullärer Erkrankung.

Langfristige Sicherheitsdaten zeigten laut den Studienautoren ein überschaubares Profil von On-Target-/Off-Tumor-AEs und Neurotoxizität, und dass das Risiko von Infektionen möglicherweise geringer ist als bei einigen BCMA-gerichteten Therapien. Diese Daten unterstützen BMS-986393 als potenzielle Behandlung für stark vorbehandelte RRMM, die in der laufenden Phase-2-Studie QUINTESSENTIAL (NCT06297226) untersucht wird. In der Präsentation werden aktualisierte Daten nach ~ 18 Monaten Nachbeobachtungszeit vorgestellt, darunter die ersten Daten zum Gesamtüberleben

Hua Jiang, Lu Li, Kaili Chen, et al.

923 Eine prospektive, vom Prüfarzt initiierte Phase-1/2-Studie zur dualen BCMA/CD19-Targeting-CAR-T-Therapie bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom, einschließlich Patienten mit extramedullärer Erkrankung

BCMA/CD19 dual-targeting CAR-T KQ-2003 mit vielversprechender Wirksamkeit bei EMD-Patienten

KQ-2003 ist laut den Studienautoren ein BCMA/CD19 dual-targeting CAR T-Zell-Therapieprodukt, das die neueste parallele CAR-Struktur nutzt, um die Zellaktivität und Persistenz zu erhöhen, und die duale CAR-Struktur mildert die Antigen-Evasion der Single-Target-Therapie.

Diese prospektive, vom Prüfarzt initiierte Studie (NCT04714827) in China zielt darauf ab, die Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Wirksamkeit von KQ-2003 CAR-T-Zellen bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (RRMM) zu untersuchen, insbesondere bei Patienten mit extramedullärer Erkrankung (EMD). Darüber hinaus läuft in China bereits die IND-Studie der Phase 1/2a mit KQ-2003-CAR-T (NCT06223646) bei RRMM.
Studiendesign

In diese prospektive, multizentrische, offene Dosis-Eskalationsstudie werden RRMM-Patienten mit ≥1 vorangegangenen Therapielinien einschließlich Proteasom-Inhibitor (PI) und immunmodulatorischen Medikamenten (IMiDs) und/oder Anti-CD38 aufgenommen.
Die Patienten erhalten eine Lymphozytendepletion mit Fludarabin (30 mg/m²/Tag) und Cyclophosphamid (300 mg/m²/Tag) an den Tagen -5 bis -3 und anschließend eine einmalige intravenöse Infusion von KQ-2003 CAR-T-Zellen (Tag 0) in drei Dosisstufen (DL) nach einem Standard 3+3-Design: DL1, DL2 oder DL3 (1,0, 2,0 oder 3,0×10⁶ CAR+-Zellen/kg).

Baseline

Zum Zeitpunkt des klinischen Stichtags am 25. Juli 2024 erhielten 23 Patienten (52,2 % männlich; mittleres Alter 64 (Spanne 52-77)) mit RRMM KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 und 9 DL3).
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 13,7 Monate (Spanne 2,1-35,2).
Die Patienten hatten im Median 5 vorherige Therapielinien erhalten (Spanne 2-11). 91,3% (21/23) waren triple-refraktär und 26,1% (6/23) penta-refraktär. 65,2 % (15/23) hatten ein zytogenetisches Hochrisiko-/ultrahochriskantes Profil.
60,9 % (14/23) der Patienten wiesen bei Studienbeginn eine EMD auf, darunter 7 extramedulläre extraossäre (EM-E), 5 extramedulläre knochenbezogene (EM-B) und 2 Patienten mit beidem.
In der EMD-Gruppe hatten 5 Patienten (5/14, 35,7 %) keine hämatologisch messbaren Indikatoren, und das Ansprechen wurde mittels PET-CT bewertet.

Behandlungsergebnisse

Die hämatologische Gesamtansprechrate (ORR) betrug 100,0 % (18/18), mit einer sCR/CR-Rate von 88,9 % (16/18) und einer VGPR-Rate von 11,1 % (2/18).
Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 1,2 Monate (N=18, Spanne 0,6-3,1; 22,2% ≤1,0 Monate), und die mediane Zeit bis zur CR/sCR betrug 2,7 Monate (N=16, Spanne 0,6-9,1; 50,0% ≤3,0 Monate).
Von 19 MRD-auswertbaren Patienten waren 100 % MRD-negativ (10-5), und die 6-mo- und 12-mo-MRD-neg-Rate betrug 80,0 % (8/10) bzw. 100,0 % (3/3).
Die PET-ORR der EMD-Patienten betrug 85,7 % (12/14), darunter 64,3 % (9/14) komplettes metabolisches Ansprechen (CMR), 21,4 % (3/14) partielles metabolisches Ansprechen (PMR) und 14,3 % (2/14) stabile metabolische Erkrankung (SMD). 64,3 % (9/14) und 50,0 % (7/14) der EMD-Patienten hatten eine Verkleinerung der Weichteilplasmozytome um > 50 % bzw. > 75 %.
Bei den 5 EMD-Patienten ohne hämatologisch messbare Indikatoren betrug die PET-ORR 80% (4/5) (2 CMR, 2 PMR und 1 SMD).
Die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) wurde nicht erreicht (NR).
Die 6-Mo-Raten für das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) betrugen 86,5% (73,4-100) und 86,2% (72,8-100), die 12-Mo-Raten für das PFS und das OS 75,3% (58,4-97,0) bzw. 86,2% (72,8-100).
Das mediane PFS und OS waren NR.
Insgesamt traten 4 Todesfälle auf, davon 2 während der Studie, die als therapiebedingt eingestuft wurden (beide schwere Lungenentzündung), und 2 Todesfälle aufgrund von PD.

Verträglichkeit

CRS und ICANS traten bei 21/23 (91,3%, Grad 3/4 4,3%) bzw. 5/23 (21,7%, Grad 3/4 8,7%) auf.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten von CRS betrug 5 Tage (Bereich 1-9) mit einer medianen Dauer von 4 Tagen (Bereich 1-15).
Die mediane Zeit bis zum Auftreten von ICANS betrug 10 Tage (Spanne 8-23) mit einer medianen Dauer von 3 Tagen (Spanne 1-9).
Es wurden keine DLTs beobachtet.

Zellkinetik

Die KQ-2003 CAR+ T-Zellen Kopienzahl (VCN) zeigte eine mediane Tmax von 14,0, 11,5 und 9,0 d in DL1, DL2 bzw. DL3.
Die mediane Cmax betrug 140,6, 168,2 und 83,9 Kopien/ug DNA mit langer Persistenzdauer.
Bei den Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von 6 und 12 Monaten waren bei 66,7% (10/15) und 62,5% (5/8) CAR+ T-Zellen im peripheren Blut nachweisbar.

Fazit

BCMA/CD19 dual-targeting CAR-T KQ-2003 zeigte ein frühes, tiefes und dauerhaftes Ansprechen bei RRMM mit akzeptabler Sicherheit. Noch wichtiger ist laut den Studienautoren , dass es eine vielversprechende Wirksamkeit bei EMD-Patienten zeigte, einschließlich der klinisch schwer behandelbaren EM-E, die weiter untersucht werden sollte.

Monzr M. Al Malki, Alla Keyzner, Uday Popat, et al.

924 TSC-100 und TSC-101 haben das Potenzial, die Rezidivrate zu senken und das rezidivfreie Überleben bei Patienten mit AML, ALL oder MDS zu erhöhen, die sich einer allogenen HKT mit Konditionierung mit reduzierter Intensität (RIC) unterziehen: Vorläufige Erg

Potenzial von TSC-100/TSC-101 zur Verringerung von Rückfällen und zur Verlängerung des ereignis- und rückfallfreien Überlebens

Ein Krankheitsrückfall ist laut den Studienautoren die Haupttodesursache bei Patienten, die sich einer RIC-Allo-HCT unterziehen, und betrifft bis zu 40 % der Patienten.

TSC-100 und TSC-1001 sind von Spendern stammende T-Zell-Rezeptor-entwickelte T-Zellen, die selektiv verbliebene Krankheitszellen nach einer HZT eliminieren sollen, indem sie sich gegen die Antigene HA-1 bzw. HA-2 richten, die nur auf hämatopoetischen Zellen von HLA-A*02:01-positiven Patienten exprimiert werden. Durch die Auswahl von Spendern, die entweder HLA-A*02:01 oder HA-1/HA-2-negativ sind, können TSC-100 und TSC-101 die restlichen hämatopoetischen Zellen des Patienten nach der HZT eliminieren und gleichzeitig die vom Spender stammenden Zellen schonen und so einen Rückfall verhindern.

Studiendesign

Die ALLOHA-Studie (TSCAN-001, NCT05473910) ist eine multizentrische, biologisch kontrollierte Phase-1-Studie zur Bewertung von TSC-100 und TSC-101 bei Erwachsenen mit AML, ALL oder MDS, die sich einer RIC-HCT mit einem haploidenten Spender unterziehen.
HLA-A*02:01-positive Probanden erhalten entweder eine oder zwei Infusionen von TSC-100 oder TSC-101 nach Erholung des Blutbildes an den Tagen 21 und 61 nach der HCT.
Die Kontrollpersonen erhalten eine RIC-HCT gemäß der Standardbehandlung.

Baseline

Bis zum Datenschnitt wurden 27 Probanden eingeschlossen und einer HCT unterzogen: 16 in der Behandlungsgruppe [TSC-101 (8), TSC-100 (8)] und 11 in der Kontrollgruppe.
Drei Patienten hatten ALL (alle TSC), 9 hatten MDS (4 TSC, 5 Kontrollen) und 15 hatten AML (9 TSC, 6 Kontrollen).
Das Durchschnittsalter betrug 69 Jahre in der TSC-Gruppe und 70 Jahre in der Kontrollgruppe.
Die meisten Probanden hatten molekulare oder zytogenetische Anomalien mit hohem Risiko, darunter 4 mit mTP53 (2 TSC, 2 Kontrollen).
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 5,8 Monate (TSC) bzw. 5,3 Monate (Kontrolle).

Verträglichkeit

Nach TSC-100/TSC-101-Infusionen traten keine DLTs auf.
Die Sicherheit war in den Behandlungs- und Kontrollgruppen ähnlich, mit den erwarteten unerwünschten Ereignissen nach der HCT.
Akute Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GvHD) des Grades 2-4 war in den Behandlungs- (2 G2-Ereignisse) und Kontrollarmen (1 G2, 1 G3) ähnlich.
Ebenso trat ein leichtes chronisches GVHD-Ereignis in der Behandlungsgruppe und eines in der Kontrollgruppe auf.
Nach TSC-100/TSC-101-Infusionen trat kein Zytokinfreisetzungssyndrom oder Neurotoxizität auf, und es gab keine TSC-100/TSC-101-bedingten Todesfälle.
Zwei Todesfälle ohne Rezidiv traten in der Behandlungsgruppe auf: einer vor einer TSC-Infusion im Zusammenhang mit einer adenoviralen Infektion und ein weiterer 15 Monate nach der HCT aufgrund einer Wundinfektion.
In der Kontrollgruppe traten drei Todesfälle auf: ein Nicht-Rezidiv (septischer Schock) und zwei rezidivbedingte Todesfälle.

Behandlungsergebnisse

In der Behandlungsgruppe traten keine Rückfälle auf, in der Kontrollgruppe dagegen drei.
Die mediane Zeit bis zum Rückfall ist bei den mit TSC behandelten Probanden nicht auswertbar, da dort kein Rückfall auftrat, im Vergleich zu 159 Tagen bei den Probanden des Kontrollarms.
Außerdem war die Wahrscheinlichkeit, ein Jahr nach der HCT rückfallfrei zu sein, bei den Probanden der Behandlungsgruppe höher als bei denen der Kontrollgruppe (p=0,047).
Nach einem Jahr wurde eine Hazard Ratio von 0,09 für das EFS (p=0,025) beobachtet, die mit einer signifikant kürzeren Zeit bis zum Tod oder Rückfall in der Kontrollgruppe verbunden war (p=0,0049).
Die translationale Analyse wurde bei 18 Probanden (11 TSC, 7 Kontrollen) mit einer Nachbeobachtungszeit von mehr als 60 Tagen nach der HCT durchgeführt.
Die maximale TSC-Expansion trat 7-14 Tage nach der Verabreichung auf, mit einer Persistenz von >360 Tagen bei allen 5 Probanden mit >1-Jahres-Daten.
Die höchste Dosisstufe (DL3) wies wesentlich höhere TSC-Werte im Blut auf.
Die hochempfindliche Chimärismusanalyse mit NGS in Vollblut, CD33+ oder CD3+ Zellen zeigte am Tag 42 in allen Zellen bei allen 11 TSC-Probanden (100 %) einen vollständigen Spenderchimärismus (>99,8 %), verglichen mit 2 von 7 Kontrollprobanden (29 %).
Die Post-HCT-MRD mittels NGS (LOD <0,1 % bei myeloischen, <0,01 % bei lymphoiden Krebsarten) war bei allen TSC-Patienten nach der TSC-Infusion negativ und bei 2 Kontrollpatienten nach der HCT positiv.
Fünf TSC-Patienten erreichten ein 1-Jahres-Follow-up ohne Rückfall, ohne nachweisbare MRD und mit komplettem Spender-Chimärismus in der malignen Linie, darunter ein Patient mit mTP53/del5q MDS und andere Patienten mit Hochrisiko-Genetik/Zytogenetik.
Insgesamt wurden nach TSC-100/TSC-101-Infusionen keine DLTs festgestellt, und die Sicherheit nach der Infusion entsprach im Allgemeinen der einer HCT.
Alle TSC-Patienten blieben rezidivfrei, MRD-negativ und wiesen eine vollständige Spenderchimärisierung in der malignen Linie auf, was auf eine effektive Eliminierung der restlichen kranken Zellen nach der HCT hindeutet.

Fazit

Die Daten belegen laut den Studienautoren die Sicherheit und das Potenzial von TSC-100/TSC-101 zur Verringerung von Rückfällen und zur Verlängerung des ereignis- und rückfallfreien Überlebens bei RIC-HCT-Patienten. Die Rekrutierung wird fortgesetzt, und es werden aktualisierte Daten vorgelegt.