Lymphomas: Translational – Non-Genetic: Demystifying the Complexity of the Lymphoma Tumor Microenvironment and Immune Responses
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 643 Comprehensive Characterization and Validation of the Tumor Microenvironment in Patients with Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma Identifies Subgroups with Greatest Benefit from CD19 CAR T-Cell Therapy
- 644 CD19-CD28 (RO7443904) Combination with Glofitamab Enhances T-Cell Proliferation and Effector Function in Patients with Relapsed/Refractory Non-Hodgkin Lymphoma (R/R NHL)
- 645 Cytokine-Linked Remodeling of the Immune Microenvironment Is a Hallmark of Transformation in Follicular Lymphoma
- 646 Tumor Microenvironment Differences between Diagnostic and Relapsed Classic Hodgkin Lymphoma Revealed By Single Cell Transcriptome Sequencing
- 647 Rationalization of Anti-PD-1 Therapy Using Receptor Occupancy Data to Guide Drug Dosing – a Single Arm Phase II Trial Using Immunomodulation in Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma
- 648 Non-Invasive Characterization and Early Detection of Post-Transplant Lymphoproliferative Disorders
Xubin Li, Kartik Singhal, Qing Deng, et al.
643 Umfassende Charakterisierung und Validierung der Tumormikroumgebung bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom identifiziert Untergruppen, die am meisten von einer CD19 CAR T-Zell-Therapie profitieren
Genaue Konstruktion der rrLBCL-LME: Möglichkeit für die LME-geleitete Auswahl von Patienten
Mehrere Immuntherapien wie CD19 CAR-T-Zellen und bispezifische Antikörper sind laut den Studienautoren für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom (rrLBCL) zugelassen. Die Wirksamkeit dieser Therapien wird durch die Lymphom-Mikroumgebung (LME) beeinflusst, die jedoch bei rrLBCL nicht umfassend charakterisiert wurde.
Die Autoren untersuchten 120 Biopsien von 115 Patienten mit rrLBCL und analysierten 970.239 Zellen.
- Unüberwachtes Clustering identifizierte 76 Zelltypen, einschließlich neuer Subpopulationen. Nicht-negative Matrixfaktorisierung (NMF) definierte fünf zelluläre Module: LN1, LN2, TEX, FMAC1 und FMAC2.
- Drei Hauptarchetypen wurden konstruiert: LN (33%), TEX (25%) und FMAC (42%). Der TEX-Archetyp korrelierte signifikant mit dem ABC-Subtyp (P = 0,01), während der GCB-Subtyp häufiger im FMAC-Archetyp vorkam (P = 0,08).
- Zell-Zell-Kommunikationsanalysen zeigten Unterschiede zwischen den Archetypen: FMAC durch TGFB1- und PDGF-Signalisierung, TEX durch PD1-, CTLA4- und TIM3-Signalisierung, und LN durch CXCL12-, IL7-, CCL19- und CCL21-Signalisierung.
- Von den Biopsien stammten 17 vor und 13 nach der CAR-T-Zelltherapie. LN-Archetypen zeigten einen größeren Nutzen der Therapie.
- Die ZUMA7-Studie zu axi-cel bestätigte dies, wobei der größte Nutzen bei LN-Subtypen beobachtet wurde (HR=0,2; P<0,0001). Patienten mit LN-Subtypen hatten ein längeres PFS als FMAC- und TEX-Subtypen in der axi-cel-Gruppe (HR=0,5, P=0,01). Im Chemotherapie-Arm gab es keinen signifikanten Unterschied im PFS zwischen den Archetypen (HR=1,1; P=0,74).
Fazit
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die genaue Konstruktion der rrLBCL-LME unter Verwendung direkter Zellmessungen sowohl hämatopoetischer als auch nicht-hämatopoetischer Zellen mit Einzelkerngenomik die Identifizierung von Zelltypen, Zellmodulen, Zell-Zell-Interaktionswegen und LME-Archetypen mit wichtigen Auswirkungen auf die Biologie des LBCL ermöglicht und eine Möglichkeit für die LME-geleitete Auswahl von Patienten darstellen könnte, die am ehesten von einer Zelltherapie profitieren.
Koorosh Korfi, Sabine Wilson, Zhiwen Jiang, et al.
644 CD19-CD28 (RO7443904) in Kombination mit Glofitamab steigert die T-Zellproliferation und die Effektor-Funktion bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Non-Hodgkin-Lymphom (R/R NHL)
Erstmals Wirksamkeit eines kostimulatorischen CD28-Bispezifikums (RO7443904) kombiniert mit T-Zell-bindenden Bispezifikum (Glofitamab) nachgewiesen
RO7443904 ist laut den Studienautoren ein bispezifischer Wirkstoff, der T-Zellen über CD28-Agonismus aktiviert. In einer Phase-I-Studie (NCT05219513) wurde die Kombination von RO7443904 mit Glofitamab bei Patienten mit R/R-NHL getestet. Die vorläufigen Ergebnisse zeigen eine vielversprechende Wirksamkeit und Verträglichkeit.
Biomarker-Analysen bei 28 Patienten ergaben signifikante T-Zell-Proliferation und Effektor-Gedächtnis-T-Zellen-Differenzierung. RO7443904 reduzierte dosisabhängig die Expansion erschöpfter PD1+ CD8+ TEM-Zellen und zeigte keine zusätzliche Zytokinfreisetzung.
Diese Behandlungsergebnisse korrelierten mit niedrigem Tumorproliferationsindex und hoher T-Zell-Infiltration, unabhängig von Mutationen wie KMT2D, TP53 und CREBBP.
Fazit
In dieser Studie haben die Autoren zum ersten Mal die Wirksamkeit eines kostimulatorischen CD28-Bispezifikums (RO7443904) in Kombination mit einem T-Zell-bindenden Bispezifikum (Glofitamab) beim Menschen nachgewiesen. Die Zugabe von RO7443904 zur Glofitamab-Monotherapie führte zu einer signifikanten Steigerung und Aufrechterhaltung der Proliferation und der Effektorfunktion der T-Zellen. Dieses verstärkte Ansprechen scheint Patienten mit einer weniger immunsuppressiven Tumormikroumgebung und einer aktiveren T-Zell-Infiltration zugute zu kommen. Insgesamt untermauern die PD- und Biomarker-Ergebnisse laut den Studienautoren die Argumentation für diese Kombination als wirksame Standardtherapie für Patienten mit R/R-NHL.
Nicholas J. Haradhvala, Stephanie Yiu, PhD, Sam Sadigh, et al.
645 Zytokingebundene Umgestaltung der Immunmikroumgebung ist ein Kennzeichen der Transformation beim follikulären Lymphom
Von Chemokinen und Stromazellen gesteuerte räumliche Organisation des indolenten FL bei der Transformation gestört
Die histologische Transformation eines follikulären Lymphoms (FL) in ein aggressives Lymphom (transformiertes FL [tFL]) ist laut den Studienautoren eine häufige Komplikation mit schlechten klinischen Ergebnissen. Die Mechanismen der FL-Transformation und die Umstrukturierung der Tumormikroumgebung (TME) sind jedoch noch wenig verstanden. In dieser Studie wurden klinische Proben während des Transformationsprozesses analysiert.
- Durch Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) von mehr als 47.300 malignen und 24.000 nicht-malignen Zellen aus 10 LN-Biopsien (4 tFL, 6 FL) wurden reduzierte plasmazytoide Zellen und follikuläre dendritische Zellen (FDCs) bei tFL festgestellt.
- Eine RNA-seq-Analyse von 18 unabhängigen Patientenproben bestätigte Unterschiede in den Transkriptomen von FL und tFL. Mit CIBERSORTx-Dekonvolution wurde bei tFL weniger FDC und pDC sowie mehr fibroblastische retikuläre Zellen (FRCs) und Monozyten nachgewiesen.
- Zur Validierung der Ergebnisse nutzten die Autoren räumliche Transkriptomik (GeoMx) und Proteomik (CODEX) über 2 TMAs. Es wurde bestätigt, dass tFL Veränderungen in den LN-Zelltypen aufweist, darunter eine reduzierte Expression von FDC-Genen und FDC-sezernierter CXCL13 sowie eine erhöhte FRC-Genexpression und Matrixumbaugene.
- Analysen zeigten Unterschiede in den Monozyten-Subpopulationen zwischen FL und tFL. Drei Untergruppen von Monozyten wurden identifiziert: IL1-hoch, APOE-hoch und GPNMB-hoch, wobei letztere in tFL angereichert waren. Zudem wurde eine MRC1(CD206)-reicheCXCL9-reiche Zellgruppe in Grenzregionen zwischen tFL und FL gefunden.
- Bezüglich maligner B-Zellen ergab die scRNA-seq-Analyse plasmablastenähnliche Zellen, Gedächtniszellen und CXCR4-hohe Zellen. TMA-Proben zeigten eine Abnahme der Gedächtnis-B-Zell-Gene bei tFL und eine Zunahme der Zellzyklus-Gensignatur.
Fazit
Insgesamt deuten die Daten laut den Studienautoren darauf hin, dass die von Chemokinen und Stromazellen gesteuerte räumliche Organisation des indolenten FL bei der Transformation gestört ist, was mit einer Kombination aus FDC-Verlust, veränderter FRC-Funktion und vermehrten Monozyten einhergeht. Die laufenden Arbeiten konzentrieren sich auf die integrative Analyse räumlicher transkriptomischer und proteomischer Datensätze und die Untersuchung des prädiktiven Potenzials der TME-Entwicklung für das tFL-Risiko.
Yifan Yin, Tomohiro Aoki, Shinya Rai, et al.
646 Unterschiede in der Tumormikroumgebung zwischen diagnostischem und rezidiviertem klassischem Hodgkin Lymphom durch Einzelzell-Transkriptomsequenzierung aufgedeckt
Zell-Zell-Interaktions- und räumlichen Analysen zeigen künftiges Potenzial für immuntherapeutische Ausrichtung auf B-Zell- und Treg-Untergruppen auf, die zur Immunsuppression bei cHL im frühen Rezidiv beitragen
Die Zusammensetzung und Funktion der Tumormikroumgebung (TME) beim klassischen Hodgkin-Lymphom (cHL), insbesondere bei rezidivierenden Erkrankungen, sind laut den Studienautoren noch nicht vollständig bekannt. Dieses Wissen ist wichtig, um effektive Immuntherapien für cHL-Patienten zu entwickeln. Eine IMC-Studie von Aoki et al. (JCO 2024) zeigte Unterschiede in der TME je nach Rezidivstatus, inklusive der B-Zell-Häufigkeit.
Die Autoren dieser Studie nutzten scRNA-seq, um B-Zell-Populationen und ihre Interaktionen in cHL zu charakterisieren.
Sie führten 10X Chromium 5' scRNA-seq an 11 gepaarten Proben von diagnostischem und rezidiviertem cHL sowie an 4 Kontrollproben durch. Hybrid-Capture-Sequenzierung (CapID+) ergänzte die Analyse. Ergebnisse wurden mit IHC und IMC auf Proteinebene validiert.
- Insgesamt wurden 49.843 Transkriptome identifiziert, darunter 21.718 kanonische B-Zell-Marker. Zehn B-Zell-Subtypen wurden gefunden, darunter naive, Gedächtnis-, aktivierte und atypische B-Zellen.
- Der naive B-Zell-Cluster C1 war in Frührezidiven signifikant angereichert, während der Gedächtnis-B-Zell-Cluster C2 in diesen Fällen weniger häufig vorkam.
- C1 zeigte hohe Migrations- und regulatorische Markerexpressionen, C2 dagegen hohe regulatorische und Gedächtnis-B-Zell-Marker.
- CellChat-Analysen zeigten spezifische Interaktionen zwischen naiven B-Zellen und CD4+ LAG3+ Tregs in Frührezidiven.
- Reanalysierte IMC-Daten bestätigten diese räumlichen Beziehungen. Naive B-Zellen waren in Frührezidiv-Proben nahe HRS-Zellen und TIM-3+ CD4+ T-Zellen positioniert.
Fazit
Die Einzelzellstudien von rezidiviertem cHL zeigten laut den Studienautoren einzigartige naive und Gedächtnis-B-Zellpopulationen, die spezifisch für den Rezidivstatus sind. Die Zell-Zell-Interaktions- und räumlichen Analysen zeigen das künftige Potenzial für eine immuntherapeutische Ausrichtung auf B-Zell- und Treg-Untergruppen auf, die zur Immunsuppression bei cHL im frühen Rezidiv beitragen.
Anu Korula, Arun Arunachalam, Uday Kulkarni, et al.
647 Rationalisierung der Anti-PD-1-Therapie anhand von Rezeptorbesetzungsdaten zur Steuerung der Medikamentendosierung - eine einarmige Phase-II-Studie mit Immunmodulation bei rezidiviertem/refraktärem Hodgkin Lymphom
Niedrige Nivolumab-Dosis reicht aus, um die PD-1-Rezeptoren selbst bei „Trog“-Spiegeln vollständig zu sättigen, was die derzeitige Dosis von 3 mg/kg und das zweiwöchentliche Dosierungsschema in Frage stellt
Checkpoint-Inhibitoren (CPIs) sind laut den Studienautoren effektiv bei der Behandlung des klassischen Hodgkin-Lymphoms (cHL), aber ihre hohen Kosten schränken ihren Einsatz in ärmeren Ländern ein. Eine Phase-II-Studie mit niedrig dosiertem Nivolumab und Lenalidomid wurde gestartet, um die Dosierungseffizienz und Medikamentenbeständigkeit zu bewerten.
20 Patienten (Durchschnittsalter 31 Jahre) erhielten 40 mg Nivolumab alle 2 Wochen und 10 mg Lenalidomid. Die PD-1-Rezeptor-Besetzung und Medikamentenkonzentrationen wurden analysiert. Das Ansprechen auf die Behandlung wurde nach vier Dosen mit F-18 FDG-PET-CT bewertet.
Ergebnisse
- Die durchschnittliche verabreichte Dosis von Nivolumab betrug 0,6 mg/kg.
- Die ORR lag bei 83,3% mit CR bei 11 Patienten, PR bei 4, PD bei 2 und SD bei 1 Patient.
- 10 Patienten unterzogen sich einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT).
- Bei allen 18 Patienten wurde eine anhaltende PD-1-Sättigung festgestellt.
- Es traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf, wobei nur ein Patient aufgrund eines immunbedingten unerwünschten Ereignisses aus der Studie ausschied.
Fazit
Diese Proof-of-Concept-Phase-II-Studie zeigt laut den Studienautoren
- erstens, dass ein chemofreies Regime bei rezidiviertem/refraktärem Hodgkin-Lymphom im Vergleich zur konventionellen Salvage-Chemotherapie durchführbar, wirksam und gut verträglich ist.
- Zweitens reicht eine niedrige Nivolumab-Dosis aus, um die PD-1-Rezeptoren selbst bei „Trog“-Spiegeln vollständig zu sättigen, was die derzeitige Dosis von 3 mg/kg und das zweiwöchentliche Dosierungsschema in Frage stellt.
- Drittens gibt es bei einer festen, niedrigen Nivolumab-Dosis keine signifikanten Schwankungen der Plasmakonzentrationen zwischen den Patienten.
Größere prospektive Studien sind für einen direkten Vergleich zwischen niedrig dosiertem Nivolumab und einer Standard-Chemotherapie erforderlich, und die T-Zell-Rezeptor-Besetzung mittels Durchflusszytometrie könnte dabei helfen, Dosis und Häufigkeit zu bestimmen, was den Einsatz von PD-1-Inhibitoren rationalisieren würde.
Joseph G. Schroers-Martin, Andrea Garofalo, Shuyu Shi, et al.
648 Nicht-invasive Charakterisierung und Früherkennung von lymphoproliferativen Post-Transplantationsstörungen
Nicht-invasive Überwachung mittels cfDNA ein vielversprechender Ansatz bei Patienten nach Transplantation eines soliden Organs mit Risiko für PTLD
Die lymphoproliferative Posttransplantationserkrankung (PTLD) ist eine ernste Komplikation nach Organtransplantationen ohne Standardüberwachungsstrategie. EBV-Titer haben begrenzte Empfindlichkeit für EBV-negative PTLD. Zellfreie DNA (cfDNA) könnte als Biomarker zur nicht-invasiven Früherkennung von PTLD dienen.
Die Autoren untersuchten 265 Proben von 75 Lymphompatienten und fanden heraus, dass cfDNA-basierte Genotypisierung und Virusnachweis eine Frühdiagnose ermöglichen könnten. Höhere EBV-Konzentrationen wurden bei PTLD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen festgestellt. Das TCR-Repertoire zeigte Unterschiede zwischen PTLD und anderen Zuständen wie CMV-Reaktivierung.
Mutationsprofile in der cfDNA zeigten mehr Fehlmutationen bei PTLD-Patienten und unterschiedliche Signaturen zwischen EBV+ und EBV- Fällen. Patienten mit nachhaltiger Komplettremission wiesen niedrigere ctDNA-Konzentrationen auf als jene, die eine zusätzliche Chemotherapie benötigten. Prädiagnostische Proben zeigten höhere EBV-Spiegel und Mutationen bis zu sechs Monate vor der klinischen Diagnose.
Fazit
Die multimodale Charakterisierung von cfDNA ergab laut den Studienautoren Muster der Dysregulation des Viroms und onkogene Mutationen, die der klinischen Lymphomdiagnose vorausgehen. Die nicht-invasive Überwachung mittels cfDNA ist ein vielversprechender Ansatz bei Patienten nach Transplantation eines soliden Organs, die ein Risiko für PTLD haben, und könnte auch risikostratifizierte Therapieansätze erleichtern.