CML: Novel Molecules in Clinical Practice: Sunday, December 8, 2024: 9:30 AM-11:00 AM Harbor Ballroom DEFG (Manchester Grand Hyatt San Diego) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

CML: Novel Molecules in Clinical Practice

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

475 Asciminib (ASC) Demonstrates Favorable Safety and Tolerability Compared with Each Investigator-Selected Tyrosine Kinase Inhibitor (IS TKI) in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) in the Pivotal Phase 3 ASC4FIRST Study
476 Update of the Ascend-CML Study of Frontline Asciminib: High Rate of Optimal Response and Resistance Due to Mutations Is Rare
477 Safety and Efficacy of Tgrx-678, a Potent BCR::ABL1 allosteric Inhibitor, in Patients with Tyrosine Kinase Inhibitor Resistant and/or Intolerant Chronic Myeloid Leukemia: Updated Results of Phase 1 Study Tgrx-678 -1001
478 18-Months Follow-up of the Trial of Imatinib after Ponatinib Induction (TIPI) in the Front-Line Treatment of Chronic Phase (CP) Chronic Myeloid Leukemia (CML) Setting
479 Efficacy and Safety of Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP): Interim Results from the Phase 2 ASC2ESCALATE Trial in the Cohort of Patients (Pts) after 1 Prior Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI)
480 Olverembatinib As Second-Line (2L) Therapy in Patients (pts) with Chronic Phase-Chronic Myeloid Leukemia (CP-CML)

Jorge E. Cortes, Andreas Hochhaus, Timothy P. Hughes, et al.

475 Asciminib (ASC) zeigt günstige Sicherheit und Verträglichkeit im Vergleich zu jedem vom Prüfarzt ausgewählten Tyrosinkinase-Inhibitor (IS TKI) bei neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (CML-CP) in der Pivotalstudie ASC4FIRST der Phase 3

Asciminib könnte das Paradigma der CML-Therapie verändern

Etwa ein Drittel der Patienten mit neu diagnostizierter CML bricht laut den Studienautoren die Behandlung ab oder wechselt das Medikament, unabhängig davon, ob sie mit verschiedenen TKIs (Imatinib, Nilotinib, Dasatinib oder Bosutinib) behandelt werden. Viele haben eine schlechte Lebensqualität unter der aktuellen Therapie. Eine therapiefreie Remission ist ein Ziel, aber nur 30–50 % erreichen dies. Es wird ein besserer Erstlinienwirkstoff benötigt. ASC zielt als erster BCR::ABL1-Inhibitor speziell auf die ABL-Myristoyl-Tasche ab. Die Studie ASC4FIRST vergleicht ASC mit Standard-TKIs bei neu diagnostizierter CML-CP. Die Autoren präsentieren Wirksamkeitsergebnisse und Sicherheitsdaten aus Woche 48. Weitere Ergebnisse folgen im Oktober 2024.

Studiendesign

Erwachsene mit neu diagnostizierter CML-CP wurden nach ELTS-Risikokategorie und TKI (IMA/2G-TKIs [NIL, DAS oder BOS]) geschichtet, die von den Prüfärzten vor der Randomisierung unter Berücksichtigung der Präferenz der Patienten ausgewählt wurden.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder ASC 80 mg einmal täglich oder einen IS-TKI in den angegebenen Dosen.
Die 2 primären und 2 wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind die Rate der Major Molecular Response (MMR) nach 48 bzw. 96 Wochen mit ASC vs. IS TKI und mit ASC vs. IS TKI in der IMA-Stratum;

Behandlungsergebnisse:

In ASC4FIRST wurden 201 Patienten, die randomisiert ASC erhielten, und 204 Patienten, die randomisiert IS-TKI (IMA/2G-TKI) erhielten, in die Wirksamkeitsanalysen einbezogen.
Sicherheitsanalysen wurden bei Patienten durchgeführt, die ASC (n=200), IMA (n=99) und 2G-TKI (NIL, n=49; DAS, n=42; BOS, n=11) erhielten.
Zum Stichtag Woche 48, nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von ≈16 Monaten über alle Studienarme hinweg, war die Behandlung bei 86 %, 62 % bzw. 75 % der Patienten unter ASC, IMA und 2G-TKIs noch nicht abgeschlossen.
Beide Hauptziele wurden erreicht: Die MMR-Rate in Woche 48 war bei ASC (67,7 %) im Vergleich zu IS-TKIs (49,0 %) überlegen (Unterschied 18,9 %; 95 % KI 9,6 %–28,2 %; adjustiertes zweiseitiges P<0,00 1) und mit ASC (69,3 %) vs. IMA (40,2 %) in der IMA-Schicht (Unterschied 29,6 %; 95 % KI 16,9 %–42,2 %; adjustiertes zweiseitiges P<0,001).
Die Raten optimaler Reaktionen in Woche 12 (BCR::ABL1IS ≤10 %) bzw. Woche 24 (BCR::ABL1IS ≤1 %) waren bei ASC vs. IS-TKIs (89,6 % vs. 70,1 %; 88,6 % vs. 63,7 %), ASC vs. IS-TKI in der IMA-Stratum (88,1 % vs. 59,8 %; 88,1 % vs. 52,9 %) und ASC vs. IS-TKI in der 2G-TKI-Stratum (91,0 % vs. 80,4 %; 89,0 % vs. 74,5 %).

Sicherheit/Verträglichkeit

ASC war im Vergleich zu IMA und einzelnen 2G-TKIs günstiger. Nebenwirkungen des Schweregrads ≥3 waren bei ASC (38,0 %) im Vergleich zu IMA (44,4 %), NIL (51,0 %), DAS (54,8 %) und BOS (72,7 %) geringer.
Unerwünschte Ereignisse jeglichen Schweregrads, die zu einem Abbruch der Therapie führten, waren bei ASC (4,5 %) niedriger als bei IMA (11,1 %), NIL (8,2 %), DAS (11,9 %) und BOS (9,1 %).
Die häufigsten (≥ 2 % in jedem Arm) waren generalisierte Ödeme (BOS, 9,1 %), Pleuraergüsse (DAS, 4,8 %), Herzversagen, Kolitis, Überempfindlichkeit und Muskelschwäche (DAS, jeweils 2,4 %), Lymphopenie und Durchfall (IMA, jeweils 2,0 %), QT-Verlängerung, Hautausschlag und makulopapulöser Ausschlag (NIL, jeweils 2,0 %) und Thrombozytopenie (ASC, 1,0 %; NIL, 2,0 %).
Alle Schweregrade von Nebenwirkungen, die zu einer Dosisanpassung und/oder -unterbrechung führten, waren bei ASC (30,0 %) niedriger als bei IMA (39,4 %), NIL (49,0 %), DAS (54,8 %) und BOS (63,6 %).
Arterielle Verschlussereignisse traten bei 2 (1,0 %) Patienten mit ASC (Arteriosklerose der Koronararterie, n=1; zerebrovaskulärer Unfall, n=1), 1 (1,0 %) mit NIL (Arteriosklerose der Wirbelarterie) und 1 (1,0 %) mit DAS (Myokardinfarkt und Ischämie) auf.
Zwei Patienten hatten eine Herzinsuffizienz mit DAS.
Schwerwiegende Nebenwirkungen (≥5 % in einem Arm), definiert als schwerwiegende oder nicht schwerwiegende Sicherheitsereignisse von medizinischer Bedeutung, waren bei ASC im Vergleich zu IMA und/oder 2G-TKIs geringer und umfassten gastrointestinale Toxizität (34,5 %, 42,4 %, 48,0 %), Myelosuppression ( 43,0 %, 51,5 %, 62,7 %), Überempfindlichkeit (24,0 %, 41,4 %, 41,2 %), Hepatotoxizität (16,5 %, 19,2 %, 34,3 %), akute Pankreatitis (isolierte Enzymanstiege) (13, 0 %, 16,2 %, 14,7 %), Blutung (6,0 %, 7,1 %, 9,8 %), Ödem und Flüssigkeitsretention (3,5 %, 13,1 %, 11,8 %) und ischämische Herz- und ZNS-Erkrankungen (6,0 %, 5,1 %, 7,8 %).

Fazit

In der ASC4FIRST-Studie hatte ASC im Vergleich zu IS-TKIs laut den Studienautoren ein besseres Nutzen-Risiko-Profil. Die überlegene Wirksamkeit von ASC gegenüber allen IS-TKIs und die günstigere Sicherheit/Verträglichkeit im Vergleich zu jedem IS-TKI (IMA, NIL, DAS und BOS) lassen laut den Studienautoren darauf schließen, dass ASC das Paradigma der CML-Therapie verändern könnte. Wichtige sekundäre Endpunkte, einschließlich der MMR-Rate nach 96 Wochen, und andere langfristige sekundäre Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit/Verträglichkeit werden am ASH 2024 vorgestellt.

David T. Yeung, Naranie Shanmuganathan, Agnes S. M. Yong, et a.

476 Update der Ascend-CML-Studie mit Frontline-Asciminib: Hohe Rate an optimalem Ansprechen und Resistenz aufgrund von Mutationen ist selten

ASC mit einer hohen Rate an molekularem Ansprechen verbunden

Asciminib, ein Myristoyl Pocket BCR::ABL1-Inhibitor, hat laut den Studienautoren kürzlich in den Phase-III-Studien ASC4FIRST (Hochhaus, 2024) und ALLG CML13 ASCEND (Phase II) seine Sicherheit und Wirksamkeit bei neu diagnostizierter CP-CML unter Beweis gestellt. Hier aktualisieren die Autoren die Ergebnisse der ASCEND-Studie auf 24 Monate (Monate), einschließlich des molekularen Ansprechens und der Ergebnisse bei Patienten (P), die auf Asciminib nicht ansprechen oder nur suboptimal ansprechen, sowie bei Patienten mit BCR::ABL1-Mutationen.

Studiendesign

In ASCEND begannen die Patienten bei der Diagnose mit der Einnahme von 40 mg Asciminib (ASC) zweimal täglich (BID) und wechselten nach 12 Monaten zu 80 mg täglich. Patienten mit Therapieversagen (BCR::ABL1 >10 % nach 3 oder 6 Monaten; BCR::ABL1 >1% nach 12 oder 18 Monaten) setzten ASC fort und fügten je nach Präferenz des Arztes entweder Imatinib, Dasatinib (DAS) oder Nilotinib hinzu.
Patienten ohne Therapieversagen, die jedoch nach 12 Monaten keine MMR (BCR::ABL1 ≤0,1 %) oder nach 18 Monaten keine MR4 (BCR::ABL1 ≤0,01 %) erreichten, konnten ihre ASC-Dosis auf 80 mg BID verdoppeln. Die beiden primären Endpunkte waren die frühe molekulare Reaktion (EMR, BCR::ABL1 ≤10 % nach 3 Monaten) und die MMR nach 12 Monaten.

Ergebnisse

ASCEND nahm 101 Patienten an 14 Standorten in Australasien auf.
Die co-primären Endpunkte, EMR (BCR::ABL1 ≤10 % nach 3 Monaten) und MMR nach 12 Monaten, wurden bei 93 % bzw. 79 % erreicht.

Verträglichkeit

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Bluthochdruck (22 %) und erhöhte Lipase (21 %). Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten (Bereich 0–42) haben 20 Patienten die ASC abgebrochen, und zwar aus folgenden Gründen:
Verlust der Nachbeobachtung/Widerruf der Einwilligung N=5; Verlust des Ansprechens N=5; Lipaseanstieg N=3; EMR-Versagen N=2. Zytopenie N=2; Pankreatitis N=1; lymphoide Blastenkrise N=1 (das einzige Progressionsereignis); eingeschrieben, aber nie begonnen N=1.
Es wurden keine Todesfälle gemeldet.

Behandlungergebnisse

Eine richtungsweisende Analyse nach 18 Monaten bei 95 Patienten zeigte, dass 25 (26 %), 49 (52 %) und 77 (81 %) MR4.5, MR4 bzw. MMR erreichten.
Nach 24 Monaten (n=76) waren 24 (32 %), 44 (58 %) und 62 (82 %) in MR4.5, MR4 bzw. MMR.
Nur 5 Patienten hatten ein hohes ELTS-Risiko – 3/5 waren nach 12 Monaten in MMR und 0/5 nach 18 Monaten in MR4.
Drei Patienten kamen aufgrund von Behandlungsversagen für eine Kombinationstherapie in Frage.
Patient 69 hatte nach 3 Monaten einen BCR::ABL1-Wert von 24 % vor dem Hintergrund einer Zytopenie durch ASC.
MR2 (BCR::ABL1 ≤1%) wurde nach Umstellung auf Dasatinib erreicht und bei der letzten Nachuntersuchung (27 Monate) beibehalten.
Pt 86 hatte nach 3 Monaten trotz ASC in voller Dosis einen BCR::ABL1-Wert von 210 % und Kopfschmerzen Grad III mit ASC/DAS-Kombination, scheiterte anschließend an 3 Therapien und erhielt dann eine allogene Stammzelltransplantation (ASCT).
Pt 87 hatte nach 12 Monaten einen BCR::ABL1-Wert von 1,1 %; die Kombination ASC/DAS wurde durch Lipaseerhöhungen unterbrochen. MR2 wurde nach 18 Monaten mit einer DAS-Monotherapie erreicht.
Sechs Patienten hatten einen Verlust der molekularen Reaktion – alle hatten nach 3 Monaten MR2 oder besser und alle bis auf einen hatten ein geringes ELTS-Risiko.
Patient 26 hatte nach 3 Monaten einen BCR::ABL1-Wert von 0,37 %, dann nach 6 Monaten eine lymphoide Blastenkrise mit A337T/V- und P465S-Mutationen und anschließend eine ASCT nach Chemotherapie.
Pt 34 erreichte einen BCR::ABL1-Nadir von 0,067 % nach 6 Monaten, stieg auf 0,28 % mit Verlust von MMR nach 9 Monaten ohne BCR::ABL1-Mutationen und hat seitdem MMR auf DAS wiedererlangt.
Pt 42 hatte einen hohen ELTS, verlor MR2 nach 6 Monaten mit einer V506L-Mutation, wobei BCR::ABL1 von einem Tiefstand von 0,2 % auf 49 % anstieg.
Sie wechselten zu DAS und erreichten MR4 nach 14 Monaten.
Pt 59 hatte nach 6 Monaten einen Verlust der MMR mit einer A337T-Mutation ohne weitere Nachsorge.
Pt 88 erreichte MR4,5 nach 3 Monaten, verlor dann die MMR nach 12 Monaten mit BCR::ABL1 von 0,16 % und T315I (35 %) / M224V (70 %) Mutationen in der P-Loop-Domäne; Ponatinib 45 mg über 6 Monate hat die MMR wiederhergestellt.
Pt 101 erreichte MR4 nach 3 Monaten, verlor MR4 dann nach 18 Monaten mit BCR::ABL1 von 0,066 % und A337T; weitere Nachuntersuchungen zur DAS stehen noch aus.
13 Patienten erreichten nach 12 Monaten keine MMR, aber mit BCR::ABL1 ≤1 %: 7 hatten eine Erhöhung der ASC-Dosis auf 80 mg BID, von denen 5 anschließend nach 3 bis 18 Monaten MMR erreichten.
Fünf erhielten weiterhin ASC mit 40 mg QD, von denen 2 anschließend nach 6 Monaten MMR erreichten.
33 Patienten erreichten nach 18 Monaten nicht MR4 (darunter 3 Patienten ohne MMR mit BCR::ABL1 0,12 %, 0,28 % und 0,31 %); 21 von ihnen wurden nach 24 Monaten nachuntersucht.
In dieser letzteren Kohorte erreichten 3 von 12 Patienten mit einer Dosiserhöhung auf 80 mg BD MR4; einer von 9, die bei 80 mg QD blieben, erreichte MR4.

Fazit

Es lässt sich laut den Studienautoren sagen, dass ASC mit einer hohen Rate an molekularem Ansprechen verbunden ist. Frühere Studien haben darauf hingewiesen, dass das Erreichen der EMR einen signifikanten Schutz gegen die Entwicklung einer sekundären Resistenz bietet, obwohl ihre Ergebnisse darauf hindeuten, dass weiterhin Wachsamkeit geboten ist. Patienten ohne MMR nach 12 Monaten können diesen Meilenstein bei fortgesetzter Behandlung erreichen, und die Zahlen sind zu gering, um den Nutzen einer Dosissteigerung zu beurteilen. Die BCR::ABL1-Mutationsakquisitionsraten scheinen laut den Studienautoren ähnlich wie bei Zweitgenerations-TKIs in der Erstlinientherapie zu sein; dabei handelte es sich hauptsächlich um Myristoyl-Pocket-Mutationen, die bisher gut auf eine Salvage-Therapie mit DAS angesprochen haben.

Qian Jiang, Li Weiming, Yanli Zhang, et al.

477 Sicherheit und Wirksamkeit von Tgrx-678, einem potenten allosterischen BCR::ABL1-Inhibitor, bei Patienten mit Tyrosinkinase-Inhibitor-Resistenz und/oder Intoleranz gegenüber chronischer myeloischer Leukämie: Aktualisierte Ergebnisse der Phase-1-Studie Tgrx-678 -1001

Daten deuten auf eine vielversprechende Wirksamkeit sowohl bei CP- als auch bei AP-Patienten hin

TGRX-678 ist laut den Studienautoren ein neuartiger allosterischer Inhibitor von ABL-Kinasen, der speziell auf die ABL-Myristoyltasche (STAMP) abzielt. Bei der Studie TGRX-678-1001 (NCT05434312) handelt es sich um eine offene Phase-Ia/Ib-Studie, in der die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik (PK) von TGRX-678 bei TKI-resistenten/unverträglichen (R/I) Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase oder der akzelerierten Phase (CML-CP oder CML-AP) untersucht werden soll. Hier stellen die Autoren die aktualisierten Daten vor.

Studiendesign

In Phase Ia wurden CML-CP- und CML-AP-Patienten aufgenommen, die mindestens auf Imatinib, Dasatinib und Nilotinib angesprochen hatten.
Die Patienten erhielten eskalierende Dosen von TGRX-678, die von 10 bis 80 mg (BID) oder 40 bis 240 mg (QD) reichten.
Die MTD wurde nicht erreicht. In Phase Ib wurden die Patienten in 3 Kohorten aufgenommen: CML-CP ohne T315I-Mutation und Versagen von 2 TKIs, CML-CP mit T315I-Mutation und Versagen eines TKIs sowie CML-AP mit Versagen eines TKIs.
TGRX-678 wurde in einer Dosierung von 80 und 240 mg pro Tag verabreicht.

Baseline

Bis zum Stichtag erhielten 158 Patienten (CP n = 108, AP n = 50) TGRX-678. Davon waren 67 (43 %) der Patienten weiblich.
Das mittlere Alter lag bei 46 Jahren (Spanne 19-74, IQR 36-56), und das mittlere Intervall von der Diagnose bis zur ersten Behandlung mit TGRX-678 betrug 93 (IQR 29-151) Monate.
Die Patienten waren stark vorbehandelt; 71 (66%) CP- und 44 (88%) AP-Patienten hatten zuvor drei TKIs erhalten;
40 (37%) CP- und 30 (60%) AP-Patienten hatten zuvor Ponatinib, Olverembatinib, Asciminib und/oder HS-10382 (einen neuen STAMP-Inhibitor) erhalten.
91 (84%) CP- und 46 (92%) AP-Patienten hatten BCR::ABL >10%. 25 (23%) CP- und 17 (34%) AP-Patienten hatten eine einzelne T315I-Mutation;
8 (7%) CP- und 3 (6%) AP-Patienten hatten T315I + eine zusätzliche Mutation;
14 (13%) CP- und 14 (28%) AP-Patienten hatten andere Mutationen;
61 (56%) CP- und 16 (32%) AP-Patienten hatten keine Mutation.

Verträglichkeit

Die mediane Behandlungsdauer von TGRX-678 betrug 13 Monate (IQR 9-18). Zum Stichtag war die Behandlung bei 90 (83%) CP- und 29 (58%) AP-Patienten noch nicht abgeschlossen.
Die Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Krankheitsprogression (n = 10), unerwünschten Ereignissen (n = 5), Entscheidung des Arztes (n = 9) oder Entzug der Einwilligung (n = 12) ab.
Es gab einen Todesfall, der nicht auf das Medikament zurückzuführen war.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16 Monaten (IQR 11-21) traten als hämatologische TRAE G3 Thrombozytopenie (46%), Neutropenie (44%), Leukopenie (28%) und Anämie (27%) auf.
Die häufigsten nicht-hämatologischen TRAEs waren Grad 1 oder 2, darunter Hypertriglyceridämie (54 %), Hyperurikämie (44 %), Hypercholesterinämie (30 %) und Hyperglykämie (29 %).

Behandlungsergebnisse

Von den auswertbaren CP-Patienten erreichten 40/49 (82 %) innerhalb von 3 Zyklen eine CHR.
Bei allen 108 CP-Patienten betrug die kumulative 18-Monats-Inzidenz von MCyR, CCyR und MMR 52%, 40% bzw. 26%.
Bei Patienten mit einer einzigen T315I-Mutation erreichten 16/20 (80%) eine CHR, die kumulative 18-Monats-Inzidenz von MCyR, CCyR und MMR betrug 76%, 69% bzw. 50%.
Bei Patienten, die zuvor 3G-TKI oder STAMP-Inhibitoren erhalten hatten, lag die kumulative 18-Monats-Inzidenz von MCyR und CCyR bei 32% bzw. 17%.
Bei den auswertbaren AP-Patienten erreichten 35/42 (83 %) und 33/42 (79 %) MaHR und CHR innerhalb von 3 Zyklen.
Die kumulativen 18-Monats-Inzidenzen von MCyR, CCyR und MMR betrugen 35%, 30% bzw. 14%.
Bei Patienten mit einer einzigen T315I-Mutation lag die kumulative 18-Monats-Inzidenz von MCyR, CCyR und MMR bei 36%, 30% bzw. 15%.
Bei den Patienten, die zuvor 3G-TKI oder STAMP-Inhibitoren erhalten hatten, lag die kumulative 18-Monats-Inzidenz von MCyR und CCyR bei 23 % bzw. 17 %.

Pharmakokinetik

Die PK-Ergebnisse deuten darauf hin, dass die TGRX-678-Exposition (C_max und AUC_tau ) dosisproportional ist.
Die terminale Halbwertszeit war lang (> 120 Stunden), was zu einer beträchtlichen Arzneimittelakkumulation führte.

Fazit:

Bei mehr Patienten und einer längeren Nachbeobachtungszeit erwies sich TGRX-678 laut den Studienautoren als gut verträglich, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt. Die aktualisierten Daten deuten auf eine vielversprechende Wirksamkeit sowohl bei CP- als auch bei AP-Patienten hin, einschließlich Patienten mit der T315I-Mutation und solchen, bei denen 3G-TKI oder STAMP-Inhibitoren versagt haben. Laufende Phase-2-Studien in China (NCT NCT06453902) und Phase-1-Studien in den USA (NCT06088888) evaluieren TGRX-678 weiter und unterstreichen die Notwendigkeit einer fortlaufenden Bewertung.

Franck E. Nicolini, Aude Charbonnier, Martine Escoffre-Barbe, et al.

478 18-monatige Nachbeobachtung der Studie mit Imatinib nach Ponatinib-Induktion (TIPI) in der Erstlinienbehandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) in der chronischen Phase (CP)

Signifikanter Rückgang der SAEs mit Imatinib

Die Verhinderung einer Krankheitstransformation und das langfristige Erreichen eines anhaltenden tiefen molekularen Ansprechens (DMR), gefolgt von einer erfolgreichen behandlungsfreien Remission (TFR), sind laut den Studienautoren die derzeitigen Hauptziele der Behandlung von CP-CML.

Diese Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit einer 6-monatigen Debulking-Strategie mit Ponatinib als Erstlinientherapie bei neu diagnostizierter CP-CML, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Imatinib. Damit sollte ein hoher Anteil an TFR bei minimaler Toxizität erreicht werden. Dies ist eine Aktualisierung nach 18 Monaten Nachbeobachtung.

Studiendesign

TIPI ist eine offene, nationale akademische Phase-II-Studie (Clinical Trial: NCT04070443), an der neu diagnostizierte erwachsene CP-CML-Patienten (pts) ≤65 Jahre teilnahmen, die große BCR::ABL1-Transkripte ohne signifikante zugrunde liegende kardiovaskuläre Erkrankung, unkontrollierte Hypertonie oder Diabetes mit Endorganschäden aufwiesen.
Die Patienten wurden nach ELTS-Scores geschichtet.
Der primäre Endpunkt ist die Rate, mit der die Patienten die TFR-Kriterien bei M36 erreichten (Rea et al. Cancer, 2018).
Zwei der sekundären Endpunkte sind die Kinetik der molekularen Reaktion und ihre Sicherheit während dieser 2-TKI-Strategie.
Die Patienten wurden 6 Monate lang mit Ponatinib 30 mg QD behandelt, gefolgt von Imatinib 400 mg QD, bis die TFR-Kriterien (MR4.5 ≥2 Jahre) vor M60 erreicht waren.
Die molekularen Bewertungen wurden zentralisiert und die BCR::ABL1-Transkripte wurden in % auf der internationalen Skala (IS) ausgedrückt. BCR::ABL1-Mutationsscreens wurden mittels NGS durchgeführt. Die Ergebnisse wurden auf einer Intention-to-treat-Basis analysiert.

Baseline

Es wurden 169 Patienten aufgenommen. Das Durchschnittsalter betrug 48 (18-65) Jahre, 113 Patienten waren Männer (67 %).
Fünfzehn (9 %) Patienten wiesen zusätzliche Chromosomenanomalien (ACA) auf. 84 (51,5 %) Patienten hatten b2a2- und 99 (61 %) b3a2-Transkripte und könnten schließlich beide aufweisen.
Die ELTS waren bei 67 (40 %) Patienten niedrig, bei 73 (44 %) mittelschwer und bei 27 (16 %) hoch, Daten für 2 Patienten nicht verfügbar.
Der Score der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) lag bei 158/167 (93 %) auswertbaren Patienten bei <2 %, bei 8 (5 %) Patienten bei 3–9 % und bei 1 (2 %) Patienten bei >10 %.
Die mediane Nachbeobachtungszeit bei Datenbankabschluss betrug 18 (2,8–46,1) Monate. Induktionsdaten (M1→M6) wurden bereits vorgestellt (FE. Nicolini et al, ASH 2023).

Verträglichkeit

Nach M6 beträgt die mediane Anzahl der Tage unter Imatinib 365 (19-365) und die mediane Dosis von Imatinib, die zwischen M6 → M18 verabreicht wurde, beträgt 400 (295-480) mg täglich.
Während bei M18 insgesamt 39 Nebenwirkungen der Schweregrade 3–5 verzeichnet wurden, wurden nur eine Minderheit (n=13, 33 %) bei Imatinib beobachtet:
2 hämatologische (Neutropenie Grad 4 bei M6) und 11 nicht hämatologische SAEs (2 Störungen der Harnwege und jeweils 1 der folgenden Ereignisse: Transaminitis 4. Grades, Krampfanfall, Diplopie, tiefe Venenthrombose, Brustkrebs, Basalzellkarzinom, Covid-19-Infektion, Blinddarmentzündung, Gonarthrose).
Interessanterweise trat unter Imatinib kein kardiovaskuläres Ereignis auf.

Behandlungsergebnisse

Die ereignisfreie Überlebensrate [(EFS), Ereignis = Tod aus jeglichem Grund, Progression, dauerhafte Unterbrechung der Studienbehandlung aufgrund von Nebenwirkungen, Studienabbruch] beträgt 92 (87,5-95,95) % bei M6 , 88,7 (84–94) % bei M9, 87,5 (83–93) % bei M12 und 86 (82–92) % bei M18.
Was die Wirksamkeit betrifft, so befanden sich 158 von 163 Patienten (97 %) in der EMR mit Ponatinib.
Bei M6 nach dem Ende der Ponatinib-Induktion lag die kumulative Inzidenz (CI) von MMR bei 44 (37-52) % und dann bei Imatinib bei 59 (52-67) % bei M9, 65 (58-72,5) % bei M12 und 68 (60,5-75) % bei M18.
Die CI von MR4 und MR4.5 lagen bei 23 (16-29) % bzw. 7 (3-10) % bei M6, 32 (25-39) % bzw. 8 (4-13) % bei M9, 33 (26- 40) % und 10 (5-14) % bei M12; 40 (33-48) % und 13 (8-18) % bei M18.
Diese Daten zeigen, dass die Konsolidierung durch Imatinib die zuvor mit Ponatinib erzielten molekularen Werte nicht signifikant beeinträchtigte.
Bei einigen wenigen Patienten (n=7, 8 %) ging die zuvor bei M6 unter Ponatinib erhaltene MMR verloren, und dies trat häufiger bei jüngeren Patienten auf [28 (23-45,5) Jahre vs. 48 (39-56), p=0,048].
Insgesamt starben 3 Patienten, einer davon an plötzlichem Tod bei M2,5 und 2 an Komplikationen im Zusammenhang mit allogener Stammzelltransplantation bei M3 und M8.
BCR::ABL1-Mutationen wurden bei 3 Patienten identifiziert, einer mit E255K bei M6 (MBC-Patient) und 2 mit M244V bei M18.

Fazit

Die Autoren beobachteten einen signifikanten Rückgang der SAEs während der Behandlung mit Imatinib im Vergleich zur Ponatinib-Induktionsphase. Die Ponatinib-Induktion, gefolgt von einer Imatinib-Konsolidierung, führt zu hohen MMR- und DMR-Raten bei M18, die höher sind als bei TKI2 als Erstlinientherapie, wie in der Literatur bei CP-CML-Patienten berichtet. Ob sich dies auch in erheblichen TFR-Raten niederschlägt, muss noch ermittelt werden.

Ehab L. Atallah, Moshe Y. Levy, Paul B. Koller, et al.

479 Wirksamkeit und Sicherheit von Asciminib bei chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (CML-CP): Zwischenergebnisse der Phase-2-Studie ASC2ESCALATE in der Kohorte von Patienten (Pts) nach einem vorherigen Tyrosinkinase-Hemmer (TKI)

Vielversprechenden Ergebnisse unterstützen Asciminib als potenzielle Behandlungsoption

Resistenz oder Intoleranz gegenüber TKIs ist bei CML-CP-Patienten häufig. Optionen für eine nachfolgende Behandlung sind laut den Studienautoren oft begrenzt, und jede neue TKI-Behandlung reduziert die Überlebenschancen. Asciminib, ein BCR::ABL1-Inhibitor, der an die ABL-Myristoyltasche bindet, hat sich als wirksam und sicher erwiesen, besonders nach zwei vorhergehenden TKIs und in der Phase-3-Studie ASC4FIRST bei neu diagnostizierter CML-CP. ASC2ESCALATE (NCT05384587) ist die erste Studie zur Bewertung von Asciminib mit Dosis-Eskalation bei CML-CP-Patienten nach einem TKI. Diese Studie untersucht auch Asciminib als Erstlinientherapie in einer separaten Kohorte von neu diagnostizierten Patienten. Die vorläufigen Ergebnisse zeigen die Wirksamkeit und Sicherheit von Asciminib in der Kohorte von Patienten mit CML-CP nach einem TKI.

Studiendesign

ASC2ESCALATE ist eine offene Phase-2-Studie zu Asciminib für Erwachsene mit CML-CP.
Es gibt zwei Gruppen: neu diagnostizierte Patienten (1L-Kohorte) und Patienten, die bereits einen ATP-kompetitiven TKI erhalten haben (2L-Kohorte).
T315I-Patienten sind ausgeschlossen.
In der 2L-Kohorte werden Patienten aufgrund von unzureichender Reaktion, Resistenz oder Unverträglichkeit ihres vorherigen TKI eingeschlossen.
Alle Patienten starten mit 80 mg Asciminib täglich. Wenn BCR::ABL1IS-Werte in Woche 24 >1 % oder in Woche 48 >0,1 % sind, wird die Dosis auf bis zu 200 mg zweimal täglich erhöht oder die Patienten können aus der Studie ausscheiden.
Patienten mit schwerer oder persistierender Toxizität bleiben bei ihrer Dosis.
Die Studie zielt darauf ab, 92 CML-CP-Patienten in der 2L-Einstellung aufzunehmen und rekrutiert derzeit Teilnehmer.

Baseline

Die Zwischenanalyse umfasste 43 CML-CP-Patienten in der zweiten Linie, die Asciminib am oder vor dem 22. März 2024 erhielten.
Vorherige Behandlungen umfassten Imatinib (32,6 %), Dasatinib (48,8 %), Nilotinib (16,3 %) und Bosutinib (2,3 %); 76,7 % erhielten ihren vorherigen TKI für mindestens 12 Monate.
Die Patienten setzten ihren TKI aufgrund mangelnder Wirksamkeit (62,8 %) oder Unverträglichkeit (37,2 %) ab.

Behandlungsergebnisse

Bei einer medianen Asciminib-Expositionsdauer von 11,4 Wochen blieben 95,3 % in Behandlung; zwei Patienten brachen ab (ein unerwünschtes Ereignis, ein Verlust der Nachsorge).
In Woche 4, 12 und 24 waren 36, 22 bzw. 14 Patienten für Wirksamkeitsanalysen auswertbar.
BCR::ABL1IS ≤1 % wurde bei 47,2 %, 68,2 % bzw. 85,7 % der Patienten erreicht.
Tiefere Reaktionen wurden auch in Woche 12 (MMR 27,3 %, MR4 9,1 %, MR4,5 4,5 %) und Woche 24 (MMR 57,1 %, MR4 28,6 %, MR4,5 7,1 %) erzielt.
Zwei Patienten erhielten gemäß Protokoll eine Dosiserhöhung auf 200 mg täglich.

Verträglichkeit

Das Sicherheitsprofil von Asciminib blieb konsistent ohne neue Sicherheitsbedenken.
Häufige Nebenwirkungen (≥15 %) waren Müdigkeit und Bluthochdruck (jeweils 16,3 %).
Nebenwirkungen des Schweregrads ≥3 traten bei 16,3 % der Patienten auf, wobei Bluthochdruck (11,6 %) am häufigsten war.
Drei Patienten setzten Asciminib wegen Nebenwirkungen aus, darunter verminderte Thrombozytenzahl, Zahnabszess und Husten.
Ein Patient brach die Behandlung wegen Übelkeit ab.
Es gab keine arteriellen Verschlussereignisse oder Todesfälle während der Studie.

Fazit

In dieser Zwischenanalyse der ersten prospektiven Studie zu Asciminib bei 2L CML-CP zeigte Asciminib in Woche 24 laut den Studienautoren hohe molekulare Ansprechraten, darunter BCR::ABL1IS ≤1 %, MMR und frühe tiefe molekulare Ansprechraten (MR4 und MR4.5), bei gleichbleibender Sicherheit und Verträglichkeit. Diese vielversprechenden Ergebnisse unterstützen Asciminib als potenzielle Behandlungsoption für diese Patienten.

Li Weiming, Yanli Zhang, Huanling Zhu, et al.

480 Olverembatinib als Zweitlinientherapie (2L) bei Patienten (pts) mit chronisch-chronischer myeloischer Leukämie (CP-CML)

Olverembatinib könnte eine wirksame und sichere 2L-Behandlungsoption für Patienten mit CP-CML darstellen

Olverembatinib (HQP1351), ein BCR-ABL1-TKI der dritten Generation, hat laut den Studienautoren eine bemerkenswerte Wirksamkeit und ein günstiges Sicherheitsprofil bei CML-Patienten gezeigt, die gegen mindestens 2 TKIs resistent sind und/oder diese nicht vertragen oder die die T315I-Mutation aufweisen.

Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von Olverembatinib als 2L-Behandlung bei Patienten mit CP-CML ohne T315I-Mutation zu untersuchen.

Studiendesign

Diese einarmige, multizentrische, offene Studie (ChiCTR2200061655) untersucht erwachsene CP-CML-Patienten in China, die resistent oder intolerant gegenüber 1L-TKIs ohne T315I-Mutation sind.
Zulassungskriterien waren ein ECOG PS von 0-2, ausreichende Leber- und Nierenfunktion und eine Lebenserwartung von 3 Monaten.
Olverembatinib 40 mg wurde jeden zweiten Tag in 28-tägigen Zyklen oral verabreicht.
Alle 3 Zyklen wurden das zytogenetische und molekulare Ansprechen sowie das Sicherheitsprofil bewertet. Der primäre Endpunkt war die Rate des vollständigen zytogenetischen Ansprechens (CCyR).

Baseline

Es wurden 42 CP-CML-Patienten eingeschlossen, von denen 92,9 % 1L-TKI-resistent und 7,1 % 1L-TKI-intolerant waren.
Das mittlere Alter betrug 45,5 Jahre, 69,0 % der Patienten waren männlich.
Die mediane Zeit von der Diagnose bis zur Olverembatinib-Behandlung betrug 1,15 Jahre.
Zwölf Patienten bekamen zuvor Imatinib, 30 wurden mit einem 1L-2G-TKI behandelt, darunter Dasatinib, Nilotinib oder Flumatinib.
Bei 73,8 % der Patienten wurden keine Mutationen festgestellt, während 26,2 % BCR::ABL1-Kinase-Domänenmutationen aufwiesen.
Bis zum Stichtag setzten 78,6 % die Behandlung fort, während 21,4 % sie wegen Verlust der Nachbeobachtung oder Unverträglichkeit abbrachen.

Behandlungsergebnisse

Bis zum 29. Juli 2024 hatten 78,6 % der Patienten mindestens eine, 66,7 % mindestens zwei und 54,8 % mindestens drei Wirksamkeitsbeurteilungen erhalten.
Drei Patienten hatten noch keine erste Beurteilung.
Zum Stichtag erreichten 75,0 % der Patienten eine CCyR und 40,6 % eine MMR.
Die CCyR- und MMR-Raten am Ende der Zyklen 6, 9, 12 und 18 betrugen 53,4 % bzw. 28,6 %, 64,8 % bzw. 32,5 %, 69,1 % bzw. 32,5 % und 77,7 % bzw. 43,9 %.
Dies zeigt eine Verbesserung der Wirksamkeit im Laufe der Zeit.
Von den 32 bewerteten Patienten wurden 23 mit 2G-TKIs als Erstlinienbehandlung vorbehandelt, wobei 82,68 % eine CCyR und 43,5 % eine MMR erreichten.
Bei den neun Patienten, die mit Imatinib vorbehandelt wurden, erreichten 55,6 % eine CCyR und 33,3 % eine MMR.

Sicherheit

Von 42 Patienten, die Olverembatinib erhielten, erfuhren 37 (88,1%) behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs), wobei 19 (45,2%) Grad 3 TRAEs und 5 (11,9%) schwerwiegende AEs (SAEs) hatten.
Häufige nicht-hämatologische TRAEs waren Hautpigmentierung (38,1%), Hyperurikämie (23,8%) und erhöhte Kreatinphosphokinase (21,4%).
Grade 3 hämatologische TRAEs beinhalteten eine verminderte Thrombozytenzahl (38,1%), Neutropenie (21,4%) und Anämie (7,1%).
Kardiovaskuläre Ereignisse wie Bluthochdruck (4,8 %) und Vorhoftachykardie (2,4 %) waren mild.
Zu den SAEs gehörten verminderte Thrombozytenzahl, Anämie, Myelosuppression und Pyrexie (jeweils 2,4 %).
Es gab keine Todesfälle.

Fazit

Dies ist der erste Studienbericht über Olverembatinib in der 2L CP-CML-Behandlung. Olverembatinib könnte laut den Studienautoren eine wirksame und sichere 2L-Behandlungsoption für Patienten mit CP-CML darstellen, insbesondere für diejenigen, die auf 1L-2G-TKI versagen.