Clinical and Epidemiological: Defining and Treating Low Risk MDS: Saturday, December 7, 2024: 4:00 PM-5:30 PM Ballroom 20AB (San Diego Convention Center) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

MDS: Clinical and Epidemiological: Defining and Treating Low Risk MDS

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

349 Early Versus Late Onset of ESA in Lower Risk Anemic MDS Patients: Results of the GFM Randomized Phase III EPO-Pretar Trial
350 Long-Term Response Analysis of Transfusion Independence in Erythropoiesis Stimulating Agent–Naive Patients with Very Low-, Low-, or Intermediate-Risk Myelodysplastic Syndromes Treated with Luspatercept Vs Epoetin Alfa in the COMMANDS Trial
351 Combining ESA and Luspatercept in Non-RS MDS Patients Having Failed ESA - Results of the Phase 1-2 Part a of the GFM Combola Study
352 Effect of Prior Treatments on the Clinical Activity of Imetelstat in Transfusion-Dependent Patients with Erythropoiesis-Stimulating Agent, Relapsed or Refractory/Ineligible Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes
353 Preliminary Safety and Biomarker Results of the NLRP3 Inflammasome Inhibitor DFV890 in Adult Patients with Myeloid Diseases: A Phase 1b Study
354 High-Risk Ccus Is Clinically Indistinguishable from Low-Risk Myelodysplastic Syndromes/Neoplasms

Sophie Park, Bohrane Slama, Marius Moldovan, et al.

349 ASH stuft diesen Abstract als klinisch relevant ein

Früher versus später Beginn der ESA-Gabe bei anämischen MDS-Patienten mit geringerem Risiko: Ergebnisse der randomisierten Phase-III-EPO-Pretar-Studie der GFM

IPSS-M sagte HI-E und die Dauer des Ansprechens auf ESA voraus

Die meisten MDS-Patienten mit niedrigerem Risiko und Anämie erhalten derzeit in Europa laut den Studienautoren eine Erstbehandlung mit ESA, aber es ist nicht eindeutig festgelegt, wann bei diesen Patienten mit ESA begonnen werden sollte (d. h. bevor oder wenn die Abhängigkeit von Erythrozyten-Transfusionen eintritt).

In einer retrospektiven Studie fanden die Autoren heraus, dass ein früher Beginn der Behandlung mit einem ESA, innerhalb von 6 Monaten nach der Diagnose, bei anämischen MDS mit geringerem Risiko, die Zeit bis zum Auftreten der Erythrozyten-Transfusionsabhängigkeit signifikant verzögert und daher möglicherweise die Krankheitsentwicklung verlangsamt (Park et al , Leuk Res 2010 PMID: 20580086).

Studiendesign

In dieser offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie EPO-PRETAR (NCT03223961) verglichen die Autoren prospektiv die Zeit bis zum Erreichen der Erythrozytenzahl bei MDS-Patienten mit geringerem Risiko ohne Erythrozytenzahl und Anämie zwischen einem frühen und einem verzögerten Beginn der ESA-Therapie.

MDS-Patienten mit niedrigerem Risiko (IPSS-R<4) und einem Ausgangs-Hb-Wert zwischen 9 und 10,5 g/dl wurden randomisiert, um EPO Alfa 60000 IE/Woche für mindestens 12 Wochen bei Einschluss (Arm mit frühem Beginn)
oder bei dem Hb-Wert zu erhalten, der prospektiv für jeden Patienten für Erythrozytentransfusionen ausgewählt wurde (basierend auf Alter und Begleiterkrankungen, der jedoch < 9 g/dl sein sollte) (Arm mit spätem Beginn).
TD wurde definiert durch 2 Transfusionen innerhalb eines 8-wöchigen Intervalls nach Aufnahme in die Studie (Early Onset Arm) oder nach mindestens 12 Wochen ESA (Late Onset Arm).
Bei den Patienten, die ESA erhalten hatten, wurden Baseline-Zytokine, DNA-Seq und RNA-seq durchgeführt.

Baseline

Zwischen Februar 2018 und Dezember 2022 wurden 121 Patienten gescreent, von denen 84 die Einschlusskriterien erfüllten und 37 die Screeningkriterien nicht erfüllten.
43 wurden dem Arm für frühes Auftreten und 41 dem Arm für spätes Auftreten zugewiesen.
40 Patienten begannen mit der ESA-Behandlung im früh einsetzenden Arm (3 zogen ihre Zustimmung zurück), und 23 (56 %) im spät einsetzenden Arm hatten bis zum 8. Juli 2024, dem Abschlussdatum der Studie, mit der ESA-Behandlung begonnen, nach einem medianen Zeitraum von 10,4 Monaten.
Das Durchschnittsalter lag bei 84 Jahren, 54 % der Patienten waren männlich. 75 % der Patienten hatten kardiovaskuläre Komorbiditäten, 46 % hatten sideroblastische und 54 % nicht-sideroblastische MDS mit geringerem Risiko.
Der mittlere Zeitraum zwischen Diagnose und Aufnahme betrug 4,1 Monate (Spanne 2,1-11).
Der IPSS-R-Wert war bei 88 % sehr niedrig oder niedrig. Der mediane Ausgangs-Hb-Wert betrug 10,2 g/dl (Spanne 8,8-10,5) und der mediane sEPO-Wert 37 IU/L (Spanne 5-335).

Behandlungsergebnisse

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 34 Monate. Von den 84 eingeschlossenen Patienten bekamen 14 (32 %) bzw. 18 (44 %) nach Einschluss in den frühen bzw. späten Behandlungsarm RBC-TD (p=0,28).
Von den 63 Patienten, die mindestens 12 Wochen lang ESA erhielten, betrug die HI-E (Hematologic improvement-erythroid, IWG 2018 criteria) 79,5 % in der Gruppe mit frühem Beginn und 54 % in der Gruppe mit spätem Beginn (p = 0,03).
Die Dauer der HI-E war in der Gruppe mit frühem Beginn länger als in der Gruppe mit spätem Beginn (Median 30,6 Monate bzw. 12,7 Monate) (p=0,02).
Die mediane Zeit bis zur RBC-TD war jedoch ähnlich (36,4 Monate, 95% CI [28,3-NA] im frühen Arm, 36,4 Monate, 95% CI [22,4-44,1] im späten Arm) (p= 0,3).
13 bzw. 10 Patienten entwickelten ein MDS oder eine AML mit höherem Risiko im frühen bzw. späten Arm (9,5 % in beiden Armen für AML).
Das mediane PFS ab Studieneinschluss betrug 60,6 Monate in der Gruppe mit frühem Beginn und wurde in der Gruppe mit spätem Beginn nicht erreicht (p=0,4).
Das mediane OS ab Einschluss betrug 49,6 bzw. 55 Monate (p=0,3).

Lebensqualität

Bei den alle 12 Wochen durchgeführten Fragebögen zur Lebensqualität FACT-An und EQ5D wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen festgestellt.
Auch die Zahl der kardiovaskulären Ereignisse war ähnlich.

Weitere Ergebnisse

In der gesamten Serie der Patienten, die ESA erhielten, war HI-E assoziiert mit einem niedrigeren sEPO-Spiegel (88 % bei < 50 IE/L und 46 % bei > 50 IE/L) (p=0,0003), einem niedrigeren IPSS-M (medianer IPSS-M-Wert: -0,603 bei Non-Respondern (NR) und -1,07 bei Respondern (R )) (p=0,007), SF3B1-Mutation: 81,8% HI-E bei SF3B1 pos und 56,7% bei SF3B1neg) (p=0,01).
Die Zeit bis zur TD war bei IPSS-M mit geringerem Risiko länger (42,8 Monate gegenüber 28,3 Monaten) (p=0,002).
Die Plasmaspiegel von TGFbeta-1 und IL6 waren bei Respondern niedriger.
Die Analyse der differenziell exprimierten Gene (log2FC > I1I, BH-bereinigter P-Wert <0,05) bei Studienbeginn zeigte die Aktivierung von adaptiven und angeborenen Immunitätswegen (T-Zell-Aktivierung, IL2/IL4-Signalübertragung und IFN alfa/IFN beta-Signalübertragung) bei Respondern.
Das Expressionsniveau einer Reihe von Genen, darunter Erythropoese-Marker (ALAS2, ERFE, GDF15, BCL2L1), ermöglichte die hierarchische Clusterbildung von Non-Respondern (NR) gegenüber Respondern und innerhalb der NR-Patienten die Trennung von TD- gegenüber Nicht-TD-Patienten.

Fazit

Die frühzeitige Einführung von ESA bei MDS-Patienten mit niedrigem Risiko und Anämie erhöhte laut den Studienautoren die HI-E und ihre Dauer, nicht aber die Zeit bis zum Erreichen der Erythrozyten-TD ab dem Zeitpunkt der Aufnahme, und hatte keine Auswirkungen auf PFS, AML-Transformation, Lebensqualität und Überleben. IPSS-M sagte auch HI-E und die Dauer des Ansprechens auf ESA voraus.

Guillermo Garcia-Manero, Valeria Santini, Amer M. Zeidan, et al.

350 Langfristige Analyse der Transfusionsunabhängigkeit bei Patienten ohne Erythropoese-stimulierende Substanzen mit sehr niedrigem, niedrigem oder mittlerem Risiko bei myelodysplastischen Syndromen, die in der COMMANDS-Studie mit Luspatercept im Vergleich zu Epoetin Alfa behandelt wurden

Daten unterstützen Luspatercept als Behandlung der Wahl bei TD ESA-naiven Patienten mit MDS mit geringerem Risiko

Luspatercept hat laut den Studienautoren eine dauerhafte klinische Wirksamkeit bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit geringerem Risiko gezeigt, die auf die Transfusion roter Blutkörperchen angewiesen sind (TD).

In der Phase-3-Studie COMMANDS (NCT03682536) bei Erythrozyten-stimulierenden Wirkstoffen (ESA) -naiven Patienten mit TD-MDS mit geringerem Risiko wiesen die Patienten im Luspatercept-Arm eine signifikant längere Dauer des Ansprechens auf; mit einer medianen (95% CI) kumulativen Dauer (Summe aller ≥ 12-wöchigen RBC-Transfusions-unabhängigen [TI]-Ansprech-Episoden [Woche 1-Ende der Behandlung (EOT)]) von 154. 7 Wochen (118,4-nicht schätzbar [NE]) im Vergleich zu 91,1 Wochen (73,1-123,9) in der Epoetin alfa-Gruppe (P = 0,0016, Santini V, et al, EHA Library 2024. P785).
Die Gesamtdauer des Ansprechens war in der Luspatercept-Gruppe auch bei vordefinierten Untergruppen, einschließlich Patienten mit Ringsideroblasten (RS)+ und RS-, länger (Della Porta MG, et al. Lancet Haem 2024. In press).

Ziel dieser Analyse war es, den langfristigen klinischen Wert von Luspatercept in COMMANDS zu bewerten, einschließlich der erweiterten RBC-TI und des kumulativen Ansprechens.

Studiendesign

Die teilnahmeberechtigten Patienten waren ≥ 18 Jahre alt, hatten Revised International Prognostic Scoring System MDS mit sehr niedrigem, niedrigem oder mittlerem Risiko, waren ESA-naiv und benötigten Erythrozyten-Transfusionen.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten Luspatercept 1,0 mg/kg (Titration bis zu 1,75 mg/kg) subkutan einmal alle drei Wochen oder Epoetin alfa 450 IE/kg (Titration bis zu 1050 IE/kg; maximale Gesamtdosis 80.000 IE) subkutan einmal wöchentlich.
Der MDS-Krankheitsstatus wurde nach 24 Wochen beurteilt;
Patienten mit klinischem Nutzen (Reduktion der Transfusionen um ≥ 2 Erythrozyteneinheiten/8 Wochen gegenüber dem Ausgangswert [BL] in einem beliebigen 8-Wochen-Zeitraum in den 12 Wochen vor der Beurteilung und ohne Fortschreiten der Krankheit) konnten die Behandlung bis zu inakzeptabler Toxizität, Rücknahme der Einwilligung oder anderen Abbruchkriterien fortsetzen.
Die kumulative Dauer der RBC-TI war definiert als die Summe aller Dauern der RBC-TI für ≥ 12 oder ≥ 24 Wochen von Woche 1 bis EOT.

Behandlungsergebnisse

Die BL-Merkmale waren im Allgemeinen zwischen Luspatercept und Epoetin alfa ähnlich (Platzbecker U, et al. Lancet 2023).
Bei Datenschnitt (22. September 2023) erreichten 81/182 (44,5 %) Patienten im Luspatercept-Arm und 50/181 (27,6 %) Patienten im Epoetin-Alfa-Arm eine längste einzelne RBC-TI-Periode von ≥ 1 Jahr, von Woche 1 bis EOT (gemeinsame Risikodifferenz 16,7, 95 % CI 7,2-26,1, P = 0,0003; Odds Ratio [OR] 2,2, 95 % CI 1,4-3,5).
Von den Patienten mit einer RBC-TI ≥ 12 Wochen (Luspatercept, 139/182 [76,4 %]; Epoetin alfa, 101/181 [55,8 %]) wurde eine kumulative RBC-TI ≥ 1 Jahr von 90/139 (64,7 %) bzw. 55/101 (54,5 %) Patienten in der Luspatercept- bzw. Epoetin alfa-Gruppe erreicht.
Insgesamt erreichten 55 (30,2 %) Patienten im Luspatercept-Arm und 25 (13,8 %) Patienten im Epoetin-Alfa-Arm eine längste einzelne RBC-TI-Periode von ≥ 1,5 Jahren (Woche 1-EOT; gemeinsame Risikodifferenz 16,3, 95 % CI 8,0-24,6, P < 0,0001; OR 2,8, 95 % CI 1,6-4,8).
Der RBC-TI-Vorteil von Luspatercept gegenüber Epoetin alfa über ≥ 1,5 Jahre wurde in allen vordefinierten Untergruppen beobachtet, einschließlich derjenigen, die RS- waren (24,5 % gegenüber 16,0 %; OR 1. 7, 95% CI 0,6-4,6), BL-Serum-Erythropoetin ≤ 200 U/L (35,9% vs. 15,3%; OR 3,1, 95% CI 1,8-5,5) und nicht mutiertes SF3B1 (21,5% vs. 13,9%; OR 1,7, 95% CI 0,7-4,2).
Eine Progression zum Hochrisiko-MDS trat bei 4 (2,2 %) Patienten im Luspatercept-Arm und bei 6 (3,4 %) Patienten im Epoetin-Alfa-Arm auf.
Die expositionsbereinigte Inzidenzrate (95% CI) für das Auftreten von Hochrisiko-MDS pro 100 Patientenjahre betrug 98,5 (37,0-262,5) im Luspatercept-Arm und 117,5 (52,8-261,6) im Epoetin-Alfa-Arm.
Insgesamt entwickelten 7 (3,8%) Patienten im Luspatercept-Arm und 8 (4,4%) Patienten im Epoetin-Alfa-Arm nach der Randomisierung eine akute myeloische Leukämie (AML).
Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der AML war in beiden Gruppen NE (P = 0,9621, HR 1,0, 95% CI 0,4-2,9).

Fazit

In dieser Analyse des Langzeitansprechens in der COMMANDS-Studie zeigte Luspatercept laut den Studienautoren weiterhin einen nachhaltigen und dauerhaften klinischen Nutzen im Vergleich zu Epoetin alfa, wobei das Ansprechen über einen Zeitraum von ≥ 1,5 Jahren in mehreren klinisch relevanten Untergruppen aufrechterhalten wurde, einschließlich RS-Status, niedrigem BL-Serumerythropoetin und nicht mutiertem SF3B1. Die Progressionsraten zu Hochrisiko-MDS und AML waren in beiden Behandlungsarmen niedrig. Diese Daten unterstützen laut den Studienautoren Luspatercept als Behandlung der Wahl bei TD ESA-naiven Patienten mit MDS mit geringerem Risiko.

Lionel Ades, Thomas Cluzeau, Thibault Comont, et al.

351 Kombination von ESA und Luspatercept bei Nicht-RS-MDS-Patienten, bei denen ESA versagt haben - Ergebnisse der Phase 1-2 Teil a der GFM Combola-Studie

In dieser schwer zu behandelnden Population erreichte ein Drittel der Patienten ein erythroides Ansprechen mit der Kombination von Luspatercept und ESA

Mit der Zulassung von Luspatercept zur Behandlung von Anämie bei transfusionsabhängigen Patienten mit Ring-Sideroblasten (RS)-positiven LR-MDS, die refraktär/intolerant gegenüber ESA sind, hat sich laut den Studienautoren die Therapielandschaft bei MDS mit geringerem Risiko im Anschluss an die Phase-3-Studie MEDALIST kürzlich verändert.

In jüngerer Zeit hat die COMMANDS-Studie den Stellenwert von ESA als Erstlinientherapie für MDS mit geringem Risiko mit oder ohne RS in Frage gestellt und eine Überlegenheit von Luspatecept gegenüber ESA gezeigt, zumindest bei RS-MDS.

Um die Rolle von Luspatercept bei Nicht-RS-MDS besser zu verstehen, haben die Autoren eine Studie zur Bewertung der Kombination von Luspatecept und ESA durchgeführt, um die Sicherheit der Kombination zu beurteilen und die besten Dosierungen für die Kombination in einer LR-Nicht-RS-MDS-Population nach Versagen von ESA zu bestimmen, bevor sie Luspatercept mit dieser Kombination in einer randomisierten Studie (COMBOLA-Teil B) verglichen.

Studiendesign

Die GFM führt eine zweiteilige Phase-1/2-Studie (Phase 2 läuft) bei Patienten mit LR-MDS (IPSS geringes Risiko und Int-1) ohne RS oder del(5q) durch, die für eine ESA-Behandlung nicht in Frage kommen oder bei denen nach einer ESA-Behandlung ohne Fortschreiten der Erkrankung kein Ansprechen erzielt wurde (oder die anschließend einen Rückfall erlitten haben) und bei denen das Hämoglobin < 9 g/dl beträgt.
Das Hauptziel dieses Dosisfindungsteils der Studie bestand darin, die optimale Dosis in Bezug auf Toxizität und Wirksamkeit von Luspatercept + ESA zu ermitteln, um sie für den randomisierten Teil B der Studie auszuwählen.
Luspatercept wurde alle 21 Tage subkutan in Dosierungen von 0,8 bis 1,75 mg/kg verabreicht.
Auf der Grundlage eines TITE-BOIN-ET-Designs wurde Epoetin alfa wöchentlich in einer Dosierung von 30 000 IE bis 60 000 IE verabreicht.
Es wurden vier Dosisstufen getestet: Dosisstufe 1 (n=3): Luspatercept 0,8 mg/kg/21d und EPO alpha 30.000 UI/w; Dosisstufe 2 (n=3): Luspatercept 1,33 mg/kg/21d und EPO alpha 30.000 UI/w; Dosisstufe 3 (n=3): Luspatercept 1,75 mg/kg/21d und EPO alpha 30.000 UI/W; Dosisstufe 4 (n=15): Luspatercept 1,75 mg/kg/21d und EPO alpha60.000 UI/W.
Das Bewertungsfenster für die Wirksamkeit betrug d-21 Tage und für die Toxizität d-42 Tage.

Baseline

Fünfunddreißig Patienten wurden untersucht und 24 Patienten aus 10 französischen Zentren wurden zwischen Mai 2022 und November 2023 in die Studie aufgenommen.
Das Durchschnittsalter bei Einschluss betrug 77,7 Jahre [71,4;84,1] und das Verhältnis zwischen Männern und Frauen lag bei 18/6.
Gemäß 2016-WHO hatten 18 eine refraktäre Zytopenie mit mehrlagiger Dysplasie, 2 eine refraktäre Zytopenie mit einlagiger Dysplasie und 4 ein MDS-EB1.
Nach dem historischen IPSS hatten 2 bzw. 22 Patienten ein niedriges bzw. mittleres-1 Risiko.
Nach dem IPSS-R wiesen 5, 15 und 4 Patienten ein niedriges, mittleres bzw. hohes Risiko auf.
Alle Patienten hatten eine Resistenz gegen ESA und 7 hatten auch Revlimid (n=3), IDH-Inhibitoren (n=2), Thalidomid (n=1), AZA (n=1) erhalten.
Sechs (25 %) hatten eine niedrige Transfusionslast, 16 (67 %) eine hohe Transfusionslast (nach den Kriterien der IWG 2018) und 2 waren nicht transfusionsabhängig.

Verträglichkeit

D-42 Die Verträglichkeit und die D21-Wirksamkeit wurden bei allen Patienten nach Beginn der Behandlung bewertet.
Zu diesen Zeitpunkten wurde keine DLT beobachtet, und die Wirksamkeit wurde nur bei einem Patienten berichtet, der mit der Dosisstufe 4 behandelt wurde (Luspatercept 1,75 mg/kg/21d und EPO 60 000 UI/w)).
In den ersten sechs Monaten wurden 45 unerwünschte Ereignisse beobachtet, darunter 16 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (alle Grad >2), darunter drei Infektionen, zwei kardiale Ereignisse, zwei Magen-Darm-Beschwerden, eine Verschlechterung des Allgemeinzustands und acht weitere.

Behandlungsergebnisse

In Woche 25 hatten 7 (29 %) Patienten ein erythroides Ansprechen erreicht, 2/3 in Dosisstufe 2 und 5/15 in Dosisstufe 4.
Außerdem erreichten 2 Patienten eine Thrombozytenreaktion und 1 Patient eine Neutrophilenreaktion.
Je nach Transfusionsbelastung erreichten 1/2, 2/6 bzw. 4/16 der nicht transfusionsabhängigen, der Niedrig-TD- und der Hoch-TD-Kohorte ein erythroides Ansprechen.
Von den 7 Patienten, die ein erythroides Ansprechen erreichten, waren 3 zum Zeitpunkt der vorliegenden Analyse immer noch Responder und die mediane Dauer des Ansprechens betrug 9,2 (95%CI 0,85-NA) Monate.
Insgesamt kam es bei 6 (25 %) Patienten in den 6 Monaten nach Behandlungsbeginn zu einer AML-Entwicklung (n=2) oder zum Tod, was zu einem 6-Monats-PFS von 74,8 % [59,2-94,5] und einem 6-Monats-OS von 78,9 % [64,1-97,2] führte, wobei es keine Unterschiede zwischen den verschiedenen Kohorten gab.

Fazit

In dieser schwer zu behandelnden Population erreichte laut den Studienautoren ein Drittel der Patienten ein erythroides Ansprechen mit der Kombination von Luspatercept und ESA. Auf der Grundlage der Ergebnisse dieser Phase-1-Studie wurde das Dosierungsschema Luspatercept 1,75 mg/kg/21d und EPO 60 000 UI/w, das ein ausgewogenes klinisches Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil aufweist, als RP2D ausgewählt. Dieses Schema wird in der laufenden randomisierten Phase-2-Studie mit Luspatercept 1,75 mg/kg/21d verglichen.

Uwe Platzbecker, Valeria Santini, Amer M. Zeidan, et al.

352 Auswirkung früherer Behandlungen auf die klinische Aktivität von Imetelstat bei transfusionsabhängigen Patienten mit Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen, rezidivierten oder refraktären/untauglichen myelodysplastischen Syndromen mit geringerem Risiko

Ergebnisse mit wichtigen klinischen Implikationen

Für Patienten mit transfusionsabhängigen Erythrozyten (RBC) und myelodysplastischen Syndromen mit geringerem Risiko (LR-MDS) stehen laut den Studienautoren nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung.

Imetelstat (IME), ein erster direkter und kompetitiver Inhibitor der Telomerase-Aktivität, wurde im Juni 2024 von der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA für die Behandlung von LR-MDS mit Erythropoese-stimulierenden Substanzen (ESA) bei Patienten zugelassen, die rezidiviert oder refraktär gegenüber diesen Substanzen sind oder für eine solche Behandlung nicht in Frage kommen, basierend auf den Ergebnissen der zulassungsrelevanten IMerge-Studie (NCT02598661).
IMerge zeigte eine signifikante und dauerhafte Wirksamkeit von IME (n=118) im Vergleich zu Placebo (n=60) für eine ≥8-wöchige, ≥24-wöchige und ≥1-jährige Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen (TI), mit einem allgemein überschaubaren Sicherheitsprofil in dieser Patientenpopulation (Platzbecker U, Santini V, et al. Lancet. 2024).

In dieser Analyse wurden Daten aus den drei Teilen der IMerge-Studie (Phase 2, Phase 3 und QTc-Studie) zusammengeführt, um die Auswirkungen früherer Therapien auf die klinische Wirksamkeit von IME zu untersuchen.

Studiendesign

IMerge war eine Phase-2/3-Studie mit einer klinischen QTc-Studie, an der Patienten mit schwerem RBC-TD LR-MDS teilnahmen, die für ESA nicht in Frage kamen oder rezidiviert/refraktär waren.
IME wurde alle 4 Wochen in einer Dosis von 7,1 mg/kg (entspricht 7,5 mg/kg IME-Natrium) intravenös verabreicht.
Die vorherige Gabe von Lenalidomid (LEN) und von hypomethylierenden Substanzen (HMA) war nur in Phase 3 ein Ausschlusskriterium.
In dieser Analyse wurden die mit IME behandelten Patienten (N=226) aus Phase 2, Phase 3 und der QTc-Studie von IMerge gepoolt und auf der Grundlage der vorherigen Behandlung wie folgt analysiert: ± ESA, Luspatercept (LUSP), LEN, und HMA.
Die vorherige Behandlung war nicht ausschließlich; die Patienten konnten mehr als 1 vorherige Therapie erhalten haben.
Zu den Ergebnissen gehörten ≥8 Wochen und ≥24 Wochen RBC-TI, Raten der hämatologischen Verbesserung-erythroid (HI-E) basierend auf den überarbeiteten Kriterien der International Working Group (IWG) 2018, Transfusionsreduktion von ≥4 U/8 Wochen und ein Hämoglobin (Hb) Anstieg von ≥1,5 g/dL für ≥8 Wochen.

Behandlungsergebnisse

Wie zuvor vorgestellt, zeigten die Daten der IMerge-Phase-3-Zulassungsanalyse, dass mit IME behandelte Patienten (n=118) ≥8-Wochen- und ≥24-Wochen-RBC-TI-Raten von 40 % bzw. 28 % aufwiesen, 42 % die HI-E-Kriterien (IWG 2018) erfüllten, 60 % eine Transfusionsreduktion von ≥4 U/8 Wochen hatten und 34 % einen Hb-Anstieg von ≥1,5 g/dL für ≥8 Wochen aufwiesen (Platzbecker U, Santini V, et al. Lancet. 2024).

In der aktuellen Analyse aller IME-behandelten Patienten, die in IMerge gepoolt wurden (N=226), hatten 204 eine vorherige Behandlung mit einem ESA und 22 waren nicht für ESAs geeignet;
35 hatten eine vorherige LUSP-, 26 eine vorherige LEN- und 22 eine vorherige HMA-Behandlung.
Von den mit IME behandelten Patienten mit vorheriger ESA-Therapie erreichten 40% bzw. 28% einen ≥8-wöchigen bzw. ≥24-wöchigen RBC-TI, 43% erfüllten den HI-E, 64% hatten eine Transfusionsreduktion von ≥4 U/8 Wochen, und 33% hatten einen Hb-Anstieg von ≥1,5 g/dL über ≥8 Wochen.
Bei den mit IME behandelten Patienten, die für eine ESA-Therapie nicht in Frage kamen, erreichten 36% bzw. 14% einen ≥8-wöchigen bzw. ≥24-wöchigen RBC-TI, 41% erfüllten die HI-E, 64% hatten eine Transfusionsreduktion von ≥4 U/8 Wochen und 2% hatten einen Hb-Anstieg von ≥1,5 g/dL für ≥8 Wochen.
Von den mit IME behandelten Patienten, die zuvor mit LUSP behandelt worden waren, erreichten 29 % bzw. 20 % eine ≥8- bzw. ≥24-wöchige RBC-TI, 26 % erfüllten die HI-E, 69 % hatten eine Transfusionsreduktion von ≥4 U/8 Wochen und 29 % hatten einen Hb-Anstieg ≥1,5 g/dL über ≥8 Wochen.
Von den mit IME behandelten Patienten mit vorheriger LEN-Behandlung erreichten 23% bzw. 12% eine ≥8-wöchige bzw. ≥24-wöchige RBC-TI, 31% erfüllten die HI-E, 54% hatten eine Transfusionsreduktion von ≥4 U/8 Wochen, und 19% hatten einen Hb-Anstieg von ≥1,5 g/dL für ≥8 Wochen.
Von den 22 mit IME behandelten Patienten, die zuvor mit HMA behandelt worden waren, erreichten 14 % bzw. 9 % eine ≥8- bzw. ≥24-wöchige RBC-TI, 18 % erfüllten die HI-E, 50 % hatten eine Transfusionsreduktion von ≥4 U/8 Wochen und 14 % hatten einen Hb-Anstieg von ≥1,5 g/dL über ≥8 Wochen.

Fazit

Patienten, die für eine ESA-Therapie nicht in Frage kamen oder die in der IMerge-Studie zuvor mit LUSP, LEN oder HMA behandelt worden waren, profitierten klinisch von der IME-Behandlung, obwohl die Zahl der Patienten gering war. In Anbetracht der sich entwickelnden Therapielandschaft für LR-MDS und der begrenzten Daten, die zu den Ergebnissen späterer Behandlungslinien vorliegen, haben diese Ergebnisse laut den Studienautoren wichtige klinische Implikationen, die darauf hindeuten, dass IME unabhängig von früheren Therapien klinische Aktivität zeigt.

Guillermo Garcia-Manero, Yasmin Abaza, Peter L. Greenberg, et al.

353 ASH stuft diesen Abstract als klinisch relevant ein

Vorläufige Sicherheits- und Biomarker-Ergebnisse des NLRP3-Inflammasom-Inhibitors DFV890 bei erwachsenen Patienten mit myeloischen Erkrankungen: Eine Phase-1b-Studie

Frühe Hinweise auf eine Aktivität bei einer Untergruppe von Patienten

Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) und chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) mit niedrigem Risiko (LR) haben laut den Studienautoren eine verkürzte Überlebenszeit und einen erheblichen ungedeckten medizinischen Bedarf aufgrund begrenzter krankheitsmodifizierender Behandlungen.

Der NLRP3-Signalweg wird in hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen und in der Mikroumgebung des Knochenmarks bei myeloischen Neoplasmen aktiviert und trägt zu einer ineffektiven Hämatopoese und klonalen Progression bei.

DFV890, ein niedermolekularer NLRP3-Inhibitor, blockiert die Sekretion von IL-1β und IL-18 sowie den pyroptotischen Zelltod. Somit kann DFV890 laut den Studienautoren die schwelende Entzündung unterbrechen und den Patienten krankheitsmodifizierende Vorteile bieten, indem es die normale Hämatopoese wiederherstellt und die klonale Myeloproliferation unterdrückt.

Studiendesign

In dieser offenen, multizentrischen Phase-1b-Studie wird DFV890 bei Patienten mit MDS mit sehr niedrigem, niedrigem oder intermediärem Risiko gemäß den überarbeiteten Kriterien des International Prognostic Scoring System (IPSS-R) und CMML mit niedrigem oder intermediärem Risiko gemäß den Kriterien des CMML-spezifischen Prognostic Scoring System (CPSS) untersucht (NCT05552469).
Die Studie umfasst 2 Teile: Dosisoptimierung und Dosisausweitung.
Teilnahmeberechtigt sind Patienten ≥18 Jahre mit einem ECOG-Performance-Status ≤2, die eine Diagnose von (a) IPSS-R-definierter LR-MDS oder (b) CPSS-definierter LR-CMML haben und auf etablierte Erstlinientherapien, wie im Protokoll definiert, nicht angesprochen oder diese nicht vertragen haben.
Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehört eine frühere Behandlung mit Wirkstoffen, die auf das NLRP3-Inflammasom und den IL-1-Signalweg abzielen.
DFV890 wird oral zweimal täglich (BID) über einen Zeitraum von mindestens 24 Wochen (6 Behandlungszyklen) bis zum Abbruch der Behandlung verabreicht.
In der Dosisoptimierungsphase werden die Patienten randomisiert, um entweder eine niedrige oder eine hohe Dosis zu erhalten, stratifiziert nach Indikation.

Baseline

Es wurden 39 Patienten (mittleres Alter: 74 Jahre) mit durchschnittlich zwei vorangegangenen Therapielinien (Bereich: 1-5) im Rahmen der Dosisoptimierung mit DFV890 behandelt.
Basierend auf einer 8-wöchigen Screening-Phase waren 8 Patienten (20,5 %) bei Studienbeginn unabhängig von Erythrozyten-Transfusionen.
Achtzehn Patienten erhielten eine niedrige Dosis (17 mit LR-MDS; 1 mit LR-CMML) und 21 Patienten eine hohe Dosis (18 mit LR-MDS; 3 mit LR-CMML).
Zum Zeitpunkt der Datenerhebung hatten 10 (25,6 %) Patienten die Behandlung abgebrochen.

Verträglichkeit

Die mediane Dauer der Behandlung betrug 10,7 Wochen (Spanne: 0,6-42,0 Wochen).
Unerwünschte Ereignisse (AEs), die zum Abbruch der Studie führten, wurden nur in der Hochdosisgruppe gemeldet (2 Patienten, Grad ≥3 Neutropenie, n=1 und erhöhter Bilirubinspiegel im Blut, n=1).
Behandlungsbedingte AEs (TRAEs) wurden bei 10 Patienten (25,6 %) gemeldet, wobei 4 (10,3 %) TRAEs vom Grad ≥3 aufwiesen (Anämie [n=2], Neutropenie und Hautausschlag [jeweils n=1]).
Es wurden keine schwerwiegenden SARs im Zusammenhang mit DFV890 gemeldet.

Behandlungsergebnisse

Periphere Zytokine wurden als Marker für die vorläufige Aktivität untersucht.
Ein Rückgang der IL-18- und IL-1RA-Plasmaspiegel wurde bei den meisten Patienten beobachtet, wobei die Häufigkeit in der Niedrigdosis-Gruppe höher war (IL-18 sank bei 8/8 Patienten in der Niedrigdosis-Gruppe gegenüber 4/7 in der Hochdosis-Gruppe; IL-1RA bei 7/8 gegenüber 5/7), was möglicherweise auf weniger häufige Dosisunterbrechungen zurückzuführen ist.
Die Veränderungen des IL-6-Serumspiegels waren heterogener; insbesondere zeigten beide Patienten mit Mutationen in TET2 unter den Patienten mit vollständigen Mutations- und Biomarkerdaten einen dramatischen Rückgang des IL-6-Serumspiegels; auch IL-18 und IL-1RA nahmen bei diesen Patienten ab.
Darüber hinaus berichteten 6 der 8 Patienten, die zu Beginn der Behandlung transfusionsunabhängig waren, von einem Anstieg des Hämoglobins unter der Behandlung, 4 davon mit einem Anstieg von mehr als 10 % gegenüber dem Ausgangswert.
Aktualisierte Daten, einschließlich der Bewertung des hämatologischen Ansprechens gemäß IWG, werden am ASH vorgestellt.

Fazit

Die vorläufigen Ergebnisse dieser laufenden Studie zeigen laut den Studienautoren ein günstiges Sicherheitsprofil bei Patienten mit LR-MDS und LR-CMML, in Übereinstimmung mit früheren Humanstudien mit DFV890. Die Analyse peripherer Zytokine und hämatologischer Parameter zeigte frühe Hinweise auf eine Aktivität bei einer Untergruppe von Patienten, insbesondere bei Patienten mit Mutationen in TET2 und bei Patienten, die bei Studienbeginn transfusionsunabhängig waren. Diese Ergebnisse müssen durch eine längere Nachbeobachtung und in der Dosissteigerungsphase der Studie bestätigt werden.

Zhuoer Xie, Zena Komrokji, Michael Otterstatter, et al.

354 Hochrisiko-CCUS ist klinisch nicht von Niedrigrisiko-Myelodysplastischen Syndromen/Neoplasmen zu unterscheiden

Analyse einer unabhängigen, prospektiven Kohorte hat CCUS als eine eigenständige klinische Entität etabliert

Die klonale Zytopenie unbestimmter Signifikanz (CCUS) birgt laut den Studienautoren ein erhebliches Risiko für die Entwicklung myeloischer Neoplasmen. Für diese Studie wurden Daten aus der National MDS Natural History Study verwendet, um CCUS mit myelodysplastischen Syndromen mit geringerem Risiko (LR-MDS) zu vergleichen. Die pathologischen Befunde wurden von erfahrenen Hämatopathologen geprüft. Es zeigte sich, dass CCUS-Patienten signifikant bessere Überlebensraten als LR-MDS-Patienten hatten. Prognosemodelle wie der CCRS stratifizierten CCUS-Patienten effektiv in Risikogruppen, wobei Patienten mit hohem Risiko eine höhere Inzidenz für myeloische Neoplasmen aufwiesen. Eine unabhängige Analyse bestätigte diese Ergebnisse und unterstrich die klinische Ähnlichkeit zwischen Hochrisiko-CCUS und LR-MDS.

Fazit

Die Analyse einer unabhängigen, prospektiven Kohorte hat CCUS laut den Studienautoren als eine eigenständige klinische Entität etabliert. Allerdings wies CCUS mit hohem Risiko, wie es durch CHRS und CCRS charakterisiert ist, klinische Merkmale auf, die mit LR-MDS vergleichbar waren. Diese Ergebnisse, die sich in zwei unabhängigen Kohorten mit insgesamt 364 CCUS und 3491 LR-MDS wiederholten, legen laut den Studienautoren nahe, dass Hochrisiko-CCUS klinisch nicht von LR-MDS zu unterscheiden ist und für klinische LR-MDS-Studien in Betracht gezogen werden sollte.