Alexey Danilov, Bita Fakhri, Farrukh T. Awan, et al.

883 Epcoritamab-Monotherapie bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer (R/R) chronischer lymphatischer Leukämie (CLL): Ergebnisse der CLL-Erweiterungs- und Optimierungskohorten von Epcore CLL-1

Wirksamkeit und potenzielle therapeutische Anwendbarkeit von Epcoritamab bei CLL

Bei Patienten mit R/R-CLL, bei denen die Behandlung (tx) mit BTK- und BCL-2-Inhibitoren (BTKi und BCL2i) versagt hat, gibt es laut den Studienautoren nur begrenzte tx-Optionen und ein stark reduziertes Gesamtüberleben (OS).

Neue Ansätze wie die CAR-T-Zell-Therapie für CLL bieten nur begrenzte Vorteile, mit vollständigen Ansprechern (CRs) in ≤20% der Patienten, was den dringenden Bedarf an neuen, wirksamen Therapien unterstreicht.

• Epcoritamab, ein CD3xCD20-bispezifischer Antikörper, wurde als Einzelwirkstoff für die Behandlung von Erwachsenen mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom und follikulärem Lymphom nach ≥2 systemischen Therapielinien im Rahmen der Phase-1/2-Studie EPCORE® NHL-1 (NCT03625037) zugelassen.
• Epcoritamab hat in frühen Daten der EPCORE CLL-1-Studie (Phase 1b/2; NCT04623541) eine vielversprechende Wirksamkeit als Einzelwirkstoff sowohl bei R/R CLL als auch beim Richter-Syndrom gezeigt. Die Sicherheit war überschaubar; die laufenden Bemühungen zielen jedoch darauf ab, das Auftreten und den Schweregrad von CRS und ICANS zu verringern und die Sicherheit und Zugänglichkeit von Epcoritamab zu verbessern.

Die Autoren präsentieren Daten aus der vollständig rekrutierten CLL-Expansionskohorte (EXP) und die ersten Daten aus einer Zyklus (C) 1-Optimierungskohorte (OPT) von EPCORE CLL-1.

Studiendesign

• In diese multizentrische, offene Studie wurden Patienten mit CD20+ R/R CLL oder kleinem lymphatischem Lymphom aufgenommen, die eine Therapie nach den iwCLL-Kriterien 2018 benötigten und ≥2 vorherige systemische Therapielinien hatten, einschließlich einer Therapie mit oder Unverträglichkeit gegenüber einem BTKi.
• Alle Patienten erhielten subkutanes Epcoritamab 48 mg in 28-tägigen Zyklen (QW C1-3; Q2W C4-9; Q4W C10+). Zur Abschwächung des CRS wurden in C1 eine angemessene Flüssigkeitszufuhr und eine CRS-Prophylaxe mit Dexamethason 15 mg durchgeführt;
• in OPT erhielten die Patienten eine zusätzliche Step-up-Dosis (SUD; EXP: 0,16/0,8 mg SUDs; OPT: 0,16/0,8/3 mg SUDs).

Baseline

• Es hatten 23 Patienten in der EXP-Kohorte und 17 Patienten in der OPT-Kohorte Epcoritamab erhalten (mediane Nachbeobachtungszeit: 22,8 bzw. 2,9 Monate).
• Die Ausgangscharakteristika waren in beiden Kohorten ähnlich, und bei allen 40 Patienten lag das mediane Alter bei 71,5 Jahren, die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien bei 4 (Spanne 2-10) und die mediane Zeit von der Erstdiagnose bis zur ersten Epcoritamab-Dosis bei 11,6 Jahren.
• Alle Patienten hatten eine vorangegangene BTKi-Behandlung, 88 % eine vorangegangene Chemoimmuntherapie, und die meisten wiesen Hochrisiko-Krankheitsmerkmale auf (TP53-Aberrationen, 63 %; nicht mutiertes IGHV, 70 %) und wurden doppelt mit BTKi und BCL2i behandelt (85 %).

Behandlungsergebnisse

• Bei EXP lag die ORR bei 61 % und die CR-Rate bei 39 %. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,0 Monate und die mediane Zeit bis zur CR 5,6 Monate.
• Die ORR/CR-Rate betrug 67%/33% bei Patienten mit TP53-Aberrationen (n=15), 63%/44% bei Patienten mit IGHV-unmutierter Erkrankung (n=16) und 53%/37% bei doppelt exponierten Patienten (n=19).
• Bei allen Patienten in der EXP-Studie betrug das mediane progressionsfreie Überleben 12,8 Monate und das mediane OS wurde nicht erreicht, wobei schätzungsweise 65 % der Patienten nach 15 Monaten noch am Leben waren.
• Von den 12 Respondern, die mittels Next-Generation-Sequenzierung im peripheren Blut auf minimale Resterkrankung (MRD) untersucht werden konnten, hatten 9 (75 %) eine nicht nachweisbare MRD (uMRD) beim Standardgrenzwert von 10-4 und 8 (67 %) eine uMRD von 10-6.

Verträglichkeit

• Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (TEAEs) bei EXP waren CRS (96 %), Diarrhö (48 %), periphere Ödeme (48 %), Müdigkeit (43 %) und Reaktionen an der Injektionsstelle (43 %).
• Zytopenien traten häufig auf (Anämie, 65%; Thrombozytopenie, 65%; Neutropenie, 48%); die meisten Patienten hatten jedoch bereits zu Beginn der Behandlung eine Anämie und Thrombozytopenie, was darauf hindeutet, dass diese AEs mit der Erkrankung zusammenhängen.
• Vier tödliche TEAEs traten bei EXP auf (Pneumonie [n=2], Sepsis [n=1] und Plattenepithelkarzinom der Haut [n=1]).
• Bei OPT traten keine tödlichen TEAEs auf.
• In der EXP-Kohorte war das CRS überschaubar und überwiegend von niedrigem Schweregrad (G; 9 % G1, 70 % G2, 17 % G3);
• in der OPT-Kohorte war der Schweregrad des CRS deutlich geringer und es traten nur Ereignisse von niedrigem Schweregrad auf (71 % G1, 12 % G2).
• In beiden Kohorten traten CRS-Ereignisse hauptsächlich nach der ersten vollen Dosis auf, und keines führte zum Abbruch der Behandlung.
• Bei EXP wurden 3 ICANS-Ereignisse (G1, n=1; G2, n=2) und 1 CTLS-Ereignis (G2) gemeldet; keines führte zum Abbruch der Behandlung.
• Bei OPT traten keine ICANS oder CTLS auf.
• Im Einklang mit dem geringeren Schweregrad des CRS bei OPT waren die medianen IL-6-Spiegel 24 Stunden nach der ersten vollen Dosis bei OPT deutlich niedriger als bei EXP.

Fazit

Epcoritamab als Einzelwirkstoff führte laut den Studienautoren zu ermutigenden CR- und uMRD-Raten bei stark vorbehandelter R/R CLL, unabhängig von Hochrisikomerkmalen. Die immunbedingten Toxizitäten wurden durch ein angepasstes SUD-Schema deutlich verbessert, wobei hauptsächlich G1 CRS und keine ICANS auftraten. Diese Ergebnisse belegen laut den Studienautoren die Wirksamkeit und potenzielle therapeutische Anwendbarkeit von Epcoritamab bei CLL und sprechen für eine fortgesetzte Evaluierung dieser Therapie.

Nirav N. Shah, Zulfa Omer, Graham P. Collins, et al.

884 Wirksamkeit und Sicherheit des Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Degraders NX-5948 bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer (R/R) chronischer lymphatischer Leukämie (CLL): Aktualisierte Ergebnisse aus einer laufenden Phase 1a/b-Studie

NX-5948 zeigt vielversprechende erste Ergebnisse

Die zunehmende Resistenz gegen BTK-Inhibitoren bei CLL erfordert laut den Studienautoren neue Behandlungsansätze.

NX-5948, ein neuartiges orales Molekül, induziert den Abbau von BTK mittels Ubiquitinierung und proteasomalem Abbau.

Eine Phase-1a/b-Studie untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit von NX-5948 bei Patienten mit behandlungsresistenter CLL und anderen B-Zell-Erkrankungen.

Es wurden 87 Patienten in die Studie aufgenommen, darunter 34 mit CLL. Diese erhielten sechs unterschiedliche Dosierungen von 50 mg bis 600 mg täglich. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren leichte Blutungen, Thrombozytopenie, Petechien, Müdigkeit und Hautausschläge. Ein schwerwiegendes Ereignis (Lungenembolie) trat auf, wurde aber nicht als behandlungsbedingt bewertet. Keine neuen Fälle von Vorhofflimmern oder Bluthochdruck wurden festgestellt.

Die Gesamtansprechrate (ORR) bei 30 bewerteten CLL-Patienten betrug 76,7%, mit 20 teilweisen Remissionen, 3 PR-L und 5 stabilen Erkrankungen. Die Mehrheit sprach bereits nach acht Wochen an, und 29 der 34 Patienten bleiben weiterhin in Behandlung. Verbesserungen der Ansprechrate wurden mit längerer Behandlungsdauer beobachtet, auch bei Patienten mit resistenten Mutationen wie C481S und L528W.

NX-5948 zeigt vielversprechende erste Ergebnisse bei der Behandlung von BTK-resistenten CLL-Patienten und anderen schwer zu behandelnden B-Zell-Erkrankungen.

Fazit

Diese Ergebnisse zeigen laut den Studienautoren, dass NX-5948 bei Patienten mit CLL gut verträglich ist, wobei keine klinisch bedeutsamen Veränderungen des Sicherheitsprofils bei längerer Studiendauer oder höheren Dosierungen beobachtet wurden. Schnelle und dauerhafte klinische Reaktionen, die sich im Laufe der Zeit verbesserten, wurden bei einer Population von Patienten mit CLL beobachtet, die stark vorbehandelt sind, darunter einige mit ungünstigen genetischen Profilen, die mit einer schlechten Prognose oder BTKi-Resistenz assoziiert sind. Das bei Patienten mit PLCG2-Mutationen beobachtete Ansprechen unterstützt laut den Studienautoren einen Mechanismus, bei dem NX-5948 den BTK-Signalkomplex unterbricht und damit eine breitere Ausrichtung auf onkogene Signalwege, die der BTK nachgeschaltet sind, ermöglicht. Der Phase-1b-Dosisausweitungsteil der Studie ist im Gange; Daten von weiteren Patienten werden für die Präsentation erwartet.

Meghan C. Thompson, Ricardo D. Parrondo, Anna Maria Frustaci, et al.

Jeff P. Sharman, Talha Munir, Sebastian Grosicki, et al.

William G. Wierda, Kathleen Dorritie, Jordan Gauthier, et al.

887 Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) in Kombination mit Ibrutinib (ibr) für Patienten (pts) mit rezidivierter oder refraktärer (R/R) chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)/kleinem lymphatischem Lymphom (SLL): Primäre Ergebnisse aus der offenen Phase-1/2-

Kombination aus Liso-Cel und Ibr zeigte eine beträchtliche Wirksamkeit mit tiefen Remissionen (86 % ORR, 45 % CR-Rate und 86 % uMRD-Rate im Blut)

In der Studie TRANSCEND CLL 004 erzielte die Monotherapie mit liso-cel bei Patienten mit R/R CLL/SLL laut den Studienautoren eine ORR von 43 % und eine CR/CRi-Rate von 18 %.

Die Kombination von Ibrutinib (Ibr) und anderen CAR-T-Zell-Therapien zeigte ebenfalls hohe Ansprechraten und geringere CRS-Schweregrade. Bei einer Phase-1-Kohorte wurde DL2 als empfohlene Dosis für liso-cel festgelegt.

Die Studie umfasste Patienten ab 18 Jahren mit bestimmten Bedingungen bezüglich BTKi und Venetoclax. Teilnehmer erhielten Ibr vor und nach der Leukapherese sowie liso-cel in zwei Dosierungen (DL1 und DL2). Der primäre Endpunkt war CR/CRi bei DL2, sekundäre Endpunkte umfassten Sicherheit, ORR, Dauer des Ansprechens und PFS.

65 Patienten unterzogen sich einer Leukapherese, 56 erhielten Ibr + liso-cel. Bis zum 01.12.2024 hatten 50 % die Studie abgebrochen, 20 % abgeschlossen und 30 % nahmen noch teil. Das mediane Alter lag bei 65 Jahren, die meisten Patienten hatten Hochrisiko-Zytogenetik. Median dauerte die Nachbeobachtungszeit 24,8 Monate. Die ORR bei DL2 betrug 86 %, die mediane Zeit bis zum Ansprechen 1 Monat und die mediane DOR 41,4 Monate.

Schwere TEAEs traten bei 86 % der Patienten auf, oft Neutropenie und Anämie. CRS jeglicher Art trat bei 80 % auf, neurologische Ereignisse bei 41 %. Insgesamt starben 16 Patienten nach der Infusion an verschiedenen Ursachen. Liso-cel zeigte eine rasche Expansion und lange Nachweisbarkeit.

Fazit

Die Kombination aus Liso-Cel und Ibr zeigte laut den Studienautoren eine beträchtliche Wirksamkeit mit tiefen Remissionen (86 % ORR, 45 % CR-Rate und 86 % uMRD-Rate im Blut) und eine überschaubare Sicherheit bei Patienten mit R/R CLL/SLL. Obwohl Vergleiche mit Vorsicht vorgenommen werden sollten und es Unterschiede in den Krankheitsmerkmalen zwischen den Kohorten gab, zeigte liso-cel + ibr eine numerisch höhere ORR/CR-Rate und niedrigere gr ≥ 3 CRS/NE-Raten im Vergleich zur liso-cel-Monotherapie, was die Kombination als eine vielversprechende neue therapeutische Strategie für Patienten mit R/R CLL/SLL unterstützt.

Laura Elisabeth Maria Eurelings, Emelie Curovic Rotbain, Sabina Kersting, et al.