Mutations, Prognosis and MRD in CLL: Sunday, December 8, 2024: 12:00 PM-1:30 PM Marriott Grand Ballroom 8-9 (Marriott Marquis San Diego Marina) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

CLL: Clinical and Epidemiological: Mutations, Prognosis and MRD in CLL

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

583 Complex Karyotype, but Not Isolated TP53 mutation, Predicts Overall Survival in Chronic Lymphocytic Leukemia Patients in the Era of Targeted Therapy
584 Minimal Residual Disease-Guided Combination of Ibrutinib and Venetoclax Compared to FCR in Untreated Patients with CLL of Intermediate Risk : Final Results of the Eradic Trial from the Filo Group
585 IGHV Unmutated Status, Low Tumor Lysis Risk Disease and BRAF Mutated Status Are Predictors for Early MRD Responders Treated with MRD Defined Ibrutinib with Venetoclax: Report of the UK NCRI FLAIR Study
586 Mutations in BCOR, CCND2, NRAS and XPO1 Predict Clinical Outcomes upon MRD-Guided Venetoclax Plus Ibrutinib in Relapsed and Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia
587 Low Variant Allele Frequency (VAF) TP53 Mutation (mut) Is Not a Poor Prognostic Marker in CLL Patients Treated with Targeted Therapy
588 Curing CLL: Long-Term Outcomes of Chronic Lymphocytic Leukemia Patients with at Least One Year of Response to CART-19 Therapy

Roberta Santos Azevedo, Mariia Mikhaleva, Kiyomi Mashima, et al.

583 Komplexer Karyotyp, aber nicht isolierte TP53-Mutation, sagt Gesamtüberleben bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie in der Ära der zielgerichteten Therapie voraus

CLL-IPI-Patienten mit hohem und sehr hohem Risiko haben immer noch ein schlechteres OS

Obwohl chronische lymphatische Leukämie (CLL) unheilbar ist, haben zielgerichtete Therapien laut den Studienautoren die Überlebensraten verbessert. Prognosemodelle der Chemoimmuntherapie-Ära gelten möglicherweise nicht für neu diagnostizierte Patienten. Diese Studie untersucht das Gesamtüberleben (OS) und prognostische Faktoren bei CLL-Patienten in den letzten zehn Jahren.

Die Autoren führten eine retrospektive Analyse der DFCI CLL-Datenbank durch. Von 3.528 Patienten wurden 1.339 zwischen 2013 und 2023 diagnostizierte CLL-Patienten einbezogen. Das mediane Alter betrug 62,7 Jahre, 60 % waren männlich und 29 % hatten ein hohes CLL-IPI-Risiko. 44,7 % wurden behandelt, meist mit zielgerichteten Erstlinientherapien.

Bei einer Nachbeobachtungszeit von 58 Monaten lag die 5-Jahres-OS-Rate bei 94,3 %. Todesursachen waren Infektionen, Zweitkrebs, Krankheitsprogression und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die OS-Raten variierten nach CLL-IPI-Risiko. In univariaten Analysen waren Alter >65 Jahre, B2M>3,5mg/dL, nicht mutiertes IGHV und TP53-Aberrationen signifikant mit OS assoziiert. Bei multivariater Analyse waren Alter >65 Jahre, B2M>3,5 mg/dL und komplexer Karyotyp signifikante Prädiktoren.

Fazit

Trotz der Verbesserung der Ergebnisse durch eine gezielte Therapie haben laut den Studienautoren CLL-IPI-Patienten mit hohem und sehr hohem Risiko immer noch ein schlechteres OS. CK ist ein signifikanter Faktor, der das OS beeinflusst, eine isolierte TP53-Mutation hingegen nicht. Neue therapeutische Strategien, die auf CLL-Patienten mit hohem und sehr hohem Risiko abzielen, sind notwendig, um die Ergebnisse für fast ein Drittel der CLL-Patienten zu verbessern.

Anne Sophie Michallet, Remi Letestu, Magali Legarff, et al.

584 Minimal Residual Disease-Guided Combination of Ibrutinib and Venetoclax Compared to FCR in Untreated Patients with CLL of Intermediate Risk : Endgültige Ergebnisse der Eradic-Studie der Filo-Gruppe

Überlegenheit der fixen und maximal 27 Monate dauernden IV-Kombination gegenüber der Chemotherapie

Mit dem Aufkommen zielgerichteter Therapien ist laut den Studienautoren die Festlegung der besten Strategie für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zu einer Herausforderung geworden.

Studiendesign

Ziel der Phase-2-Studie ERADIC (NCT04010968) war es, die Wirksamkeit einer Standardtherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Ruximab (FCR) mit der einer Kombination aus Ibrutinib und Venetoclax (IV) zu vergleichen,
und zwar unter Berücksichtigung der messbaren Resterkrankung (MRD) bei fitten Patienten mit CLL mit intermediärem Risiko, definiert durch einen nicht mutierten IGHV-Status, del(11q) oder einen komplexen Karyotyp ohne TP53-Veränderung.
Die MRD wurde im Knochenmark (BM) oder im peripheren Blut (PB) durchflusszytometrisch bestimmt. Nach einer Einführungsphase mit Ibrutinib als Einzelwirkstoff von Monat (M)1 bis M3 wurde die Gesamtdauer der Behandlung mit der IV-Kombination auf der Grundlage der BM-MRD von M9 festgelegt.
Lag sie zu diesem Zeitpunkt bei <0,01% (uMRD), wurde die Behandlung für weitere 6 Monate (M15) fortgesetzt und dann beendet.
Wenn der BM-MRD-Wert nach M9 ≥0,01% war, wurde die IV-Behandlung für weitere 18 Monate (M27) fortgesetzt. Der BM-MRD-Wert wurde zu diesem Zeitpunkt in beiden Armen erneut bestimmt.
Der primäre Endpunkt war der prozentuale Anteil der Patienten mit BM uMRD zu M27. Hier werden die Endergebnisse der Studie vorgestellt.

Baseline

Zwischen September 2019 und Februar 2021 wurden 120 Patienten im Verhältnis 1:1 zwischen den beiden Behandlungsarmen randomisiert. Ihr medianes Alter lag bei 59 [34-72] bzw. 61 [34-74] Jahren im FCR- und IV-Arm.
Die Patientencharakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen hinsichtlich des Geschlechts (72 % männlich in der FCR, 74 % in der IV), des PS ECOG 0-1 (59 % in der FCR, 68 % in der IV) und des Binet-Stadiums (A, B und C 15 %, 64 %, 21 % in der FCR; 8,5 %, 59 % und 32 % in der IV) gut ausgeglichen.
Ein del(11q) wurde bei 20 % bzw. 24 % der Patienten in den FCR- und IV-Armen gefunden, und alle Patienten bis auf einen hatten nicht mutierte IGHV.

Verträglichkeit

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 42 Monaten [Spanne: 38-46] traten 36 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in der FCR-Gruppe und 34 in der IV-Gruppe auf.
Die Toxizitäten unterschieden sich zwischen den beiden Gruppen, wobei in der FCR-Gruppe mehr Infektionen und hämatologische Toxizitäten aufgrund von Myelosuppression (22 %) und Infektionen (40 %) auftraten, während in der IV-Gruppe mehr kardiologische Ereignisse (23 %), Stoffwechselstörungen (16 %) und Infektionen (27 %) auftraten.
Es wurden sechs unerwünschte Ereignisse des Grades 5 gemeldet, davon 3 in der FCR-Gruppe (1 septischer Schock [M21], 1 akute myeloische Leukämie [AML; M13] und 1 myelodysplastisches Syndrom [MDS; M24]) und 3 in der IV-Gruppe (2 plötzliche Todesfälle [M7 und M12] und ein COVID-19-bedingter Tod bei M27).
In Bezug auf sekundäre Malignome wurden in der FCR-Gruppe Plattenepithelkarzinome, MDS, AML, Kolonkarzinome, Basalzellkarzinome und Lungenkarzinome gemeldet, während in der IV-Gruppe Leber-, invasive Haut-, Prostata- und Plattenepithelkarzinome sowie ein Bronchialkarzinom beobachtet wurden.
Die Behandlung wurde bei 11 Patienten aufgrund von kardialen Ereignissen (Ibrutinib) und Neutropenie Grad 4 (Venetoclax) reduziert und/oder abgebrochen.

Behandlungsergebnisse

In Bezug auf das Ansprechen (M27) lagen die Raten für vollständiges Ansprechen (CR) oder CR mit unvollständiger Zellerholung (CRi) bei 53 % im FCR-Arm und 68 % im IV-Arm (p=0,097).
Die Bewertung der MRD im PB zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied mit 67 % PB uMRD im FCR-Arm gegenüber 83 % im IV-Arm (p=0,056).
Die BM uMRD-Raten lagen bei 54 % bzw. 68 %, ohne jedoch statistisch signifikant zu sein.
Die Überlegenheit des IV-Arms zeigte sich beim progressionsfreien 3-Jahres-Überleben (PFS) mit 78,5 % für den FCR-Arm und 93 % für den IV-Arm (p=0,029), jedoch ohne Unterschied beim Gesamtüberleben (95 % für beide Arme).

Fazit

Zusammenfassend bestätigen diese Endergebnisse laut den Studienautoren die Überlegenheit der fixen und maximal 27 Monate dauernden IV-Kombination gegenüber der Chemotherapie, die zu einer sehr hohen PB uMRD-Rate und einem hervorragenden 3-Jahres-PFS führt. Wachsamkeit ist nach wie vor in Bezug auf die kardiologische Toxizität geboten, die die Festlegung des besten Patientenprofils für diese Kombination erfordert.

Talha Munir, Abraham Mullasseril Varghese, Adrian Bloor, et al.

585 Der Status „IGHV nicht mutiert“, „niedriges Tumorlyserisiko“ und „BRAF mutiert“ sind Prädiktoren für frühe MRD-Responder, die mit MRD-definiertem Ibrutinib mit Venetoclax behandelt werden: Bericht der britischen NCRI-FLAIR-Studie

I+V ist äußerst wirksame Kombination, um bei bestimmten CLL-Untergruppen eine frühe MRD-Negativität zu erreichen

Ibrutinib (I), ein irreversibler Btk-Inhibitor, und Venetoclax (V), ein Bcl-2-Inhibitor, haben laut den Studienautoren beide in zahlreichen klinischen Studien die Ergebnisse bei CLL im Vergleich zur Chemoimmuntherapie verbessert. V ist für CLL allein oder in Kombination mit I oder CD20-Antikörpern zugelassen. I und V zielen auf zwei wichtige pathophysiologische Signalwege bei CLL ab, und die Kombination führt zu einem synergistischen Wirkmechanismus.

FLAIR berichtete über ein besseres PFS und OS mit MRD-definierten I+V im Vergleich zu FCR. In dieser Analyse untersuchten die Autoren die Faktoren, die bei CLL-Patienten, die in der FLAIR-Studie eine frühe oder späte MRD-Negativität mit der I+V-Kombination erreichten, eine Rolle spielten.

Studiendesign

FLAIR (ISRCTN01844152) ist eine laufende, multizentrische, randomisierte, kontrollierte, offene, parallele Gruppenstudie der Phase III für unbehandelte CLL.
FLAIR wurde im Juli 2017 angepasst, um zwei Arme hinzuzufügen, nämlich I-Monotherapie und I+V im Vergleich zu FCR. In I+V wurde nach 2 Monaten I V hinzugefügt, mit einer Dosiseskalation auf 400 mg/Tag im Laufe des nächsten Monats und dann I+V für bis zu 6 Jahre.
Das TLS-Risiko wurde vor der Einführung von Venetoclax bewertet, und die Dauer der I+V wurde anhand der MRD bestimmt.
Die MRD von PB und BM wurde nach 9 Monaten, die MRD von PB nach 12 Monaten und dann alle 6 Monate bestimmt.
War PB MRD-negativ, wurde die Untersuchung nach 3 Monaten und nach 6 Monaten in PB und BM wiederholt.
Wenn beide MRD-negativ waren, wurde die anfänglich MRD-negative PB als Zeit bis zur MRD-Negativität betrachtet, und die Therapiedauer wurde als das Doppelte dieses Zeitraums definiert.
Daher konnte ein Patient die Therapie frühestens nach 2 Jahren beenden.
Patienten, die eine frühe MRD-Negativität (innerhalb eines Jahres) erreichten, wurden mit Patienten verglichen, die ein spätes Ansprechen (nach mehr als 1 Jahr) oder kein Ansprechen in Bezug auf das Erreichen der MRD erreichten.
Die logistische Regression für das Erreichen eines frühen MRD-Ansprechens nach klinischen, labortechnischen und genetischen Faktoren wurde mit Standardmethoden berechnet.

Baseline

260 Patienten wurden in den I+V-Arm der FLAIR-Studie randomisiert.
71,5 % der Patienten waren männlich, das Durchschnittsalter betrug 62 Jahre (Spanne 55-67), 31,2 % waren älter als 65 Jahre, 41,9 % befanden sich im Binet-Stadium C und 69,6 % hatten den WHO-Leistungsstatus 0.
Das TLS-Risiko wurde bei allen Patienten nach dem Debulking mit Ibrutinib und kurz vor der Einführung von Venetoclax ermittelt.
IGHV-Daten lagen für 216 Patienten vor, wobei 47,3 % der IGHV nicht mutiert waren (≥98 % Homologie zur Keimbahn), 35,8 % mutiert und 5 % mit Subset 2.
Hierarchische FISH-Tests ergaben 17,3 % 11q del, 21,9 % Trisomie 12, 20,0 % normal und 33,5 % 13q del.
Die DNA-Sequenzierung mit einer Illumina MiSeq-Plattform ergab eine Mutationshäufigkeit von 0,1-18,8 %, wobei Mutationen in SF3B1 (11,9 %), ATM (15,7 %), NOTCH1 (11,1 %), MYD88 (2,6 %), POT1 (4,2 %), BRAF (5 %) und RPS15 (4,6 %) am häufigsten waren.

Behandlungsergebnisse

Einhundertdreizehn (43,4 %) erreichten MRD-Negativität nach einem Jahr, weitere 21 (8,1 %) nach 18 Monaten und 10 (3,8 %) Patienten nach zwei Jahren.
Mehrere Prädiktorvariablen zur Berechnung der logistischen Regression auf das frühe Erreichen der MRD, einschließlich Alter, Geschlecht, IGHV-Mutationsstatus, 11q del, Trisomie 12, 13q del, normaler Karyotyp, Tumorlysesyndrom (TLS)-Risiko, Milzgröße , β2-Makroglobulin, Knotengröße, WHO-Leistungsstatus, Mutation in TP53, SF3B1, ATM, NOTCH1, MYD88, POT1, BRAF, RPS15, BIRC3, TRAF3, CREBBP, MED12, ARID1A, NOTCH2 und FBXW7 zeigten ein frühes Erreichen von MRD-Negativität bei niedrigem TLS-Risiko [low vs. mittlere/hohe Odds Ratio (OR) 1,82 (95% Konfidenzintervall (CI) 1,00, 3,31), p=0,0484], nicht mutiertes IGHV [ mutiertes vs. nicht mutiertes OR 0,44 (95% CI 0,25, 0,75), p=0,0026] und BRAF-mutierte Patienten [Mutation vs. keine Mutation [OR 5,76 (95% CI 1,20, 27,70), p=0,0289].

Fazit

Die FLAIR-Studie hat laut den Studienautoren gezeigt, dass I+V eine äußerst wirksame Kombination ist, um bei bestimmten CLL-Untergruppen eine frühe MRD-Negativität zu erreichen. Ein niedriges TLS-Risiko, ein nicht mutierter IGHV-Status und eine BRAF-Mutation sind Prädiktoren für das Erreichen einer frühen MRD bei CLL mit dieser Kombination. Weitere eingehende Analysen werden am ASH vorgestellt.

Christian Brieghel, Julie Dubois, Ida Kappel Buhl, et al.

586 Mutationen in BCOR, CCND2, NRAS und XPO1 sagen klinische Ergebnisse nach MRD-gesteuerter Venetoclax plus Ibrutinib bei rezidivierter und refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie voraus

BCNX-Mutationen bei Studienbeginn sagen schlechtes MRD-Ansprechen, PFS und OS bei MRD-gesteuerter I+V-Behandlung bei RR CLL voraus

Die HOVON141/VISION-Studie (NCT03226301) untersuchte laut den Studienautoren Patienten mit rezidivierter/refraktärer chronisch lymphatischer Leukämie (CLL), die nach 15 Zyklen Ibrutinib plus Venetoclax eine nicht nachweisbare minimale Resterkrankung (uMRD; <10-4) erreichten.

Diese Patienten wurden entweder zur Fortsetzung von Ibrutinib (Arm A) oder zum Absetzen der Behandlung (Arm B) randomisiert. Patienten, bei denen dMRD (≥10-4) festgestellt wurde, setzten Ibrutinib nicht-randomisiert fort. Bei Konversionsfällen zu dMRD in Arm B wurde die Behandlung mit I+V wieder aufgenommen. Ein 12-monatiges progressionsfreies Überleben (PFS) von 98 % wurde nach Beendigung der Behandlung berichtet.

Die Studie sequenzierte Proben von 176 Patienten und identifizierte 397 Mutationen, häufig in SF3B1, TP53, ATM und NOTCH1. NRAS- und XPO1-Mutationen korrelierten mit hohen MRD-Werten bei C15. BCOR, CCND2 und XPO1 waren mit kürzerem Gesamtüberleben (OS) verbunden. NRAS- und XPO1-Mutationen standen in Zusammenhang mit kürzerem PFS.

Ein kombinierter BCOR-, CCND2-, NRAS- und XPO1-Mutationsstatus (BCNX) wies auf höhere MRD-Werte, kürzeres PFS und OS hin, was auf eine Beeinträchtigung verschiedener Signalwege durch diese Gene hindeutet.

Fazit

BCNX-Mutationen (BCOR, CCND2, NRAS und XPO1) bei Studienbeginn sagen laut den Studienautoren ein schlechtes MRD-Ansprechen, PFS und OS bei MRD-gesteuerter I+V-Behandlung bei RR CLL voraus. Eine aktualisierte Analyse aller 252 sequenzierten Lymphom-assoziierten Gene wird auf der Tagung vorgestellt.

Sungchul Daniel Choi, Yue Ren, Svitlana Tyekucheva, et al.

587 Niedrige Variant Allele Frequency (VAF) TP53 Mutation (mut) ist kein schlechter prognostischer Marker bei CLL-Patienten, die mit einer zielgerichteten Therapie behandelt werden

TP53-Aberration und TP53-Mutation mit hohem VAF-Gehalt, nicht aber TP53-Mutation mit niedrigem VAF-Gehalt: Schlechteres OS und kürzeres TT1T

TP53-Aberrationen, einschließlich Mutationen und Deletionen (del(17p)), sind laut den Studienautoren starke prognostische Marker bei CLL. Dank der Next-Generation-Sequenzierung (NGS) können TP53-Mutationen nun zuverlässiger erkannt werden. Die klinischen Auswirkungen von TP53-Varianten mit niedriger VAF bleiben jedoch umstritten, besonders bei gezielter Therapie.

Die Autoren analysierten retrospektiv Daten von 964 CLL-Patienten hinsichtlich TP53-Status. 20 % hatten eine TP53-Aberration, wobei Hotspots wie R209fs*6 und R248W häufig mutiert waren. Patienten mit TP53-Aberrationen wiesen häufiger nicht mutiertes IGHV und komplexe Karyotypen auf und hatten kürzere Zeiten bis zur Erst- und Zweitlinientherapie sowie ein schlechteres Gesamtüberleben.

Es gab keine signifikanten Unterschiede im Überleben zwischen Patienten mit unterschiedlichen TP53-Status, wenn sie eine gezielte Erstlinientherapie erhielten. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass gezielte Therapien möglicherweise besser für Patienten mit TP53-Aberrationen geeignet sind, insbesondere für solche mit hohem VAF.

Fazit

Eine TP53-Aberration und eine TP53-Mutation mit hohem VAF-Gehalt, nicht aber eine TP53-Mutation mit niedrigem VAF-Gehalt, waren laut den Studienautoren mit einem schlechteren OS und einer kürzeren TT1T verbunden. In der Untergruppe der Patienten, die eine Erstlinientherapie mit zielgerichteten Wirkstoffen erhielten (58 % mit einem BTKi), war -VAF TP53 mut weiterhin mit einer kürzeren TT2T verbunden. Es gab keine OS-Unterschiede zwischen den Untergruppen, die nach TP53-Aberrationsstatus oder dem VAF-Grenzwert von 10 % unterteilt waren, wenn diese Patienten eine zielgerichtete Therapie als Erstbehandlung der CLL erhielten.

Benjamin F. Frost, Noelle Frey, Elizabeth O. Hexner, et al.

588 Heilung der CLL: Langzeitergebnisse von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie, die mindestens ein Jahr auf die CART-19-Therapie angesprochen haben

Signifikante Untergruppe von Patienten mit R/R CLL durch CART-19 geheilt

Obwohl sich die Behandlungsergebnisse verbessert haben, ist die rezidivierende oder refraktäre chronische lymphatische Leukämie (R/R CLL) mit Standardtherapien nach wie vor laut den Studienautoren nicht heilbar und hat eine schlechte Prognose.

Die Autoren und andere haben über ein bemerkenswert dauerhaftes Ansprechen auf die Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CART) berichtet, wobei mehrere Patienten über 10 Jahre lang ohne zusätzliche Behandlung krankheitsfrei blieben (Nature 2022 Feb: 503-9).

Langzeitergebnisse nach CART-Zellen sind jedoch nur für eine begrenzte Anzahl von Patienten verfügbar. Hier berichten die Autoren über die Langzeitergebnisse einer großen Kohorte von R/R-CLL-Patienten, die in zwei klinischen Studien zur CART-Therapie behandelt wurden, mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von über 6,5 Jahren.

Studiendesign

Die Behandlungsprotokolle wurden bereits veröffentlicht (J Clin Oncol. 202 Sep:2862-71; Blood Adv. 2022 Nov:5774-85).
Kurz gesagt, die Patienten des NCT01747486 (n=38) hatten R/R CLL mit mindestens zwei vorangegangenen Behandlungen und erhielten eine gegen murines CD19 gerichtete CART-Monotherapie.
Die Patienten des NCT02640209 (n = 19) hatten R/R CLL mit mindestens einer vorangegangenen Behandlung und mindestens sechs Monaten Ibrutinib, das während und nach der gegen humanes CD19 gerichteten CART-Infusion fortgesetzt wurde.
Die Autoren haben eine wegweisende Analyse der 31 Patienten aus diesen Studien (14 aus NCT01747486, 17 aus NCT02640209) durchgeführt, die nach einem Jahr mindestens ein partielles Ansprechen ohne Progression erreicht hatten.
Zu den Endpunkten gehörten das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), und die Autoren untersuchten den Zusammenhang zwischen diesen Endpunkten und dem vollständigen Ansprechen (CR; iwCLL), das innerhalb des ersten Jahres der Behandlung erreicht wurde.

Baseline

Das mediane Alter bei der Infusion lag bei 62 Jahren (Spanne 42-78 Jahre).
Die Patienten hatten im Median 3 (Spanne 1-17) vorherige Therapielinien erhalten, und 28 (90,3 %) Patienten hatten einen ungünstigen zytologischen oder molekularen Marker.
Die CLL-Belastung des Knochenmarks betrug im Median 30 % (Spanne 1-90 %) vor Beginn der Behandlung mit CART-19.
Die mediane Nachbeobachtungszeit nach der Infusion betrug 9,1 (Spanne 1,2-13,4) Jahre für Patienten, die nur mit CART-19 behandelt wurden, 6,1 (Spanne 1,4-7,3) Jahre für Patienten, die gleichzeitig mit Ibrutinib behandelt wurden, und 6,5 (Spanne 1,2-13,4) Jahre für alle Patienten.

Behandlungsergebnisse

Fünf Jahre nach der Infusion betrug die PFS-Rate für Patienten, die ein Jahr lang eine PR oder besser erreichten, 57,1 % (95 % KI 22,0-92,3) nach CART-19 allein und 64,7 % (95 % KI 37,2-92,2 %) mit gleichzeitiger Ibrutinib-Behandlung.
Das Gesamtüberleben (OS) dieser Patienten betrug fünf Jahre nach der Infusion 78,6 % (95 % CI 53,9-100 %) nach CART-19 allein und 70,6 % (95 % CI 44,8-96,4 %) mit gleichzeitiger Behandlung mit Ibrutinib.
Der Medianwert für PFS und OS wurde für beide Gruppen nicht erreicht.
Zu den Todesursachen zählten CLL (n = 1), Infektionen (n = 2) oder ein neues primäres Malignom (n = 1).
Insgesamt waren 24 von 31 Patienten (77,4 %), die ein Jahr ohne Fortschreiten der Krankheit erreicht hatten, zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung weiterhin progressionsfrei, darunter 19 von 24 Patienten (79,1 %) mit einer Nachuntersuchung von mehr als 5 Jahren.
Bei den Patienten, die nach 4 Jahren progressionsfrei waren, wurden keine Rückfälle beobachtet.
Von den 31 Patienten waren 22 (71 %) im ersten Jahr nach der Infusion in einer CR und 9 hatten weniger als eine CR (29 %).
Sowohl OS als auch PFS waren bei Patienten mit CR signifikant höher als bei Patienten mit weniger als CR (p = 0,014 bzw. p = 0,046).
Hypogammaglobulinämie war weit verbreitet, wobei 28 Patienten (90,3 %) mindestens einmal IVIG erhielten und 20 Patienten (64,5 %) zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung monatlich IVIG erhielten.
Bei 16 von 22 Patienten (72,7 %), bei denen mindestens ein Jahr nach der Infusion eine Durchflusszytometrie des peripheren Blutes durchgeführt wurde (Spanne 1,02-10,7 Jahre), machten die B-Zellen <1 % der gesamten Leukozyten aus, was auf eine funktionelle CART-19-Persistenz hindeutet.
Von den 17 Patienten, die gleichzeitig mit Ibrutinib behandelt wurden, setzten 11 (64,7 %) Ibrutinib ab, während sie sich in klinischer Remission befanden, von denen 10 (91 %) ohne weitere Behandlung in Remission blieben.
Die mediane Zeit bis zum Absetzen von Ibrutinib betrug 1,2 (Bereich 0,4-5,5) Jahre nach der CART-19-Infusion.
Vier Patienten (23,5 %) nahmen zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung weiterhin Ibrutinib ein, und zwei Patienten (11,85 %) wurden aufgrund vermuteter Nebenwirkungen von Ibrutinib (Vorhofflimmern und Gelenkschmerzen) auf ein anderes BTKi umgestellt.

Fazit

Die Autoren berichten über eine langfristige Nachbeobachtung einer großen Kohorte von CLL-Patienten, die mit CART-19 behandelt wurden. Die meisten Patienten, die nach der Infusion ein Jahr PFS erreichen, bleiben ohne weitere Behandlung mehr als 5 Jahre lang progressionsfrei. Das Erreichen einer CR innerhalb eines Jahres nach der Infusion ist laut den Studienautoren mit einem verbesserten langfristigen PFS und OS verbunden, was die Bedeutung dieses Maßstabs unterstreicht. Trotz der schlechten Prognose dieser Patienten zum Zeitpunkt der Behandlung deuten diese langfristigen Nachbeobachtungsdaten darauf hin, dass eine signifikante Untergruppe von Patienten mit R/R CLL durch CART-19 geheilt werden konnte.