CLL: Clinical and Epidemiological: Frontline Targeted Therapy Combinations
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 1009 Fixed-Duration Acalabrutinib Plus Venetoclax with or without Obinutuzumab Versus Chemoimmunotherapy for First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: Interim Analysis of the Multicenter, Open-Label, Randomized, Phase 3 AMPLIFY Trial
- 1010 Minimal Residual Disease (MRD)-Adapted Duration of Front-Line Venetoclax and Obinutuzumab Treatment for Fit Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)
- 1011 Combined Pirtobrutinib, Venetoclax, and Obinutuzumab As First-Line Treatment of Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)
- 1012 Sonrotoclax and Zanubrutinib as Frontline Treatment for CLL Demonstrates High MRD Clearance Rates with Good Tolerability: Data from an Ongoing Phase 1/1b Study BGB-11417-101
- 1013 Improved Efficacy with Response- and MRD-Guided Ibrutinib–Obinutuzumab (IO) Intensification after Ibrutinib-Venetoclax (IV) in First Line Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Patients: Primary Analysis of the HOVON 158/Next STEP Phase 2 Trial
- 1014 Atezolizumab Combined with Venetoclax and Obinutuzumab for Frontline CLL
Jennifer R. Brown, John F. Seymour, Wojciech Jurczak, et al.
1009 Acalabrutinib plus Venetoclax mit oder ohne Obinutuzumab im Vergleich zur Chemoimmuntherapie zur Erstbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie: Zwischenanalyse der multizentrischen, offenen, randomisierten Phase-3-Studie AMPLIFY
Kombinationen von AV und AVO lieferten tiefe und dauerhafte Reaktionen mit überschaubaren Sicherheitsprofilen
Bei Patienten mit therapienaiver chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) sind laut den Studienautoren sowohl die kontinuierliche Monotherapie mit Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) als auch Kombinationsschemata auf der Grundlage von Venetoclax mit fester Dauer hochwirksam.
Bestehende Therapieschemata mit fester Dauer, die BTKis der ersten Generation verwenden, weisen jedoch erhebliche Einschränkungen in Bezug auf Wirksamkeit und/oder Sicherheit auf.
AMPLIFY ist die erste randomisierte Studie, die eine Venetoclax-Kombinationstherapie mit einem BTKi der zweiten Generation untersucht. Diese vordefinierte Zwischenanalyse von AMPLIFY untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Acalabrutinib-Venetoclax (±Binutuzumab) mit fester Dosierung im Vergleich zu einer Chemoimmuntherapie nach Wahl des Prüfarztes bei fitten Patienten mit TN CLL.
Studiendesign
- AMPLIFY (ACE-CL-311; NCT03836261) ist eine laufende, randomisierte, offene Phase-3-Studie bei Patienten mit TN CLL im Alter von ≥18 Jahren mit einem Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status ≤2 und ohne del(17p) oder TP53-Mutation.
- Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert: 1 zu Acalabrutinib-Venetoclax (AV; orales Acalabrutinib 100 mg BID [Zyklen 1-14]; orales Venetoclax QD [Zyklen 3-14 mit 5-wöchigem Dosisanstieg [20, 50, 100, 200, 400 mg]), Acalabrutinib-Venetoclax-Obinutuzumab (AVO; AV-Dosierung wie oben, plus intravenöses Obinutuzumab 1000 mg in den Zyklen 2 [Tag 1, 8 und 15] und 3-7 [Tag 1]) oder nach Wahl des Prüfarztes Fludarabin-Cyclophosphamid-Ruximab (FCR) oder Bendamustin-Ruximab (BR) gemäß Standarddosierungsprotokoll (Zyklen 1-6).
- Der primäre Endpunkt war das von einer blinden, unabhängigen zentralen Überprüfung (BICR) bewertete progressionsfreie Überleben (PFS) von AV im Vergleich zu FCR/BR in der Intent-to-Treat-Population (alle randomisierten Patienten).
- Zu den sekundären Endpunkten gehören das von der BICR bewertete PFS (AVO vs. FCR/BR), die Rate der nicht nachweisbaren minimalen Resterkrankung (uMRD; 10-4 Cutoff) im peripheren Blut (AV vs. FCR/BR, AVO vs. FCR/BR) und das Gesamtüberleben (OS) (AV vs. FCR/BR, AVO vs. FCR/BR).
Behandlungsergebnisse
- Insgesamt wurden 867 Patienten randomisiert (AV, n=291; AVO, n=286; FCR/BR, n=290) mit einem mittleren Alter von 61 Jahren (IQR 54,0-66,0), 64,5 % männlich und 58,6 % mit nicht mutiertem IGHV.
- Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41 Monaten führten sowohl AV als auch AVO zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des BICR-bewerteten PFS gegenüber dem Kontrollarm (Hazard Ratio [HR] vs. FCR/BR: 0,65 und 0,42, P=0,0038 bzw. P<0,0001); das mediane PFS wurde in den AV- oder AVO-Armen nicht erreicht und betrug 47,6 Monate für FCR/BR.
- Die geschätzten 36-Monats-PFS-Raten lagen bei 76,5 %, 83,1 % bzw. 66,5 %.
- Die vom BICR ermittelte ORR war bei AV (92,8 %, 95 % KI 89,4-95,4) und AVO (92,7 %, 95 % KI 89,2-95,3) höher als bei FCR/BR (75,2 %, 95 % KI 70,0-79,9; deskriptives P<0,0001 für beide Vergleiche).
- AV zeigte einen Trend zum OS-Vorteil gegenüber FCR/BR (HR 0,33, nominal P<0,0001).
- Todesfälle, die vor dem Datenschnitt am 30. April 2024 auftraten, wurden bei 18, 37 bzw. 42 Patienten in der AV-, AVO- und FCR/BR-Gruppe gemeldet, wobei COVID-bedingte Todesfälle bei 10, 25 bzw. 21 Patienten auftraten.
Verträglichkeit
- Das häufigste unerwünschte Ereignis (UE) des Grades ≥3 war in allen Gruppen eine Neutropenie, die bei 26,8 % der Patienten in der AV-Gruppe, 35,2 % in der AVO-Gruppe und 32,4 % in der FCR/BR-Gruppe auftrat.
- Von den Ereignissen von klinischem Interesse wurden Tumorlyse-Syndrom, Vorhofflimmern (beliebiger Grad) und Bluthochdruck (Grad ≥3) bei 0,3 %, 0,7 % und 2,7 % (AV), 0,4 %, 2,1 % und 2,1 % (AVO) bzw. 3,1 %, 0,8 % und 0,8 % (FCR/BR) der Patienten gemeldet.
- Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 24,7 % der Patienten in der AV-Gruppe, bei 38,4 % in der AVO-Gruppe und bei 27,4 % in der FCR/BR-Gruppe auf. Am ASH werden MRD-Daten präsentiert.
Fazit
Die AMPLIFY-Studie hat laut den Studienautoren ihren primären Endpunkt erreicht, indem sie eine Überlegenheit der AV-Gruppe gegenüber der FCR/BR-Gruppe in Bezug auf das BICR-bewertete PFS zeigte, wobei die AVO-Gruppe ähnliche Ergebnisse wie die FCR/BR-Gruppe erzielte. Die Kombinationen von AV und AVO lieferten laut den Studienautoren tiefe und dauerhafte Reaktionen mit überschaubaren Sicherheitsprofilen, wobei AV das erste rein orale Regime mit fester Dauer darstellt, das Venetoclax mit einem BTKi der zweiten Generation bei fitten Patienten mit TN CLL kombiniert.
Lindsey Roeker, Anthony R. Mato, Andrew D. Zelenetz, et al.
1010 Minimal Residual Disease (MRD)-angepasste Dauer der Front-Line-Behandlung mit Venetoclax und Obinutuzumab bei fitten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)
Studie unterstützt den Einsatz von MRD-Tests als Richtschnur für die Dauer der Ven/Obin-Therapie im 1L-Setting
Venetoclax und Obinutuzumab (Ven/Obin) sind laut den Studienautoren als einjähriges Therapieschema mit fester Dauer für die Erstbehandlung von Patienten mit CLL zugelassen. Die erweiterte Nachbeobachtung der CLL14-Studie hat gezeigt, dass eine nicht nachweisbare messbare Resterkrankung (uMRD) am Ende der Behandlung (EOT) ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS) voraussagt.
Es wurde jedoch nicht ausreichend untersucht, ob die Ven/Obin-Behandlungsdauer auf der Grundlage der Tiefe des Ansprechens eines einzelnen Patienten zugeschnitten werden kann, um die Ergebnisse zu optimieren.
Studiendesign
- In dieser vom Prüfarzt initiierten Phase-2-Studie (NCT04447768) wurden Patienten, die gemäß den iwCLL-Kriterien eine 1L-Therapie benötigten, mit Ven/Obin behandelt, wobei sich die Dauer der Behandlung nach dem MRD-Status richtete.
- Wichtigste Einschlusskriterien: Alter ≥ 18 Jahre, CIRS-Komorbiditäts-Score ≤ 6, ECOG ≤ 1, ausreichende Knochenmark- und Organfunktion.
- Obin 1000mg wurde an Zyklus 1 Tag 1 (C1D1)/2, 8, 15 und D1 von C2-6 gegeben.
- Ven wurde über 5 Wochen dosiert, beginnend an C1D22 auf 400 mg täglich. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage.
- Bei allen Patienten wurde die MRD im peripheren Blut (PB) mittels Next Generation Sequencing (ClonoSEQ) bei C7 getestet.
- Bei Patienten, die eine uMRD erreichten (definiert als <10-6; uMRD6), wurde der PB-MRD-Test bei C9 wiederholt.
- Patienten mit uMRD6 im PB bei C9 beendeten 9C der Therapie und traten in die behandlungsfreie Beobachtung (TFO) ein.
- Patienten mit nachweisbarer MRD (dMRD) bei C7 wurden bei C12 erneut getestet.
- Diejenigen mit uMRD5 (definiert als <10-5) im PB bei C12 schlossen eine 12-stündige Behandlung ab und wurden in die TFO aufgenommen. Patienten, die bei C12 dMRD aufwiesen, schlossen unabhängig vom MRD-Status eine 24-stündige Behandlung ab und traten in die TFO ein. Bei EOT wurde eine Knochenmarksbiopsie durchgeführt; der MRD-Status des Knochenmarks war für die Behandlungsdauer nicht entscheidend.
- Die Patienten wurden auf eine klinische Progression hin beobachtet, und die nächste CLL-gerichtete Therapie wurde durchgeführt und aufgezeichnet, wenn die iwCLL-Kriterien für eine Therapie erfüllt waren. Primärer Endpunkt ist das 36-monatige (mo)
Baseline
- Es wurden in diese Studie 100 Patienten vollständig aufgenommen.
- Das Durchschnittsalter bei Aufnahme in die Studie betrug 58 Jahre (Spanne 34-81), 71 % waren männlich, 90 % weiß.
- Der mittlere CIRS-Score lag bei 3 (Spanne 0-6), 89 % hatten ECOG 0.
- 73 % hatten das Rai-Stadium 1/2, 27 % 3/4.
- Zytogenetische Ausgangswerte: 7,3% del17p, 19% del11q, 20% Trisomie 12, 59% del13q, 12% komplexer Karyotyp (CK; ≥3 Anomalien durch stimulierten Karyotyp oder SNP-ARRAY). 50% nicht mutierte IGHV. 16% TP53 mutiert.
Behandlungsergebnisse
- Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit (f/u) von 24 Monaten liegt das 24-Monats-PFS bei 92 % und das Gesamtüberleben (OS) bei 95 % für die gesamte Kohorte.
- Von den 81 Patienten, die C9 erreicht haben, waren 41 Patienten sowohl bei C7 als auch bei C9 uMRD6 und brachen die Therapie ab.
- Neunundzwanzig Patienten waren bei C12 uMRD5 und brachen die Therapie ab.
- Drei Patienten blieben bei C12 dMRD (10-5 Sensitivität) und schlossen 24 Therapiezyklen ab (1 uMRD5, 2 dMRD bei C24).
- Drei Patienten brachen die Therapie vor dem MRD-Test bei C9 ab (Gründe für den Abbruch: 1 Unverträglichkeit, 1 Rücknahme der Einwilligung, 1 Todesfall ohne Zusammenhang mit der Therapie oder der Erkrankung), 16 haben C9 noch nicht erreicht. 8 haben die Therapie außerhalb der Protokollanforderungen abgebrochen (6 bei C9, 2 bei C12) und werden in die Intention-to-Treat-Überlebensanalyse einbezogen.
- Bei denjenigen, die zu jedem Zeitpunkt uMRD in PB aufwiesen, war der BM bei 68% bei C9 uMRD6 und bei 67% bei C12 uMRD5.
- Das PFS 12 Monate nach Beendigung der Therapie betrug 91% bei denjenigen, die die Therapie nach 9C abbrachen (Median f/u 27 Monate ab C1D1), gegenüber 95% bei denjenigen, die die Therapie nach 12C abbrachen (Median f/u 27 Monate ab C1D1).
- Das PFS 24 Monate nach Beendigung der Therapie ist identisch mit dem nach 12 Monaten, obwohl nur 33 Patienten diesen Grenzwert erreicht haben.
- Es besteht kein signifikanter Unterschied im PFS zwischen denjenigen, die eine 9- und 12-C-Therapie abgeschlossen haben (p=0,7).
- Zwei Patienten, die mit einer 9C-Therapie behandelt wurden, benötigten eine Folgebehandlung; ein Patient benötigte eine CLL-gerichtete Behandlung nach 10 Monaten TFO (später wurde eine Richter-Transformation diagnostiziert und er verstarb) und bei einem Patienten trat eine Richter-Transformation auf und er wurde nach 5 Monaten TFO behandelt.
- Bei keinem Patienten, der 12C oder mehr an Therapie erhielt, kam es zu einer Progression.
- Bei den Patienten mit frühem uMRD6 bei C7 im Vergleich zu denen ohne tri12 war die Wahrscheinlichkeit höher (31% vs. 8%, p=0,012) und die Wahrscheinlichkeit von del13q geringer (50% vs. 73%, p=0,035).
- Es gab keinen signifikanten Unterschied in den Raten von TP53-Aberrationen, CK oder IGHV-Mutationsstatus.
Fazit
Diese Studie unterstützt laut den Studienautoren den Einsatz von MRD-Tests als Richtschnur für die Dauer der Ven/Obin-Therapie im 1L-Setting. Ein frühzeitiges Absetzen von Ven/Obin bei Patienten, die bei C9 einen uMRD6-Status aufweisen, führt zu einem ähnlichen PFS wie bei Patienten, die 12C Ven/Obin erhalten und vor Beginn der TFO einen uMRD5-Status haben.
In dieser Studie war laut den Studienautoren die Konkordanzrate zwischen PB und BM relativ niedrig (etwa zwei Drittel Konkordanz) bei einer Sensitivität von 10-6 (C9) und 10-5 (C12). Eine längere Nachbeobachtung in dieser Studie wird Aufschluss darüber geben, wie sich der MRD-Status von PB und BM auf das PFS auswirkt und ob zusätzliches Ven/Obin über 12C hinaus die Ergebnisse für diejenigen verbessert, die weiterhin dMRD aufweisen.
Nitin Jain, Alessandra Ferrajoli, Mahesh Swaminathan, et al.
Hohe Rate an BM U-MRD6 nach 6 Monaten und 12 Monaten kombinierter Behandlung
Die kombinierte Behandlung mit einem kovalenten BTK-Inhibitor (cBTKi) wie Ibrutinib, Acalabrutinib oder Zanubrutinib mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax +/- dem monoklonalen CD20-Antikörper Obinutuzumab zeigte laut den Studienautoren hohe Raten nicht nachweisbarer MRD (U-MRD4, 10-4 Sensitivität) bei Patienten mit CLL (Jain, NEJM 2019; Munir NEJM 2023; Wierda, JCO 2021; Kater, NEJM Evidence 2022). Die Autoren berichten über die Ergebnisse einer zeitlich begrenzten Kombinationstherapie mit nicht-kovalenten BTKi, Pirtobrutinib mit Venetoclax und Obinutuzumab als Erstlinienbehandlung für pts mit CLL (NCT05536349).
Studiendesign
- Patienten mit zuvor unbehandelter CLL, die die iwCLL-Behandlungskriterien erfüllen, wurden in die Studie aufgenommen.
- Die Patienten erhielten Pirtobrutinib 200 mg täglich ab Zyklus 1 Tag 1 (C1D1) kontinuierlich bis zum Ende von C13.
- Obinutuzumab wurde wie üblich in 6 Zyklen verabreicht, beginnend mit C1D1.
- Venetoclax wurde ab C2D1 auf die Zieldosis von 400 mg täglich hochgefahren und dann bis zum Ende von C13 fortgesetzt.
- Jeder Zyklus dauert 28 Tage.
- Die Bewertung des Ansprechens (iwCLL-Kriterien 2018) erfolgte durch Bildgebung und Knochenmarkuntersuchung am Ende von C7 (6 Monate der Dreierkombination) und C13.
- Die MRD wurde durch ClonoSEQ-Sequenzierung der nächsten Generation sowohl im Blut als auch im Knochenmark am Ende von C7 und C13 bewertet.
- Patienten mit nachweisbarer MRD5 (≥10-5 im Blut oder BM) am Ende von C13 können Pirtobrutinib und Venetoclax für weitere 12 Zyklen nach Protokoll weiterbehandeln.
- Alle Patienten werden nach Beendigung der Therapie in den ersten 12 Monaten nach Therapieende alle 3 Monate und danach alle 6 Monate mittels NGS auf MRD im Blut überwacht.
Baseline
- Es wurden insgesamt 74 Patienten in die Studie aufgenommen.
- Der Altersmedian liegt bei 64 Jahren (Spanne 38-79 Jahre). 77 % hatten eine IGHV-unmutierte CLL. 12 % hatten eine del(17p)/TP53-Mutation.
- 2 Patienten schieden aus der Studie aus (1 Patient in C3 wegen der Behandlung eines neu diagnostizierten Kopf-Hals-Tumors; 1 Patient in C1 wegen Nichteinhaltung der Studienanforderungen); die übrigen 72 Patienten nehmen weiterhin an der Studie teil.
Behandlungsergebnisse
- Die mittlere Nachbeobachtungszeit beträgt 10,3 Monate (Spanne: 1,1-17,5 Monate).
- Am Ende von C7 wurde bei den 43 Patienten, die diesen Zeitpunkt erreichten, bei 28/43 (65 %) und 34/43 (79 %) U-MRD6 (10-6 Sensitivität) im Knochenmark und im Blut nachgewiesen.
- Die entsprechenden U-MRD4-Raten am Ende von C7 betrugen 39/43 (91 %) im BM und 40/43 (93 %) im Blut.
- Am Ende von C13 wurde bei den 27 Patienten, die diesen Zeitpunkt erreichten, U-MRD6 in 22/27 (81 %) bzw. 24/27 (89 %) in der NGS aus BM und Blut nachgewiesen.
- Die entsprechenden U-MRD4-Raten am Ende von C13 betrugen 26/27 (96%) im BM und 27/27 (100%) im Blut.
- Kein Patient ist fortgeschritten/gestorben. Von den 27 Patienten, die C13 abgeschlossen haben, haben 24 die Therapie abgebrochen und befinden sich in der Nachbeobachtung;
- die verbleibenden 3 Patienten erhalten weitere 12 Zyklen von Pirtobrutinib und Venetoclax gemäß Protokoll, da am Ende von C13 MRD5 nachweisbar war.
Verträglichkeit
- Grad 3-4 Neutropenie und Thrombozytopenie traten bei 58% bzw. 18% der Patienten auf.
Fazit
Die Autoren berichten über die Ergebnisse der Kombination von Pirtobrutinib, Venetoclax und Obinutuzumab bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL. Sie beobachteten eine sehr hohe Rate an BM U-MRD6 nach 6 Monaten und 12 Monaten kombinierter Behandlung. Das Profil der unerwünschten Ereignisse ähnelte dem, das in früheren Studien mit diesen Wirkstoffen festgestellt wurde. Es werden aktualisierte Daten vorgestellt.
Jacob D. Soumerai, Chan Y. Cheah, Mary Ann Anderson, et al.
1012 Sonrotoclax und Zanubrutinib als Frontline-Therapie bei CLL zeigen hohe MRD-Sanierungsraten bei guter Verträglichkeit: Daten aus einer laufenden Phase-1/1b-Studie BGB-11417-101
Beträchtliche Wirksamkeit mit einer ORR von 100 %
Die Kombination von Venetoclax, einem BCL2-Inhibitor, mit Ibrutinib, einem BTK-Inhibitor, ist laut den Studienautoren bei CLL/SLL wirksam, aber ihr klinischer Einsatz kann durch die Toxizität eingeschränkt sein.
Sonrotoclax (BGB-11417), ein BCL2-Inhibitor der nächsten Generation, ist ein selektiverer und pharmakologisch wirksamerer Inhibitor von BCL2 als Venetoclax, mit einer kürzeren Halbwertszeit und ohne Arzneimittelakkumulation.
Zanubrutinib, ein BTK-Inhibitor der nächsten Generation, ist bei CLL hochwirksam, auch bei Patienten mit Hochrisiko-Krankheitsmerkmalen, und hat in einer randomisierten Studie bei Patienten mit CLL/SLL ein besseres progressionsfreies Überleben (PFS) mit weniger kardialen Nebenwirkungen als Ibrutinib gezeigt.
- BGB-11417-101 (NCT04277637) ist eine laufende Phase-1/1b-Dosis-Eskalations-/Expansionsstudie bei Patienten mit verschiedenen malignen B-Zell-Erkrankungen, die erstmals beim Menschen durchgeführt wird. Vorläufige Ergebnisse haben gezeigt, dass Sonrotoclax, allein oder in Kombination mit Zanubrutinib, in allen getesteten Dosierungen bis zu 640 mg gut verträglich ist.
In diesem Bericht stellen die Autoren aktualisierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Sonrotoclax + Zanubrutinib bei Patienten mit therapienaiver (TN) CLL/SLL in BGB-11417-101 vor.
Studiendesign
- Die Patienten erhielten 8-12 Wochen lang Zanubrutinib (320 mg einmal täglich [QD] oder 160 mg zweimal täglich) und anschließend Sonrotoclax in einem Ramp-up-Schema (wöchentlich oder täglich) bis zu den Zieldosen (160 oder 320 mg QD), um das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms (TLS) zu mindern.
- Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität behandelt oder konnten die Behandlung nach 96 Wochen (24 Zyklen) abbrechen.
- Das TLS wurde nach den Kriterien von Howard (2011) bewertet. Zu den Endpunkten gehörten die Sicherheit gemäß CTCAE v5.0 (primär), die Gesamtansprechrate (ORR) gemäß iwCLL (sekundär) und die minimale Resterkrankung, die alle 24 Wochen nach Erreichen der Zieldosis von Sonrotoclax im Blut gemäß modifiziertem ERIC-Flow-Panel bewertet wurde (uMRD4; <1 CLL-Zelle pro 10.000 Leukozyten [<0,01%]; explorativ).
Baseline
- Es wurden 112 Patienten mit TN CLL/SLL eingeschlossen (sonrotoclax 160 mg QD, n=51; 320 mg QD, n=61).
- Das Durchschnittsalter betrug 62 Jahre, 74 % waren männlich und 92 % waren weiß.
- Zu Beginn der Studie wiesen 34 % (38/112) der Patienten ein hohes TLS-Risiko auf, 51 % (57/112) hatten nicht mutiertes IGHV, 20 % (22/112) hatten eine TP53-Mutation und 9 % (10/112) hatten del(17p).
- Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug bei allen Patienten 18,3 Monate (Bereich, 4,4-29,9 Monate) (160 mg, 16,0 Monate [Bereich, 9,1-29,9 Monate]; 320 mg, 18,3 Monate [Bereich, 4,4-26,3 Monate]).
Verträglichkeit
- Die häufigsten TEAEs waren Neutropenie (41 %), Kontusion (38 %), COVID-19 (30 %) und Diarrhö (29 %; 78 % hatten Ereignisse vom Grad 1).
- Neutropenie war die häufigste TEAE des Grades ≥3 (n=29, 26%); bei 2 Patienten wurde die Dosis reduziert bzw. die Behandlung angehalten, und keiner brach die Behandlung ab.
- Zwei Patienten (beide 160 mg) hatten eine febrile Neutropenie des Grades 3.
- Es traten keine klinischen oder Labor-TLS auf.
- Es traten keine Todesfälle auf.
- Fünf Patienten (alle 160 mg) brachen die Kombinationsbehandlung ab: 1 TEAE (Kryptokokkenmeningitis), 1 PD, 1 Abbruch durch einen Patienten (der zum Zeitpunkt des Abbruchs CR und uMRD hatte).
- Zwei Patienten mit uMRD brachen die Behandlung nach 96 Wochen freiwillig ab. Ein Patient (320 mg) brach die Behandlung mit Zanubrutinib nur wegen intermittierender Diarrhöe (Grad 1) ab.
- Die häufigste TEAE, die zu einer Dosisbegrenzung führte, war COVID-19 (n=19).
Behandlungsergebnisse
- Bei 108 Patienten, bei denen ein Ansprechen festgestellt werden konnte, betrug die ORR 100 % (vollständiges Ansprechen [CR]: 160 mg, 41 %; 320 mg, 42 %).
- In beiden Dosiskohorten betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen 2,6 Monate (Bereich, 1,5-10,8 Monate) und die mediane Zeit bis zur CR 8,4 Monate (Bereich, 3,9-17,1 Monate).
- Die besten uMRD4-Blutwerte in Woche 24 betrugen 61% (31/51) bei 160 mg und 77% (43/56) bei 320 mg.
- In der 48. Woche lagen die besten uMRD4-Blutwerte bei 79 % (27/34) mit 160 mg und 90 % (43/48) mit 320 mg.
- Die mediane Zeit bis zum Auftreten von uMRD betrug 9,7 Monate (Bereich, 3,9-20,6 Monate) bzw. 8,5 Monate (Bereich, 5,4-19,9 Monate) unter 160 und 320 mg. In der 320-mg-Kohorte wurde keine Progression beobachtet.
Fazit
Sonrotoclax (160 und 320 mg) in Kombination mit Zanubrutinib war laut den Studienautoren bei Patienten mit TN CLL/SLL sicher und gut verträglich. Nur ein Patient hat die Kombinationsbehandlung aufgrund einer TEAE abgebrochen. Es wurden keine Fälle von Labor- oder klinischen TLS gemeldet. Es wurde eine beträchtliche Wirksamkeit beobachtet, mit einer ORR von 100 % bei den untersuchten Patienten und einer besten uMRD-Rate von 90 % bei den Patienten in der 320-mg-Kohorte, die eine Therapiedauer von 48 Wochen erreichten. Hohe Raten von uMRD4 im Blut traten früh auf und hielten an. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,3 Monaten trat in der 160-mg-Kohorte nur ein PFS-Ereignis auf und in der 320-mg-Kohorte keines. Für eine zulassungsrelevante Phase-3-Studie (CELESTIAL-TNCLL, BGB-11417-301), die diese Kombination mit Sonrotoclax 320 mg untersucht, wird derzeit rekrutiert.
Video Statement mit Dr méd. Jean-François Lambert, Nyon
Mark-David Levin, Sabina Kersting, Julie Dubois, et al.
1013 Verbesserte Wirksamkeit durch Response- und MRD-gesteuerte Intensivierung von Ibrutinib-Obinutuzumab (IO) nach Ibrutinib-Venetoclax (IV) bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) in der Erstlinie: Primäranalyse der Phase-2-Studie HOVON 15
Vielversprechende PFS- und OS-Raten
Obinutuzumab-Venetoclax (OV) und Ibrutinib-Venetoclax (IV) sind laut den Studienautoren wirksame zeitlich begrenzte Erstlinienbehandlungen für chronische lymphatische Leukämie (CLL). Patienten, die keine nicht nachweisbare minimale Resterkrankung (<10-4, uMRD) oder keine komplette Remission (CR/CRi) erreichen, sind jedoch anfällig für einen frühen Rückfall. Die gleichzeitige Kombination von O, I und V zeigt zwar eine bessere Wirksamkeit, erhöht aber die Toxizität (Furstenau, JCO 2024).
- Eine frühere Studie hat gezeigt, dass die Zugabe von O zu I die uMRD-Raten verbessert, und zwar nicht zu Beginn der I-Behandlung, sondern erst nach einem Jahr der I-Behandlung, wahrscheinlich aufgrund von I-induzierten Veränderungen der CD20-Expression (Rawstron, 2018, ASH Abstract 181).
Mit dem Ziel, die Ergebnisse zu verbessern und gleichzeitig die Toxizität zu minimieren, beginnt die HOVON 158/NEXT STEP-Studie mit einer IV-Behandlung, gefolgt von 6 Zyklen IO-Behandlung für Patienten mit suboptimalem Ansprechen.
Studiendesign
- Bei der HOVON 158/NEXT STEP-Studie handelt es sich um eine nicht-randomisierte Phase-2-Erstlinienstudie für CLL-Patienten mit allen Krebsarten.
- Die Patienten werden mit 3 Zyklen I behandelt, gefolgt von 12 Zyklen IV gemäß der GLOW-Studie (Zyklen 1-15 IV genannt).
- Die Beurteilung des Ansprechens auf IWCLL und die MRD-Bewertung im Knochenmark (BM) werden nach Zyklus 15 durchgeführt. Aufgrund der zentralisierten Überprüfung wird die IV bis Zyklus 16 fortgesetzt.
- Patienten, die eine CR(i) mit uMRD im Knochenmark erreichen, werden beobachtet. Andere Patienten erhalten eine Intensivierung mit 6 Zyklen IO. Primärer Endpunkt war CR(i) mit uMRD in BM 9 Monate nach Zyklus 16 IV in der Intensivierungsgruppe.
Baseline
- Zwischen Dezember 2020 und August 2021 wurden 84 in Frage kommende Patienten eingeschlossen.
- Das mediane Alter lag bei 68 Jahren (Spanne 34-85), 67% waren männlich, 18% hatten einen CIRS > 6, die mediane eGFR lag bei 67 ml/min (Spanne 39-132), 77% der Patienten erfüllten die Kriterien für Alter/CIRS/eGFR, wie sie für den Einschluss in die GLOW-Studie verwendet wurden,
- 44% hatten nicht mutiertes IGHV, 7% del 17p / TP53-Mutation und 57% CLL-IPI (sehr) hohes Risiko. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 35 Monate (IQR 33-36) und 21 Monate (IQR 15-25) nach Zyklus 16.
Verträglichkeit
- Von den 84 Patienten schlossen 73 (87%) die IV ab, wobei bei 72 eine Beurteilung des Ansprechens erfolgte.
- Fünfzehn Patienten (21 %) hatten eine CR mit uMRD und wurden der Beobachtungsgruppe zugewiesen.
- Während der Zyklen 1-15 IV wurden pro Patient maximal Grad 2 (21%), Grad 3 (51%), Grad 4 (23%) und Grad 5 (1%) an Nebenwirkungen gemeldet, vorwiegend hämatologische, Infektionen oder gastrointestinale.
- Eine vorübergehende Dosisreduzierung von I oder V für mindestens 14 Tage trat bei 40 % der Patienten auf.
Behandlungsergebnisse
- Das progressionsfreie Überleben (PFS) lag nach 24 Monaten bei 94%, mit 3 PD, davon 1 während der Intensivierungsphase.
- Das Gesamtüberleben (OS) lag nach 24 Monaten bei 98 % mit zwei behandlungsbedingten Todesfällen.
- Zwei Patienten wurden in der Nachbeobachtungsphase behandelt.
- Siebenundfünfzig Patienten (79 %) wurden aufgrund von MRD-Positivität (n=13), weniger als CR(i) (n=17) oder beidem (n=27) einer IO-Intensivierung zugewiesen, von denen zwei Patienten im Nachhinein keine Restkrankheit mehr aufwiesen und gemäß Protokoll in der Beobachtungsgruppe analysiert wurden.
- In der Intensivierungsgruppe erreichten 33 von 55 Patienten (60 %, 90 % KI: 48-71) 9 Monate nach Zyklus 16 CR(i) und uMRD in BM, womit der primäre Endpunkt erreicht wurde.
- Damit erfüllte die Studie erfolgreich die vordefinierten Erfolgskriterien, um die Nullhypothese einer CR(i)- und uMRD-Rate von 23 % in der Intensivierungsgruppe zurückzuweisen.
- 24 Monate nach Beginn der Intensivierung betrug das PFS 92% (95% CI: 80-97) und das OS 94% (95% CI: 82-98).
Verträglichkeit
- Von den 55 Patienten, die der IO-Gruppe zugewiesen wurden, traten keine infusionsbedingten Reaktionen (IRR) bei O auf.
- Fünf (9 %) leiteten keine Intensivierung ein und 3 (6 %) beendeten nicht alle 6 Zyklen aufgrund von AE (n=2) und Tod (n=1).
- Während der IO wurden SARs von maximal Grad 2 (46 %), Grad 3 (22 %), Grad 4 (4 %) und Grad 5 (2 %) gemeldet, hauptsächlich aufgrund von Infektionen. Vier Patienten brachen die IO und 1 O aufgrund von SARs ab.
- Von den 17 Patienten in der Beobachtungsgruppe hatten 2 Patienten (12 %) eine SAR des Grades 2 und 1 (6 %) des Grades 3.
Fazit
Keiner der Patienten war laut den Studienautoren verstorben, hatte eine Progression oder wurde während der Nachbeobachtung zusätzlich behandelt, was zu einem PFS und OS von 100 % nach 24 Monaten führte.
Die MRD- und reaktionsgesteuerte IO-Intensivierung führt zu CR(i) mit uMRD bei 60 % der Patienten ohne CR(i) und uMRD nach IV bei Erstlinien-CLL, mit begrenzter Toxizität und ohne IRR. Insgesamt erreichten 60% der gesamten Studienpopulation eine CR(i) mit uMRD, mit vielversprechenden PFS- und OS-Raten bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 35 Monaten. Dieser auf das Ansprechen und die MRD ausgerichtete Intensivierungsansatz rechtfertigt laut den Studienautoren einen randomisierten Vergleich mit der derzeitigen Standardtherapie.
Patrick K. Reville, Sogand Sajedi, Alessandra Ferrajoli, et al.
1014 Atezolizumab in Kombination mit Venetoclax und Obinutuzumab bei CLL in der Erstlinienbehandlung
Behandlung mit VEN, OBIN und ATEZO führt zu hoher Rate an dauerhaften uMRD4-Remissionen
Bei Patienten mit CLL kommt es laut den Studienautoren häufig zu einer Fehlfunktion von Untergruppen des Immunsystems. Präklinische Studien zeigten eine Synergie von Venetoclax (VEN) mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) (Kohlhapp, Cancer Discovery 2021).
Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass die Kombination von VEN, Obinutuzumab (OBIN, CD20 mAb) und Atezolizumab (ATEZO), einem PD-L1-Checkpoint-Inhibitor, synergistisch sein wird. Sie haben bereits über frühe Ergebnisse der Kombination von ATEZO, VEN und OBIN (Jain, ASH 2021) bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL berichtet, die eine hohe Remissionsrate mit nicht nachweisbarer messbarer Restkrankheit (uMRD) zeigten.
Studiendesign
- Dies ist eine vom Prüfarzt initiierte Phase-2-Studie mit VEN, OBIN und ATEZO bei Patienten mit unbehandelter CLL, die die IWCLL-Behandlungskriterien (NCT02846623) erfüllen.
- Zu den wichtigsten Zulassungskriterien gehören ein Alter≥18 Jahre und eine ausreichende Organfunktion (Gesamtbilirubin≤1,5xULN, ALT/AST≤2,5xULN, Kreatinin≤1,5xULN).
- OBIN wurde in einer Dosierung von 100 mg intravenös am Tag (C)1, 900 mg am Tag (C1D2), 1000 mg am Tag (C1D8) und am Tag (C1D15) und dann 1000 mg am Tag (C2-9) verabreicht.
- ATEZO wurde in einer Dosierung von 1680 mg IV (über 2 Tage) an C1D3-4 und dann C2-9D1-2 verabreicht. VEN wurde in C3 mit einer standardmäßigen wöchentlichen Dosiseskalation (20 mg bis zu einer Zieldosis von 400 mg täglich) begonnen und bis zum Ende von C14 fortgesetzt (insgesamt 12 Zyklen VEN).
- Alle Patienten beendeten die Therapie am Ende von C14.
- Die Beurteilung des Ansprechens erfolgte mittels CT und durchflusszytometrischer Untersuchung des Knochenmarks (MRD4; Empfindlichkeit 10-4) am Ende von C2 (vor Beginn der VEN-Behandlung), C6, C9 und C14.
- Zusätzlich führten die Autoren eine Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) mit gepaarter TCR/BCR-Immunrepertoire-Profilierung an 12 Knochenmarksproben von 6 Patienten durch, die aufgrund ihres Ansprechens ausgewählt wurden.
- Die gepaarten Proben wurden zu Beginn und am Ende von C2 vor Beginn der VEN-Behandlung entnommen, um ICI in der Mikroumgebung des CLL-Knochenmarks zu isolieren. Die scRNAseq-Analyse wurde in R durchgeführt.
Baseline
- Von Juli 2019 bis Februar 2023 wurden 37 Patienten in die Studie aufgenommen.
- Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich 21-77).
- Insgesamt 21/37 (68 %) hatten ein nicht mutiertes IGHV-Gen, 10/37 (27 %) hatten del11q, und kein Patient hatte del(17p)/mutiertes TP53. Bei 59 % war die Ausgangsgröße der Lymphknoten >5 cm.
Verträglichkeit
- Die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt 40 Monate.
- Zwei Patienten schieden aus der Studie in C1 aus (einer wegen eines Hämatoms nach Beginn der Antikoagulation wegen einer TVT und einer wegen einer ICI-Kolitis).
- 35 Patienten begannen eine VEN. Bei 77 % der Patienten wurde das TLS-Risiko vor Beginn der VEN nach 2 Zyklen ATEZO/OBIN herabgestuft.
- Weitere 4 Patienten brachen die Studie vor ihrem Abschluss ab: 2 Todesfälle durch COVID19, 1 Patient entwickelte einen zweiten behandlungsbedürftigen Krebs (GIST) und 1 Patient wegen ICI-Hepatitis.
Behandlungsergebnisse
- 31 Patienten schlossen C14 ab, davon 30 (97%) mit uMRD4 im Knochenmark und 1 Patient mit low+ MRD.
- 5/30 (17%) Patienten hatten im Median 12,2 Monate nach Therapieende einen MRD4-Rückfall, darunter 3 Progressionsereignisse, aber keiner von ihnen hat bisher eine weitere CLL-Therapie benötigt.
- Die Schätzungen für das 2- und 4-Jahres-PFS liegen bei 94% (95% CI 86-100%) bzw. 89% (95% CI 76-100%).
- Die 2- und 4-Jahres-OS-Schätzungen liegen beide bei 94 % (95 % KI 86-100 %).
Verträglichkeit
- Atezolizumab wurde bei 3 Patienten wegen immunbedingter unerwünschter Ereignisse (irAEs) vorzeitig abgesetzt.
- Neutropenie Grad 3-4 trat bei 22/37 (59%) Patienten auf. Thrombozytopenie Grad 3-4 trat bei 12/37 (32%) Patienten auf.
Weitere Analyseergebnisse
- Die Autoren wählten 6 Patienten mit gepaarten Knochenmarksproben aus, 3 früh ansprechende Patienten (mittlerer C2-MRD-Wert 2,2%) und 3 früh nicht ansprechende Patienten (mittlerer C2-CLL-MRD-Wert 44,9%) für korrelative scRNAseq-Analysen.
- Mit Blick auf T- und NK-Zellen als Hauptvermittler des Ansprechens auf die Immuntherapie ergab die Analyse der differentiellen Abundanz ein CD8+ T-Zell-Cluster mit hoher Expression des Transkriptionsfaktors NR4A2, das bei Respondern angereichert war, während eine hohe Expression des kanonischen Erschöpfungs-Transkriptionsfaktors TOX ein CD8-T-Zell-Cluster markierte, das bei Non-Respondern angereichert war (p<0,001).
- Die Analyse der Anreicherung von Gensätzen ergab, dass TNFA-Signalwege in reagierenden T- und NK-Zellen stark angereichert sind.
- Die Analyse des Immunrepertoires zeigte, dass es bei Patienten, die auf die Therapie ansprechen, vermehrt zu TCR-Expansionen und Transitionen kommt.
- Schließlich beobachteten die Autoren mit Hilfe von Zell-Zell-Interaktionsvorhersagen mehr Interaktionen zwischen CLL-Zellen und Immunzellen bei Respondern, insbesondere mit Monozyten-T/NK- und Monozyten-CLL-Interaktionen mit einer Anreicherung von Antigenpräsentationswegen in Responder-Monozyten.
Fazit
Die Behandlung mit VEN, OBIN und ATEZO führt laut den Studienautoren zu einer hohen Rate an dauerhaften uMRD4-Remissionen mit 97% uMRD4 im Knochenmark der auswertbaren Patienten am Ende der Therapie und einer 4-Jahres-PFS-Rate von 89% in der Gesamtpopulation. Bei 3 Patienten traten irAEs auf, die ein vorzeitiges Absetzen von ATEZO erforderten. Mithilfe der Erstellung von Transkriptom-Profilen einzelner Zellen konnten die Autoren potenzielle Mediatoren für das Ansprechen auf die Immun-Checkpoint-Blockade bei CLL identifizieren.