Jennifer R. Brown, John F. Seymour, Wojciech Jurczak, et al.

1009 Acalabrutinib plus Venetoclax mit oder ohne Obinutuzumab im Vergleich zur Chemoimmuntherapie zur Erstbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie: Zwischenanalyse der multizentrischen, offenen, randomisierten Phase-3-Studie AMPLIFY

Kombinationen von AV und AVO lieferten tiefe und dauerhafte Reaktionen mit überschaubaren Sicherheitsprofilen

Bei Patienten mit therapienaiver chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) sind laut den Studienautoren sowohl die kontinuierliche Monotherapie mit Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) als auch Kombinationsschemata auf der Grundlage von Venetoclax mit fester Dauer hochwirksam.

Bestehende Therapieschemata mit fester Dauer, die BTKis der ersten Generation verwenden, weisen jedoch erhebliche Einschränkungen in Bezug auf Wirksamkeit und/oder Sicherheit auf.

AMPLIFY ist die erste randomisierte Studie, die eine Venetoclax-Kombinationstherapie mit einem BTKi der zweiten Generation untersucht. Diese vordefinierte Zwischenanalyse von AMPLIFY untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Acalabrutinib-Venetoclax (±Binutuzumab) mit fester Dosierung im Vergleich zu einer Chemoimmuntherapie nach Wahl des Prüfarztes bei fitten Patienten mit TN CLL.

Studiendesign

• AMPLIFY (ACE-CL-311; NCT03836261) ist eine laufende, randomisierte, offene Phase-3-Studie bei Patienten mit TN CLL im Alter von ≥18 Jahren mit einem Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status ≤2 und ohne del(17p) oder TP53-Mutation.
• Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert: 1 zu Acalabrutinib-Venetoclax (AV; orales Acalabrutinib 100 mg BID [Zyklen 1-14]; orales Venetoclax QD [Zyklen 3-14 mit 5-wöchigem Dosisanstieg [20, 50, 100, 200, 400 mg]), Acalabrutinib-Venetoclax-Obinutuzumab (AVO; AV-Dosierung wie oben, plus intravenöses Obinutuzumab 1000 mg in den Zyklen 2 [Tag 1, 8 und 15] und 3-7 [Tag 1]) oder nach Wahl des Prüfarztes Fludarabin-Cyclophosphamid-Ruximab (FCR) oder Bendamustin-Ruximab (BR) gemäß Standarddosierungsprotokoll (Zyklen 1-6).
• Der primäre Endpunkt war das von einer blinden, unabhängigen zentralen Überprüfung (BICR) bewertete progressionsfreie Überleben (PFS) von AV im Vergleich zu FCR/BR in der Intent-to-Treat-Population (alle randomisierten Patienten).
• Zu den sekundären Endpunkten gehören das von der BICR bewertete PFS (AVO vs. FCR/BR), die Rate der nicht nachweisbaren minimalen Resterkrankung (uMRD; 10-4 Cutoff) im peripheren Blut (AV vs. FCR/BR, AVO vs. FCR/BR) und das Gesamtüberleben (OS) (AV vs. FCR/BR, AVO vs. FCR/BR).

Behandlungsergebnisse

• Insgesamt wurden 867 Patienten randomisiert (AV, n=291; AVO, n=286; FCR/BR, n=290) mit einem mittleren Alter von 61 Jahren (IQR 54,0-66,0), 64,5 % männlich und 58,6 % mit nicht mutiertem IGHV.
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41 Monaten führten sowohl AV als auch AVO zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des BICR-bewerteten PFS gegenüber dem Kontrollarm (Hazard Ratio [HR] vs. FCR/BR: 0,65 und 0,42, P=0,0038 bzw. P<0,0001); das mediane PFS wurde in den AV- oder AVO-Armen nicht erreicht und betrug 47,6 Monate für FCR/BR.
• Die geschätzten 36-Monats-PFS-Raten lagen bei 76,5 %, 83,1 % bzw. 66,5 %.
• Die vom BICR ermittelte ORR war bei AV (92,8 %, 95 % KI 89,4-95,4) und AVO (92,7 %, 95 % KI 89,2-95,3) höher als bei FCR/BR (75,2 %, 95 % KI 70,0-79,9; deskriptives P<0,0001 für beide Vergleiche).
• AV zeigte einen Trend zum OS-Vorteil gegenüber FCR/BR (HR 0,33, nominal P<0,0001).
• Todesfälle, die vor dem Datenschnitt am 30. April 2024 auftraten, wurden bei 18, 37 bzw. 42 Patienten in der AV-, AVO- und FCR/BR-Gruppe gemeldet, wobei COVID-bedingte Todesfälle bei 10, 25 bzw. 21 Patienten auftraten.

Verträglichkeit

• Das häufigste unerwünschte Ereignis (UE) des Grades ≥3 war in allen Gruppen eine Neutropenie, die bei 26,8 % der Patienten in der AV-Gruppe, 35,2 % in der AVO-Gruppe und 32,4 % in der FCR/BR-Gruppe auftrat.
• Von den Ereignissen von klinischem Interesse wurden Tumorlyse-Syndrom, Vorhofflimmern (beliebiger Grad) und Bluthochdruck (Grad ≥3) bei 0,3 %, 0,7 % und 2,7 % (AV), 0,4 %, 2,1 % und 2,1 % (AVO) bzw. 3,1 %, 0,8 % und 0,8 % (FCR/BR) der Patienten gemeldet.
• Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 24,7 % der Patienten in der AV-Gruppe, bei 38,4 % in der AVO-Gruppe und bei 27,4 % in der FCR/BR-Gruppe auf. Am ASH werden MRD-Daten präsentiert.

Fazit

Die AMPLIFY-Studie hat laut den Studienautoren ihren primären Endpunkt erreicht, indem sie eine Überlegenheit der AV-Gruppe gegenüber der FCR/BR-Gruppe in Bezug auf das BICR-bewertete PFS zeigte, wobei die AVO-Gruppe ähnliche Ergebnisse wie die FCR/BR-Gruppe erzielte. Die Kombinationen von AV und AVO lieferten laut den Studienautoren tiefe und dauerhafte Reaktionen mit überschaubaren Sicherheitsprofilen, wobei AV das erste rein orale Regime mit fester Dauer darstellt, das Venetoclax mit einem BTKi der zweiten Generation bei fitten Patienten mit TN CLL kombiniert.

Lindsey Roeker, Anthony R. Mato, Andrew D. Zelenetz, et al.

1010 Minimal Residual Disease (MRD)-angepasste Dauer der Front-Line-Behandlung mit Venetoclax und Obinutuzumab bei fitten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)

Studie unterstützt den Einsatz von MRD-Tests als Richtschnur für die Dauer der Ven/Obin-Therapie im 1L-Setting

Venetoclax und Obinutuzumab (Ven/Obin) sind laut den Studienautoren als einjähriges Therapieschema mit fester Dauer für die Erstbehandlung von Patienten mit CLL zugelassen. Die erweiterte Nachbeobachtung der CLL14-Studie hat gezeigt, dass eine nicht nachweisbare messbare Resterkrankung (uMRD) am Ende der Behandlung (EOT) ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS) voraussagt.

Es wurde jedoch nicht ausreichend untersucht, ob die Ven/Obin-Behandlungsdauer auf der Grundlage der Tiefe des Ansprechens eines einzelnen Patienten zugeschnitten werden kann, um die Ergebnisse zu optimieren.

Studiendesign

• In dieser vom Prüfarzt initiierten Phase-2-Studie (NCT04447768) wurden Patienten, die gemäß den iwCLL-Kriterien eine 1L-Therapie benötigten, mit Ven/Obin behandelt, wobei sich die Dauer der Behandlung nach dem MRD-Status richtete.
• Wichtigste Einschlusskriterien: Alter ≥ 18 Jahre, CIRS-Komorbiditäts-Score ≤ 6, ECOG ≤ 1, ausreichende Knochenmark- und Organfunktion.
• Obin 1000mg wurde an Zyklus 1 Tag 1 (C1D1)/2, 8, 15 und D1 von C2-6 gegeben.
• Ven wurde über 5 Wochen dosiert, beginnend an C1D22 auf 400 mg täglich. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage.
• Bei allen Patienten wurde die MRD im peripheren Blut (PB) mittels Next Generation Sequencing (ClonoSEQ) bei C7 getestet.
• Bei Patienten, die eine uMRD erreichten (definiert als <10-6; uMRD6), wurde der PB-MRD-Test bei C9 wiederholt.
• Patienten mit uMRD6 im PB bei C9 beendeten 9C der Therapie und traten in die behandlungsfreie Beobachtung (TFO) ein.
• Patienten mit nachweisbarer MRD (dMRD) bei C7 wurden bei C12 erneut getestet.
• Diejenigen mit uMRD5 (definiert als <10-5) im PB bei C12 schlossen eine 12-stündige Behandlung ab und wurden in die TFO aufgenommen. Patienten, die bei C12 dMRD aufwiesen, schlossen unabhängig vom MRD-Status eine 24-stündige Behandlung ab und traten in die TFO ein. Bei EOT wurde eine Knochenmarksbiopsie durchgeführt; der MRD-Status des Knochenmarks war für die Behandlungsdauer nicht entscheidend.
• Die Patienten wurden auf eine klinische Progression hin beobachtet, und die nächste CLL-gerichtete Therapie wurde durchgeführt und aufgezeichnet, wenn die iwCLL-Kriterien für eine Therapie erfüllt waren. Primärer Endpunkt ist das 36-monatige (mo)

Baseline

• Es wurden in diese Studie 100 Patienten vollständig aufgenommen.
• Das Durchschnittsalter bei Aufnahme in die Studie betrug 58 Jahre (Spanne 34-81), 71 % waren männlich, 90 % weiß.
• Der mittlere CIRS-Score lag bei 3 (Spanne 0-6), 89 % hatten ECOG 0.
• 73 % hatten das Rai-Stadium 1/2, 27 % 3/4.
• Zytogenetische Ausgangswerte: 7,3% del17p, 19% del11q, 20% Trisomie 12, 59% del13q, 12% komplexer Karyotyp (CK; ≥3 Anomalien durch stimulierten Karyotyp oder SNP-ARRAY). 50% nicht mutierte IGHV. 16% TP53 mutiert.

Behandlungsergebnisse

• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit (f/u) von 24 Monaten liegt das 24-Monats-PFS bei 92 % und das Gesamtüberleben (OS) bei 95 % für die gesamte Kohorte.
• Von den 81 Patienten, die C9 erreicht haben, waren 41 Patienten sowohl bei C7 als auch bei C9 uMRD6 und brachen die Therapie ab.
• Neunundzwanzig Patienten waren bei C12 uMRD5 und brachen die Therapie ab.
• Drei Patienten blieben bei C12 dMRD (10-5 Sensitivität) und schlossen 24 Therapiezyklen ab (1 uMRD5, 2 dMRD bei C24).
• Drei Patienten brachen die Therapie vor dem MRD-Test bei C9 ab (Gründe für den Abbruch: 1 Unverträglichkeit, 1 Rücknahme der Einwilligung, 1 Todesfall ohne Zusammenhang mit der Therapie oder der Erkrankung), 16 haben C9 noch nicht erreicht. 8 haben die Therapie außerhalb der Protokollanforderungen abgebrochen (6 bei C9, 2 bei C12) und werden in die Intention-to-Treat-Überlebensanalyse einbezogen.
• Bei denjenigen, die zu jedem Zeitpunkt uMRD in PB aufwiesen, war der BM bei 68% bei C9 uMRD6 und bei 67% bei C12 uMRD5.
• Das PFS 12 Monate nach Beendigung der Therapie betrug 91% bei denjenigen, die die Therapie nach 9C abbrachen (Median f/u 27 Monate ab C1D1), gegenüber 95% bei denjenigen, die die Therapie nach 12C abbrachen (Median f/u 27 Monate ab C1D1).
• Das PFS 24 Monate nach Beendigung der Therapie ist identisch mit dem nach 12 Monaten, obwohl nur 33 Patienten diesen Grenzwert erreicht haben.
• Es besteht kein signifikanter Unterschied im PFS zwischen denjenigen, die eine 9- und 12-C-Therapie abgeschlossen haben (p=0,7).
• Zwei Patienten, die mit einer 9C-Therapie behandelt wurden, benötigten eine Folgebehandlung; ein Patient benötigte eine CLL-gerichtete Behandlung nach 10 Monaten TFO (später wurde eine Richter-Transformation diagnostiziert und er verstarb) und bei einem Patienten trat eine Richter-Transformation auf und er wurde nach 5 Monaten TFO behandelt.
• Bei keinem Patienten, der 12C oder mehr an Therapie erhielt, kam es zu einer Progression.
• Bei den Patienten mit frühem uMRD6 bei C7 im Vergleich zu denen ohne tri12 war die Wahrscheinlichkeit höher (31% vs. 8%, p=0,012) und die Wahrscheinlichkeit von del13q geringer (50% vs. 73%, p=0,035).
• Es gab keinen signifikanten Unterschied in den Raten von TP53-Aberrationen, CK oder IGHV-Mutationsstatus.

Fazit

Diese Studie unterstützt laut den Studienautoren den Einsatz von MRD-Tests als Richtschnur für die Dauer der Ven/Obin-Therapie im 1L-Setting. Ein frühzeitiges Absetzen von Ven/Obin bei Patienten, die bei C9 einen uMRD6-Status aufweisen, führt zu einem ähnlichen PFS wie bei Patienten, die 12C Ven/Obin erhalten und vor Beginn der TFO einen uMRD5-Status haben.

In dieser Studie war laut den Studienautoren die Konkordanzrate zwischen PB und BM relativ niedrig (etwa zwei Drittel Konkordanz) bei einer Sensitivität von 10-6 (C9) und 10-5 (C12). Eine längere Nachbeobachtung in dieser Studie wird Aufschluss darüber geben, wie sich der MRD-Status von PB und BM auf das PFS auswirkt und ob zusätzliches Ven/Obin über 12C hinaus die Ergebnisse für diejenigen verbessert, die weiterhin dMRD aufweisen.

Nitin Jain, Alessandra Ferrajoli, Mahesh Swaminathan, et al.

Jacob D. Soumerai, Chan Y. Cheah, Mary Ann Anderson, et al.

Mark-David Levin, Sabina Kersting, Julie Dubois, et al.

1013 Verbesserte Wirksamkeit durch Response- und MRD-gesteuerte Intensivierung von Ibrutinib-Obinutuzumab (IO) nach Ibrutinib-Venetoclax (IV) bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) in der Erstlinie: Primäranalyse der Phase-2-Studie HOVON 15

Vielversprechende PFS- und OS-Raten

Obinutuzumab-Venetoclax (OV) und Ibrutinib-Venetoclax (IV) sind laut den Studienautoren wirksame zeitlich begrenzte Erstlinienbehandlungen für chronische lymphatische Leukämie (CLL). Patienten, die keine nicht nachweisbare minimale Resterkrankung (<10-4, uMRD) oder keine komplette Remission (CR/CRi) erreichen, sind jedoch anfällig für einen frühen Rückfall. Die gleichzeitige Kombination von O, I und V zeigt zwar eine bessere Wirksamkeit, erhöht aber die Toxizität (Furstenau, JCO 2024).

• Eine frühere Studie hat gezeigt, dass die Zugabe von O zu I die uMRD-Raten verbessert, und zwar nicht zu Beginn der I-Behandlung, sondern erst nach einem Jahr der I-Behandlung, wahrscheinlich aufgrund von I-induzierten Veränderungen der CD20-Expression (Rawstron, 2018, ASH Abstract 181).

Mit dem Ziel, die Ergebnisse zu verbessern und gleichzeitig die Toxizität zu minimieren, beginnt die HOVON 158/NEXT STEP-Studie mit einer IV-Behandlung, gefolgt von 6 Zyklen IO-Behandlung für Patienten mit suboptimalem Ansprechen.

Studiendesign

• Bei der HOVON 158/NEXT STEP-Studie handelt es sich um eine nicht-randomisierte Phase-2-Erstlinienstudie für CLL-Patienten mit allen Krebsarten.
• Die Patienten werden mit 3 Zyklen I behandelt, gefolgt von 12 Zyklen IV gemäß der GLOW-Studie (Zyklen 1-15 IV genannt).
• Die Beurteilung des Ansprechens auf IWCLL und die MRD-Bewertung im Knochenmark (BM) werden nach Zyklus 15 durchgeführt. Aufgrund der zentralisierten Überprüfung wird die IV bis Zyklus 16 fortgesetzt.
• Patienten, die eine CR(i) mit uMRD im Knochenmark erreichen, werden beobachtet. Andere Patienten erhalten eine Intensivierung mit 6 Zyklen IO. Primärer Endpunkt war CR(i) mit uMRD in BM 9 Monate nach Zyklus 16 IV in der Intensivierungsgruppe.

Baseline

• Zwischen Dezember 2020 und August 2021 wurden 84 in Frage kommende Patienten eingeschlossen.
• Das mediane Alter lag bei 68 Jahren (Spanne 34-85), 67% waren männlich, 18% hatten einen CIRS > 6, die mediane eGFR lag bei 67 ml/min (Spanne 39-132), 77% der Patienten erfüllten die Kriterien für Alter/CIRS/eGFR, wie sie für den Einschluss in die GLOW-Studie verwendet wurden,
• 44% hatten nicht mutiertes IGHV, 7% del 17p / TP53-Mutation und 57% CLL-IPI (sehr) hohes Risiko. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 35 Monate (IQR 33-36) und 21 Monate (IQR 15-25) nach Zyklus 16.

Verträglichkeit

• Von den 84 Patienten schlossen 73 (87%) die IV ab, wobei bei 72 eine Beurteilung des Ansprechens erfolgte.
• Fünfzehn Patienten (21 %) hatten eine CR mit uMRD und wurden der Beobachtungsgruppe zugewiesen.
• Während der Zyklen 1-15 IV wurden pro Patient maximal Grad 2 (21%), Grad 3 (51%), Grad 4 (23%) und Grad 5 (1%) an Nebenwirkungen gemeldet, vorwiegend hämatologische, Infektionen oder gastrointestinale.
• Eine vorübergehende Dosisreduzierung von I oder V für mindestens 14 Tage trat bei 40 % der Patienten auf.

Behandlungsergebnisse

• Das progressionsfreie Überleben (PFS) lag nach 24 Monaten bei 94%, mit 3 PD, davon 1 während der Intensivierungsphase.
• Das Gesamtüberleben (OS) lag nach 24 Monaten bei 98 % mit zwei behandlungsbedingten Todesfällen.
• Zwei Patienten wurden in der Nachbeobachtungsphase behandelt.
• Siebenundfünfzig Patienten (79 %) wurden aufgrund von MRD-Positivität (n=13), weniger als CR(i) (n=17) oder beidem (n=27) einer IO-Intensivierung zugewiesen, von denen zwei Patienten im Nachhinein keine Restkrankheit mehr aufwiesen und gemäß Protokoll in der Beobachtungsgruppe analysiert wurden.
• In der Intensivierungsgruppe erreichten 33 von 55 Patienten (60 %, 90 % KI: 48-71) 9 Monate nach Zyklus 16 CR(i) und uMRD in BM, womit der primäre Endpunkt erreicht wurde.
• Damit erfüllte die Studie erfolgreich die vordefinierten Erfolgskriterien, um die Nullhypothese einer CR(i)- und uMRD-Rate von 23 % in der Intensivierungsgruppe zurückzuweisen.
• 24 Monate nach Beginn der Intensivierung betrug das PFS 92% (95% CI: 80-97) und das OS 94% (95% CI: 82-98).

Verträglichkeit

• Von den 55 Patienten, die der IO-Gruppe zugewiesen wurden, traten keine infusionsbedingten Reaktionen (IRR) bei O auf.
• Fünf (9 %) leiteten keine Intensivierung ein und 3 (6 %) beendeten nicht alle 6 Zyklen aufgrund von AE (n=2) und Tod (n=1).
• Während der IO wurden SARs von maximal Grad 2 (46 %), Grad 3 (22 %), Grad 4 (4 %) und Grad 5 (2 %) gemeldet, hauptsächlich aufgrund von Infektionen. Vier Patienten brachen die IO und 1 O aufgrund von SARs ab.
• Von den 17 Patienten in der Beobachtungsgruppe hatten 2 Patienten (12 %) eine SAR des Grades 2 und 1 (6 %) des Grades 3.

Fazit

Keiner der Patienten war laut den Studienautoren verstorben, hatte eine Progression oder wurde während der Nachbeobachtung zusätzlich behandelt, was zu einem PFS und OS von 100 % nach 24 Monaten führte.

Die MRD- und reaktionsgesteuerte IO-Intensivierung führt zu CR(i) mit uMRD bei 60 % der Patienten ohne CR(i) und uMRD nach IV bei Erstlinien-CLL, mit begrenzter Toxizität und ohne IRR. Insgesamt erreichten 60% der gesamten Studienpopulation eine CR(i) mit uMRD, mit vielversprechenden PFS- und OS-Raten bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 35 Monaten. Dieser auf das Ansprechen und die MRD ausgerichtete Intensivierungsansatz rechtfertigt laut den Studienautoren einen randomisierten Vergleich mit der derzeitigen Standardtherapie.

Patrick K. Reville, Sogand Sajedi, Alessandra Ferrajoli, et al.