Imran A. Nizamuddin, Narendranath Epperla, Mary-Kate Malacek, et al.

985 Phase-I-Ergebnisse von Acalabrutinib in Kombination mit Durvalumab bei primären Lymphomen des zentralen Nervensystems: Sicherheit, Wirksamkeit und Durchdringung des zentralen Nervensystems

Erste Studie zeigt: Acalabrutinib (ACP-196) dringt bei einer Acalabrutinib-Dosis von 100-200 mg BID in den Liquor ein

Das primäre Lymphom des Zentralnervensystems (PCNSL) ist laut den Studienautoren eine seltene, aggressive Form des Non-Hodgkin-Lymphoms, das Gehirn, Rückenmark oder Augen betrifft. Die Prognose bei rezidivierter/refraktärer Erkrankung ist mit einer medianen Überlebenszeit von sechs Monaten schlecht.

Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKis) und Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) haben sich als wirksam erwiesen. Die Kombination von Acalabrutinib und Durvalumab könnte gut verträglich und wirksam sein.

Studiendesign

• In der Phase-I-Studie an der Washington University in St. Louis und der Ohio State University wurden Erwachsene mit bestätigtem ZNS-Lymphom und mehr als einer vorherigen Therapie eingeschlossen. Das Ziel war, Sicherheit und Verträglichkeit zu bewerten sowie die empfohlene Dosis für Phase II festzulegen. 13 Patienten nahmen teil. Die Behandlung bestand aus Acalabrutinib (100 mg oder 200 mg zweimal täglich) und Durvalumab (1500 mg IV alle 28 Tage).

Ergebnisse

• Bei 6 Patienten traten keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) auf. In der höheren Dosierung gab es zwei DLTs (Transaminitis Grad 3, Durchfall Grad 3). Acalabrutinib 100 mg BID mit Durvalumab 1500 mg IV wurde als empfohlene Dosis festgelegt. 100 % der Patienten erlitten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse; 69 % hatten schwerwiegende Vorfälle (Grad ≥3), darunter Lymphopenie, Pneumonie und Leukopenie.
• Von 10 PCNSL-Patienten zeigten 40 % ein objektives Ansprechen (ORR), und 33 % erreichten eine komplette Remission (CR). Eine konsolidierende autologe Stammzelltransplantation wurde bei einem Patienten durchgeführt. Bei 62,5 % der Patienten konnte ACP-196 im Liquor nachgewiesen werden.
• Diese Ergebnisse zeigen, dass Acalabrutinib und Durvalumab bei R/R-ZNS-Lymphomen potenziell nützlich sind.

Fazit

Durvalumab 1500mg IV (Tag 1) und Acalabrutinib 100 mg zweimal täglich (Tage 1-28) eines 28-tägigen Zyklus zeigen laut den Studienautoren klinische Aktivität bei Patienten mit R/R PCNSL mit überschaubarem Nebenwirkungsprofil. Bei SCNSL wurde kein Ansprechen beobachtet (n=3). Dies ist die erste Studie, die zeigt, dass Acalabrutinib (ACP-196) bei einer Acalabrutinib-Dosis von 100-200 mg BID in den Liquor eindringt. Die Studie wird fortgesetzt, um die Wirksamkeit der Kombination besser zu verstehen, und derzeit werden Patienten für die Dosissteigerung aufgenommen (NCT 04462328).

Zheng Song, Ying Cheng, Haiyan Yang, et al.

986 Abschließende Analyse einer Phase-1-Studie von Zanubrutinib plus Lenalidomid bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem diffus-großzelligem B-Zell-Lymphom

RP2D von Zanubrutinib 160 mg zweimal täglich plus Lenalidomid 25 mg einmal täglich mit überschaubarem Sicherheitsprofil und vielversprechender Wirksamkeit

Die Ergebnisse bei Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) haben sich laut den Studienautoren mit den jüngsten Fortschritten in der Behandlung verbessert; bei etwa einem Drittel der Patienten kommt es jedoch nach einem ersten Ansprechen immer noch zu einem Rückfall bzw. einer refraktären Erkrankung.

Der Subtyp des aktivierten B-Zell-ähnlichen (ABC) DLBCL, der in Asien häufiger vorkommt als in westlichen Ländern, hat in der Vergangenheit schlechtere Ergebnisse bei der Chemoimmuntherapie gezeigt als der Subtyp der keimartigen B-Zellen (GCB). Lenalidomid wird in der Regel zur Behandlung von R/R DLBCL eingesetzt. In präklinischen Studien hat sich gezeigt, dass Lenalidomid durch Hemmung der NF-κB-Signalübertragung Zytotoxizität in ABC-DLBCL-Zellen auslöst, und ein synergistischer Effekt wird beobachtet, wenn die B-Zell-Rezeptor-Signalübertragung durch den BTK-Inhibitor Ibrutinib gehemmt wird. Somit könnte die Kombination von Lenalidomid mit einem BTK-Inhibitor eine neue therapeutische Option für ABC-DLBCL darstellen. Zanubrutinib ist ein selektiver BTK-Inhibitor der nächsten Generation, der die BTK-Besetzung maximiert und die Off-Target-Bindung minimiert. Vorläufige Ergebnisse der offenen Phase-1-Dosis-Eskalations-/Expansionsstudie BGB-3111-110 (NCT04436107) zeigten die Wirksamkeit und Sicherheit von Zanubrutinib plus Lenalidomid bei chinesischen Patienten mit R/R DLBCL. Hier werden die endgültigen Daten aus der BGB-3111-110-Studie vorgestellt.

Studiendesign

• In die Studie wurden Patienten mit R/R DLBCL aufgenommen, die für eine Hochdosistherapie/Stammzelltransplantation nicht in Frage kamen und ≥1 vorherige systemische Therapielinie erhalten hatten.
• Die Patienten erhielten Zanubrutinib 160 mg zweimal täglich plus eskalierende Dosen von Lenalidomid einmal täglich (mit Zieldosen von 15, 20 oder 25 mg in jeder Kohorte) an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-tägigen Zyklus in Teil 1 und die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) von Lenalidomid (25 mg) in Teil 2, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität.
• Primäre Endpunkte waren die Sicherheit gemäß CTCAE v5.0, RP2D (Teil 1) und die Gesamtansprechrate (ORR) gemäß den Kriterien von Lugano 2014 (Teil 2).
• Die Biomarker-Analyse wurde zu Beginn der Studie durchgeführt.
• Die Immunhistochemie (IHC) wurde zur Identifizierung von GCB- und Nicht-GCB-Phänotypen eingesetzt. Die Genexpressionsprofilierung (GEP) mittels HTG EdgeSeq DLBCL cell-of-origin (COO) Assay wurde zur Bestimmung der ABC-, GCB- und nicht klassifizierten Subtypen verwendet.

Baseline

• Bis zum 28. März 2024 wurden 66 Patienten eingeschlossen und mit Zanubrutinib plus Lenalidomid behandelt (Teil 1: 15 mg, n=6; 20 mg, n=10; 25 mg, n=11; Teil 2: 25 mg, n=39).
• Das Durchschnittsalter lag bei 59 Jahren (Spanne: 23-85 Jahre), 83 % der Patienten waren im Stadium III/IV, und 42 % hatten eine refraktäre Erkrankung.
• Per IHC hatten 65 % eine Nicht-GCB-Erkrankung; 67 % hatten eine ABC-Erkrankung per GEP.
• Die Patienten hatten im Median 1,5 vorherige Therapielinien (Bereich 1-5).

Verträglichkeit

• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,5 Monaten (Spanne: 0,5-41,6 Monate) über alle Dosisgruppen hinweg betrug die mediane Expositionszeit mit Zanubrutinib und Lenalidomid 4,9 Monate.
• In Teil 1 traten keine dosislimitierenden Toxizitäten auf und die RP2D von Lenalidomid wurde auf 25 mg festgelegt.
• Unerwünschte Ereignisse (TEAEs) vom Grad ≥3 traten bei 74 % der Patienten auf; die häufigsten TEAEs waren eine verringerte Neutrophilenzahl (58 %), eine verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen (29 %) und eine verringerte Lymphozytenzahl (20 %).
• TEAEs führten bei 7 Patienten (11 %) zum Abbruch der Behandlung und bei 2 Patienten (3 %; Herz-Lungen-Versagen, n=1; Lungenentzündung, n=1; beide wurden nicht als mit der Studienbehandlung in Zusammenhang stehend angesehen) zum Tod.

Behandlungsergebnisse

• In allen Dosisgruppen lag die ORR bei 50 %, wobei 35 % ein vollständiges Ansprechen (CR) erreichten.
• Bei 50 Patienten, die Lenalidomid am RP2D erhielten, lag die ORR bei 58 %, und 42 % erreichten eine CR.
• Am RP2D betrug die ORR nach COO-Subtyp mittels IHC 50 % bei GCB-Krankheit und 62 % bei Nicht-GCB-Krankheit; die CR-Raten lagen bei 50 % bzw. 38 %.
• Die ORR am RP2D nach COO-Subtyp durch GEP betrug 69 % bei ABC-Krankheit und 45 % bei GCB-Krankheit; die CR-Raten lagen bei 46 % bzw. 45 %.
• Am RP2D betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen 2,8 Monate, die mediane Dauer des Ansprechens 14,9 Monate (95% CI, 5,5-NE Monate) und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) 5,5 Monate (95% CI, 2,9-11,1 Monate), mit einer 12-monatigen ereignisfreien Rate von 34% (95% CI, 21%-48%).

Fazit

Die Ergebnisse der BGB-3111-110-Studie zeigen, dass die RP2D von Zanubrutinib 160 mg zweimal täglich plus Lenalidomid 25 mg einmal täglich ein überschaubares Sicherheitsprofil und eine vielversprechende Wirksamkeit bei Patienten mit R/R DLBCL aufweist. Bei allen DLBCL-Subtypen wurde eine ähnliche Wirksamkeit beobachtet; die ORR war beim ABC-Subtyp numerisch höher. Weitere molekulare Analysen sind im Gange.

Catherine S. Diefenbach, Paolo F. Caimi, Nakhle S Saba, et al.

Martin Hutchings, Anna Sureda Balari, Francesc Bosch, et al.

Julio C. Chavez, Adam J. Olszewski, Mariana Bastos-Oreiro, et al.

989 Eine randomisierte Phase-II-Studie mit Mosunetuzumab SC plus Polatuzumab Vedotin zeigt verbesserte Ergebnisse im Vergleich zu Rituximab plus Polatuzumab Vedotin bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (R/R) großzelligem B-Zell-Lymphom (LBCL)

Ambulante M (SC)-Pola mit fester Dauer verbesserte die Wirksamkeit mit einer höheren ORR- und CR-Rate

In der laufenden Phase-Ib/II-Studie (NCT03671018) wird Mosunetuzumab (Mosun) plus Polatuzumab Vedotin (Pola; M-Pola) laut den Studienautoren bei Patienten mit R/R-LBCL untersucht.

• Die einarmige Phase-II-Expansionskohorte zeigte bei der primären Analyse ein überschaubares Sicherheitsprofil und ein sehr dauerhaftes Ansprechen mit M (IV-Verabreichung)-Pola (Budde et al. Nat Med 2024).

Um den Beitrag von Mosun zur M-Pola-Kombination zu beschreiben, haben die Autoreneine Analyse einer randomisierten Phase-II-Kohorte durchgeführt, in der M (SC-Verabreichung)-Pola im Vergleich zu Rituximab (R)-Pola bei R/R-LBCL untersucht wurde.

Studiendesign

• Die teilnahmeberechtigten Patienten hatten ein bestätigtes R/R LBCL (diffuses LBCL [DLBCL], nicht anderweitig spezifiziert, follikuläres Lymphom [FL] Grad [Gr] 3b, hochgradiges B-Zell-Lymphom [HGBCL] oder transformiertes [tr]FL) und hatten ≥1 vorherige Therapie (einschließlich eines Anti-CD20-Antikörpers) erhalten.
• Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 zu M (SC)-Pola oder R-Pola randomisiert (stratifiziert nach Anzahl der vorherigen Therapien [1 vs. ≥2]).
• Die Behandlungszyklen dauerten 21 Tage. Mosun SC wurde mit einer Step-up-Dosierung des Zyklus (C)1 verabreicht (5 mg am Tag C1 [D]1; 45 mg am Tag C1D8, C1D15 und D1 von C2-8), um das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) zu mildern.
• Ein Krankenhausaufenthalt war nicht zwingend erforderlich. Pola IV (1,8mg/kg) wurde am D1 von C1-6 verabreicht.
• Rituximab IV (375mg/m²) wurde am D1 von C1-8 verabreicht.
• Patienten, die mit R-Pola behandelt wurden und deren Krankheit während oder am Ende der Behandlung (EOT) fortschreitet oder deren Krankheit am EOT stabil ist, konnten auf M-Pola umgestellt werden (bis zu 8 Zyklen kumulatives Pola).

Baseline

• Es wurden 80 Patienten für die Behandlung mit M (SC)-Pola (n=40) oder R-Pola (n=40) rekrutiert.
• 20 Patienten, die mit R-Pola behandelt wurden, erhielten eine Crossover-Behandlung mit M-Pola, und 1 Patient im R-Pola-Arm wurde nicht behandelt (Abbruch der Studie).
• Bei M-Pola vs. R-Pola lag das mediane Alter bei 71,5 vs. 67,0 Jahren, 48% vs. 54% hatten IPI 3-5 und 78% vs. 85% hatten Ann-Arbor-Stadium III/IV, 68% vs. 82% der Patienten hatten DLBCL, 8% vs. 3% der Patienten hatten Gr. 3b FL und 25% vs. 15% der Patienten hatten HGBCL;
• von den Patienten mit DLBCL und HGBCL hatten 13% vs. 23% trFL.
• Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien in den M-Pola- vs. R-Pola-Armen betrug 2 (Bereich 1-5) vs. 3 (Bereich 1-9),
• 35% vs. 39% der Patienten hatten zuvor eine CAR-T-Therapie erhalten, und 15% vs. 23% hatten eine vorherige ASCT.
• Insgesamt waren 50 % vs. 62 % der Patienten unter M-Pola vs. R-Pola primär refraktär (Rückfall <6 Monate nach Erstlinientherapie [1L]),
• 71 % (n=10/14) vs. 80 % (n=12/15) waren refraktär gegenüber CAR-T, und 13 % vs. 8 % hatten einen frühen Rückfall (6-12 Monate nach 1L-Therapie).

Behandlungsergebnisse

• Bei M-Pola vs. R-Pola betrug die ORR 78% (95% CI: 61,6-89,2) vs. 50% (95% CI: 33,8-66,2),
• die CR-Rate 58% (95% CI: 40,9-73,0) vs. 35% (95% CI: 20,6-51,7),
• die mediane Dauer des Ansprechens war NR vs. 10. 1 Monate (95% KI: 3,6-NR; HR 0,40 [95% KI: 0,1-1,2]),
• die mediane Dauer der CR war in beiden Armen NR (HR 0,38 [95% KI: 0,1-1,3]), und
• das mediane PFS war NR vs. 6,4 Monate (95% KI: 4,7-NR; HR 0,48 [95% KI: 0,2-1,0]).
• Das OS war in den M-Pola- und R-Pola-Armen NR (medianer Follow-up 18 Monate).

Verträglichkeit

• Unerwünschte Ereignisse (AEs), die bei ≥30% der Patienten mit M-Pola auftraten, waren Reaktionen an der Injektionsstelle (55%), Durchfall (48%), Müdigkeit (35%) und Verstopfung (30%).
• Bei ≥30% der Patienten mit R-Pola traten Übelkeit (36%), Diarrhö (33%) und Müdigkeit (33%) auf.
• Die Raten für schwerwiegende SARs waren in beiden Behandlungsarmen ähnlich (M-Pola, 33 %; R-Pola, 26 %). Die häufigste SAR des Grades 3/4 in beiden Gruppen war eine Neutropenie (M-Pola, 30 %; R-Pola, 21 %).
• Bei M-Pola trat eine febrile Neutropenie Gr 3 auf.
• 5 AEs traten bei 2 (5%) Patienten unter M-Pola (beide im Zusammenhang mit COVID-19) gegenüber 1 (3%) unter R-Pola (Leberversagen) auf.
• CRS-Ereignisse traten bei 4 (10%) Patienten unter M-Pola auf (alle Gr 1/2, alle während C1, alle behoben).
• Die mediane Dauer des CRS betrug 3 Tage (Bereich 2-5), und 1 Patient wurde mit Tocilizumab behandelt.
• Bei den Patienten mit CRS waren die mittleren IL-6- und IFN-γ-Spiegel 24 Stunden nach der Behandlung mit Mosun SC um das ~2-Fache erhöht.
• Periphere Neuropathie (PN) trat bei 4 (10 %) Patienten unter M-Pola (Gr 1, n=3; Gr 2, n=1) und 2 (5 %) Patienten unter R-Pola (alle Gr 1) auf.
• Ein neurologisches Ereignis, das möglicherweise auf ICANS zurückzuführen ist, wurde unter M-Pola beobachtet (Krampfanfall Gr 2).
• Schwerwiegende Infektionen traten bei 9 (23 %) Patienten unter M-Pola und 7 (18 %) Patienten unter R-Pola auf (hauptsächlich COVID-19/COVID-19-Pneumonie).
• Die Behandlung wurde bei 3 Patienten unter M-Pola (PN, n=2 [1 Pola-bezogen]; COVID-19-Pneumonie, n=1]) und bei 2 Patienten unter R-Pola (PN, n=1; Schmerzen in den Extremitäten, n=1 [beide nicht behandlungsbezogen]) aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen.

Fazit

Die ambulante M (SC)-Pola mit fester Dauer verbesserte laut den Studienautoren die Wirksamkeit mit einer höheren ORR- und CR-Rate, einer vielversprechenden Dauerhaftigkeit, niedrigen Raten von CRS-Ereignissen und keinen übermäßigen Toxizitäten im Vergleich zur R-Pola bei Patienten mit R/R LBCL. Diese Ergebnisse unterstützen nachdrücklich die weitere Bewertung des M (SC)-Pola-Schemas, das in der Phase-III-Studie SUNMO (NCT05171647) untersucht wird.

Martin Hutchings, Michael J. Dickinson, Giuseppe Gritti, et al.