Clinical and Epidemiological: Challenging Subtypes of Aggressive Lymphomas: Sunday, December 8, 2024: 12:00 PM-1:30 PM Marriott Grand Ballroom 5-6 (Marriott Marquis San Diego Marina) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Aggressive Lymphomas: Clinical and Epidemiological: Challenging Subtypes of Aggressive Lymphomas

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

571 Prognostication and Treatment-Related Outcomes in Secondary Central Nervous System Involvement of Large B-Cell Lymphoma (SCNSL): Evidence from a Large International Cohort
572 Interim Analysis Data from Multi-Center Retrospective Observational Study of Effectiveness, Safety, and Treatment Status of Tirabrutinib in 161 Japanese Patients with Relapsed or Refractory Primary Central Nervous System Lymphoma: Rosetta Study
573 Improving Outcomes in Plasmablastic Lymphoma: A Multicenter Experience from an American Cohort
574 Utility of the Central Nervous System International Prognostic Index (CNS-IPI) in Patients with Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma Treated with Rituximab-Containing Chemoimmunotherapy
575 Outcomes of Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma Patients Treated with a PET-Guided Strategy in the Randomized Phase 3 Gained Study Conducted By Lysa
576 Clinical Implications of CSF-Ctdna Positivity in Newly Diagnosed Diffuse Large B Cell Lymphoma in a Large Cohort

Juan Pablo Alderuccio, Jahanzaib Khwaja, Sunwoo Han, et al.

571 Prognose und behandlungsbedingte Ergebnisse bei sekundärem Befall des zentralen Nervensystems bei großzelligem B-Zell-Lymphom (SCNSL): Beweise aus einer großen internationalen Kohorte

Gleichzeitiges Auftreten von SCNSL bei einem Rezidiv war mit schlechten Ergebnissen verbunden, während die TT-ASCT-Konsolidierung bei de novo und rezidivierter Erkrankung ein verbessertes OS zeigten

Es gibt nur wenige Daten über prognostische Faktoren, Überleben und Behandlungsergebnisse bei SCNSL.

Die Autoren haben eine multizentrische internationale Analyse durchgeführt, um prognostische Faktoren und Ergebnisse bei SCNSL zum Zeitpunkt der Diagnose (de novo) oder nach einer Erstlinientherapie (1L) entweder mit (begleitendem) oder ohne (isoliertem) systemischen (syst) Rückfall zu ermitteln.

Studiendesign

In dieser Studie wurden Daten von Patienten gesammelt, die zwischen 2001 und 2023 an 35 Zentren behandelt wurden.
Das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) wurden von der SCNSL-Diagnose bis zum ersten Ereignis (Tod für OS, Rückfall/Tod für PFS) oder der letzten Nachuntersuchung berechnet.

Baseline

1173 (USA: 863, UK: 273, Kanada: 37) Patienten mit SCNSL wurden eingeschlossen.
Ausgangscharakteristika waren: mittleres Alter: 62 Jahre (Interquartilsbereich 52,5-69), männliches Geschlecht: 58,7 %, erhöhte LDH: 71,1 %, Stadium III/IV: 88,6 %,
HIV: 3 %, transformierter LBCL (tLBCL): 13,8 %, nicht-keimzellartiger B-Zell-Subtyp (non-GCB): 52,3%, Doppelexpressor (DE): 40%, MYC-Rearrangement (MYC-R): 28,3%, MYC/BCL2-Doppeltreffer: 16,6 %, MYC/BCL2/BCL6-Dreifachtreffer (TH): 6,1 %.
Von den 522 Patienten mit de novo SCNSL war bei 84,2 % nur ein ZNS-Kompartiment betroffen (44,7 % Hirnparenchym; 40,4 % leptomeningeal [lepto]).
Zu den 1L-Schemata gehörten 36,2% R-CHOP mit hochdosiertem Methotrexat (HD-MTX), 12,5% MARIETTA-Typ und 9,8% R-CODOX-M/IVAC; 54,6% erhielten eine intrathekale Chemotherapie.
Eine konsolidierte autologe Stammzelltransplantation auf Thiotepa-Basis (TT-ASCT) erfolgte bei 15,3 %.
Die Mehrzahl der Patienten, die sich einer TT-ASCT unterzogen, hatten zuvor eine CR oder PR in den Bereichen Syst (92,5%) und ZNS (72,5%) erreicht.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25,7 Monaten wurde bei 27,5 % der TT-ASCT-Empfänger ein Rezidiv beobachtet: 36,3 % hatten ein isoliertes ZNS, 27,4 % ein systolisches und 36,3 % ein begleitendes.

588 Patienten wiesen nach 1L ein ZNS auf (66,2 % isoliert, 33,8 % begleitend).
Eine Beteiligung des Hirnparenchyms wurde bei 56,8 % beobachtet, Lepto bei 22,6 %.
Die Therapie umfasste in 31,6 % eine HD-MTX-Kombination (z. B. R-MPV, MTR), in 18,4 % HD-MTX +/- Rituximab, in 16,2 % ein MARIETTA-Typ und in 9,4 % ein platinbasiertes Regime.
Eine konsolidierende TT-ASCT wurde bei 22,4 % (n=132) durchgeführt, und 13,8 % (n=81) erhielten eine CAR-T-Zelltherapie (ohne nachfolgende Rückfälle in der de novo-Gruppe).
Das Ansprechen systemisch (65,1 %) und ZNS (69,1 %) war vor der TT-ASCT höher als bei der CAR-T-Zelltherapie (49,5 % bzw. 54,5 %).
Nach der TT-ASCT erlitten 52 Patienten (39,3 %) einen Rückfall, hauptsächlich im ZNS (n=30, 57,7 %), und nur 4 (7,7 %) erlitten gleichzeitig einen Rückfall.
Nach CAR-T erlitten 48 Patienten (59,3 %) einen Rückfall, davon 15 (31,2 %) isoliert im ZNS und 15 (31,2 %) gleichzeitig.

Die kumulative 12-Monats-Inzidenz von Rückfällen (mit Tod als konkurrierendem Risiko) betrug 21,1 % nach TT-ASCT und 55,8 % nach CAR-T. Bei 63 Patienten (5,4 %) trat das erste ZNS-Ereignis >2 Linien der Therapie auf.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit der gesamten Kohorte von 24,6 Monaten betrugen das mediane PFS und OS 11 bzw. 21 Monate.
mPFS und mOS waren signifikant besser bei Patienten mit de novo SCNSL (13,4 und 47,4 Monate) im Vergleich zu SCNSL nach 1L (10,4 und 14,2 Monate) und >2 Linien Tx (6,5 und 9,7 Monate); P<0,0001.
Faktoren, die bei UVA über alle Präsentationen hinweg mit einem signifikant kürzeren OS assoziiert waren, waren Alter >60, männliches Geschlecht, GCB-Subtyp, MYC-R, tLBCL, DE, TH, erhöhte LDH, ECOG-PS ≥2, SCNSL nach 1L (im Vergleich zu de novo) und Ausbleiben eines Ansprechens von systemisch/ZNS auf 1L. Davon blieben Alter >60 Jahre, männliches Geschlecht, MYC-R, ECOG-PS ≥2 und Ausbleiben des Ansprechens auf 1L bei MVA signifikant.
Bei de novo-Fällen waren Alter >60, DE, ECOG PS≥2 und Nichterreichen eines Ansprechens auf 1L mit einem schlechteren OS assoziiert; bei Patienten mit SCNSL nach 1L waren Alter >60, GCB-Subtyp und ECOG PS ≥2 signifikant.
Bei Patienten, die nach 1L mit HD-MTX-basierten Therapien behandelt wurden, war das OS länger als bei Patienten, die mit Platin-Regimen oder hochdosiertem Cytarabin behandelt wurden.
Bei De-novo-Fällen war die TT-ASCT in der MVA signifikant mit einem längeren OS assoziiert (HR=0,58; P=0,025), und zwar nach Adjustierung für signifikante Faktoren, 1L-Typ und Ansprechen.
Bei SCNSL im Rezidiv waren TT-ASCT (HR=0,34; P<.0001) und isolierte SCNSL-Präsentation (vs. gleichzeitige HR=0,70, P=0,007) mit einem längeren OS assoziiert, bereinigt um signifikante Faktoren, Art der Zweitlinien-Therapie und Ort des ZNS-Rezidivs.

Fazit

Diese Studie stellt die größte Analyse von SCNSL dar, die alle Präsentationsformen berücksichtigt. Das gleichzeitige Auftreten von SCNSL bei einem Rezidiv war laut den Studienautoren mit schlechten Ergebnissen verbunden, während die TT-ASCT-Konsolidierung bei de novo und rezidivierter Erkrankung mit einem verbesserten OS verbunden war. Trotz der Fortschritte bei LBCL bleibt SCNSL ein ungedeckter therapeutischer Bedarf.

Motoo Nagane, Manabu Natsumeda, Fumiharu Ohka, et al.

572 Zwischenanalyse der Daten einer multizentrischen retrospektiven Beobachtungsstudie zur Wirksamkeit, Sicherheit und zum Behandlungsstatus von Tirabrutinib bei 161 japanischen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem primärem Lymphom des zentralen Nerve

Tirabrutinib: Vielversprechende Behandlungsoption für r/r PCNSL

Das primäre Lymphom des Zentralnervensystems (PCNSL) ist laut den Studienautoren ein seltenes und äußerst aggressives B-Zell-Lymphom, das sich im Gehirn entwickelt. In letzter Zeit hat sich die Chemotherapie, insbesondere die hochdosierte (HD) Methotrexat (MTX)-Therapie, gefolgt von einer Konsolidierungstherapie entweder mit Ganzhirnbestrahlung (WBRT) oder autologer Stammzelltransplantation (ASCT), als Erstlinienbehandlung durchgesetzt.

Die Behandlungsergebnisse sind jedoch nach wie vor schlecht, denn bei fast 50 % der Patienten kommt es nach einer HD-MTX-basierten Chemotherapie zu einem Rückfall, und eine wirksame Standardbehandlung für ein PCNSL-Rezidiv muss erst noch entwickelt werden.

Die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) ist eine Schlüsselkinase des B-Zell-Signalwegs, und BTK-Inhibitoren sind neben MTX vielversprechende Kandidaten für die PCNSL-Behandlung. Tirabrutinib (TIR), ein oraler Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor der zweiten Generation, wurde 2020 auf der Grundlage der Ergebnisse einer japanischen Phase-I/II-Studie (jRCT2080223590) für rezidivierte oder refraktäre PCNSL (r/r PCNSL) zugelassen.

Da nur 44 Patienten in die Studie aufgenommen wurden, ist eine Untersuchung der Behandlungsergebnisse von TIR in einer größeren Kohorte gerechtfertigt. Daher haben die Autoren eine retrospektive Kohortenstudie durchgeführt, um die Behandlungsmuster, die Wirksamkeit und die Sicherheit der TIR-Monotherapie in einem realen Umfeld in Japan zu untersuchen (die ROSETTA-Studie [jRCT1021230006]). Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse der 17-monatigen Nachbeobachtung dieser Studie.

Studiendesign

ROSETTA ist eine multizentrische retrospektive Kohortenstudie.
Die Informationen wurden aus den Krankenakten der Patienten zwischen dem 1. November 2020 und dem 30. April 2023 gesammelt.
Die Studienergebnisse waren Gesamtansprechrate (ORR), Dauer des Ansprechens (DOR), progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) und behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs).

Baseline

Einhunderteinundsechzig Patienten mit r/r PCNSL aus 51 Zentren in Japan wurden in diese Studie aufgenommen.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 17,2 (Bereich 0,9-29,8) Monate.
Das Durchschnittsalter betrug 71,0 Jahre (Spanne 38-89), 93 (57,8 %) Patienten waren männlich, und der mittlere Karnofsky-Leistungsstatus lag bei 70 (Spanne 20-100).
Zwölf (7,5 %) hatten eine intraokulare Erkrankung und 3 (1,9 %) hatten andere Erkrankungen als ZNS und intraokulare Störungen.
Bei 112 Patienten (69,6 %) handelte es sich um ein DLBCL, bei 20 Patienten (12,4 %) um ein anderes B-Zell-Lymphom, wobei es keine Fälle von T-Zell-Lymphomen gab, und bei 29 Patienten (18,0 %) war der Typ unbekannt.
Der Median der Anzahl früherer Therapien lag bei 1,0 (Spanne 1-6).
Einhundertvierundfünfzig (95,7 %) Patienten hatten eine HD-MTX-basierte Therapie erhalten, und 55 (34,2 %) und 7 (4,3 %) der Patienten hatten eine WBRT bzw. ASCT erhalten.

Behandlungsergebnisse

Die mediane Behandlungsdauer betrug 256,0 (Bereich 4-893) Tage.
Hauptgründe für den Abbruch der Behandlung waren das Fortschreiten der Krankheit, einschließlich Tod (56 Patienten; 34,8 %), und Nebenwirkungen (32 Patienten; 19,9 %).
Die Raten für ORR und vollständiges Ansprechen/unbestätigtes vollständiges Ansprechen (CR/CRu) lagen bei 77,4 % bzw. 55,5 %.
Die mediane DOR betrug 12,5 (95% Konfidenzintervall [CI], 7,9-18,2) Monate.
Das mediane PFS betrug 11,8 (95 % CI, 8,4-18,2) Monate, und die 1-Jahres-PFS-Rate lag bei 49,5 %.
Das mediane OS wurde nicht erreicht (95 % KI, 27,6 - nicht erreicht), und die 1-Jahres-OS-Rate betrug 76,9 %.

Verträglichkeit

TRAEs jeglichen Grades wurden bei 92 (57,1 %) Patienten beobachtet, und TRAEs von Grad ≥ 3 wurden bei 40 (24,8 %) Patienten beobachtet.
Die häufigsten TRAEs waren Hautausschlag (n=16, 9,9%), verminderte Neutrophilenzahl (n=14, 8,7%) und verminderte Lymphozytenzahl (n=13, 8,1%).
In dieser Studie wurden keine UEs des Grades 5 beobachtet.

Fazit

Diese Daten belegen laut den Studienautoren die Wirksamkeit und Sicherheit von Tirabrutinib bei einer großen Zahl von Patienten in der klinischen Praxis, und die Ergebnisse stimmen mit früheren Berichten überein. Diese Daten weisen darauf hin, dass Tirabrutinib eine vielversprechende Behandlungsoption für r/r PCNSL ist.

Matthew Hamby, Brian Egleston, Zachary AK Frosch, et al.

573 Verbesserung der Ergebnisse beim plasmatischen Lymphom: Eine multizentrische Erfahrung aus einer amerikanischen Kohorte

Verbesserte Ergebnisse mit 1- und 2-Jahres-OS-Raten von 69 % bzw. 58 %, aber schlechteres Überleben bei weiblichen Patienten

Das plasmablastische Lymphom (PBL) ist laut den Studienautoren ein seltener Subtyp des großzelligen B-Zell-Lymphoms, der erstmals 1997 in einer kleinen Kohorte von HIV-Infizierten beschrieben wurde (HIV-PBL). Seither wurde es auch nach Transplantationen (PTLD-PBL) und sogar bei ansonsten immunkompetenten Patienten (IC-PBL) beobachtet. Da es derzeit keinen klar definierten Behandlungsstandard gibt, war die Prognose von PBL in der Vergangenheit schlecht (medianes Gesamtüberleben (OS) 7-15 Monate), obwohl neuere Studien auf bescheidene Verbesserungen der Überlebensrate hindeuten. Ziel der Autoren war es, Krankheitsmerkmale, Behandlungsmuster und Faktoren, die mit den Ergebnissen einer großen aktuellen US-Kohorte in Verbindung stehen, besser zu charakterisieren.

Studiendesign

Es wurden Patienten ≥ 18 Jahre mit PBL, die zwischen 1/2005 und 12/2022 diagnostiziert wurden, aus 20 akademischen Zentren in den Vereinigten Staaten identifiziert.
Die Daten zu den Merkmalen der Patienten, ihrer Krankheit und der Behandlung wurden aus den Krankenakten entnommen.

Baseline

Es wurden 331 Patienten mit PBL identifiziert. Das mediane Alter bei der Diagnose betrug 53 Jahre (Spanne 20-91 Jahre). 78 % waren männlich (n = 257).
46 % hatten eine HIV-PBL (n = 151), 35 % eine IC-PBL (n = 117), 6 % eine PTLD-PBL (n = 20) und 13 % eine PBL mit anderen immunsupprimierten Zuständen (n = 43).
66 % der Patienten waren weiß (n = 219), 18 % waren schwarz/amerikanisch (n = 58) und 31 % waren hispanisch (n = 104).
Bei 74 % der schwarzen bzw. afroamerikanischen und 52 % der hispanischen Patienten wurde eine HIV-PBL diagnostiziert, bei den weißen Patienten dagegen nur bei 37 %.
Das mittlere Alter bei der Diagnose war in der IC-PBL-Gruppe höher (68 Jahre) als in der HIV-PBL- und PTLD-PBL-Gruppe (46 bzw. 55 Jahre; p < 0,001).
Die meisten Patienten wiesen ein Krankheitsstadium IV auf (61 %, n = 220).
Bei 22 % (n = 73) war das Knochenmark (BM) betroffen.
Bei 92 % der Patienten waren bei der Vorstellung extranodale Stellen betroffen (n = 302), am häufigsten der Magen-Darm-Trakt, das Knochenmark und die Mundhöhle/der Kiefer.
Die meisten Tumoren waren CD138+, CD20-, MYC+ und EBV+ entweder durch EBER oder LMP1.
EBV-Positivität wurde bei 74 % bzw. 81 % der PTLD-PBL- und HIV-PBL-Fälle festgestellt, bei den IC-PBL-Fällen dagegen nur bei 50 % (p < 0,001).
Von den 298 Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, war die häufigste Erstlinientherapie DA-EPOCH (70 %), gefolgt von CHOP/CHOP-ähnlichen Therapien (14 %), Hyper-CVAD (4 %) und CODOX-M/IVAC (4 %).
Im Rahmen der Erstbehandlung erhielten 35 % der Patienten einen Proteasom-Inhibitor (n = 104), 20 % Rituximab (n = 58) und 3 % Daratumumab (n = 10).
35 % erhielten eine ZNS-Prophylaxe mit IT-MTX/AraC oder HD-MTX (n = 103), 19 % wurden in der Erstlinienbehandlung bestrahlt (n = 56), und 8 % erhielten eine konsolidierte autologe HKT in der ersten Remission (n = 24).

Behandlungsergebnisse

Die mediane FU für die gesamte Kohorte betrug 1,8 Jahre (Spanne 0-17 Jahre).
Das mediane OS lag bei 4,5 Jahren, das mediane PFS bei 1,4 Jahren.
Das mediane OS betrug 6,1 Jahre für HIV-PBL, 4,1 Jahre für IC-PBL und 1,1 Jahre für PTLD-PBL.
Zu den Faktoren, die bei der multivariablen Analyse (MVA) mit einem schlechten OS und PFS assoziiert waren, gehörten fortgeschrittenes Alter, Stadium III+, BM-Beteiligung und EBV-Negativität.
Das weibliche Geschlecht war bei der MVA mit einem schlechteren OS (HR 1,70, p = 0,027) und bei der univariaten Analyse mit einem schlechteren PFS (HR = 1,53, p = 0,009) verbunden.
Die Anwendung einer ZNS-Prophylaxe war mit einem verbesserten OS (HR 0,59, p = 0,031) und PFS nach MVA (HR 0,68, p = 0,035) verbunden.
Bei den mit DA-EPOCH behandelten Patienten wurde kein signifikanter Unterschied bei OS, PFS und LSS im Vergleich zu den mit CHOP behandelten Patienten festgestellt.
Bei der MVA wies DA-EPOCH im Vergleich zu CHOP eine höhere TRM auf (p < 0,001).
Die Zugabe eines Proteasom-Inhibitors zur 1L-Chemotherapie hatte keinen signifikanten Einfluss auf OS, PFS und LSS.
Während die Bestrahlung und die AHCT-Konsolidierung mit einem besseren PFS assoziiert waren, hatte dies keinen Einfluss auf das OS.

Fazit

In dieser bisher größten US-Kohorte von PBL-Patienten konnten die Autoren im Vergleich zu früheren Studien verbesserte Ergebnisse mit 1- und 2-Jahres-OS-Raten von 69 % bzw. 58 % beobachten. Faktoren, die mit einer schlechteren Prognose verbunden waren, waren laut den Studienautoren fortgeschrittenes Alter und Stadium, BM-Beteiligung und EBV-Negativität, während der HIV-Status nicht mit dem Überleben assoziiert war, was mit anderen Studien übereinstimmt. Auch das Fehlen eines OS-Vorteils bei DA-EPOCH und HCT mit zusätzlicher Toxizität stimmt mit den Ergebnissen anderer Kohorten überein. Die Autoren berichten über mehrere neue Erkenntnisse, darunter ein schlechteres Überleben bei weiblichen Patienten. Genauere Analysen der Auswirkungen von Immunstatus, ZNS-Prophylaxe und Zweitlinientherapien auf die Ergebnisse stehen noch aus.

Jiayu Yang, Anna R. Hayden, Diego Villa, et al.

574 Nutzen des Internationalen Prognoseindex für das zentrale Nervensystem (CNS-IPI) bei Patienten mit primärem mediastinalem B-Zell-Lymphom, die mit einer Rituximab-haltigen Chemoimmuntherapie behandelt werden

Risiko eines ZNS-Rezidivs beim PMBCL insgesamt niedrig

Ein Rezidiv im zentralen Nervensystem (ZNS) ist laut den Studienautoren ein seltenes, aber verheerendes Ereignis beim primären mediastinalen B-Zell-Lymphom (PMBCL). In der Vergangenheit traten ZNS-Rezidive bei etwa 2 % der Patienten auf. In der Ära von Rituximab wurden jedoch keine groß angelegten Studien durchgeführt, und es liegen nur wenige Informationen über spezifische Risikofaktoren vor. Der CNS-international prognostic index (CNS-IPI) ist ein validiertes ZNS-Risikomodell für das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL), das sechs Risikofaktoren, einschließlich der Standard-IPI-Faktoren, sowie eine Beteiligung der Nieren und/oder Nebennieren berücksichtigt. Mit dem ZNS-IPI-Risiko kann eine Hochrisikogruppe (≥4 Risikofaktoren) mit einem ZNS-Rückfallrisiko von ≥10 % ermittelt werden. Die PMBCL wurde jedoch als separate Entität nicht berücksichtigt.

Studiendesign

Alle Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer neuen klinisch-pathologischen Diagnose von PMBCL, die zwischen dem 1. Januar 2001 und dem 31. Dezember 2022 mit einer Rituximab (R)-haltigen Chemoimmuntherapie in kurativer Absicht behandelt wurden, wurden über die BC Cancer Centre for Lymphoid Cancer Database identifiziert.
Der ZNS-IPI, der Alter (>60 Jahre), Stadium (III/IV), ECOG-Performance-Status (PS) (≥2), Anzahl der extranodalen Lokalisationen (>1), erhöhte LDH und Nieren-/Nebennierenbeteiligung umfasst, wurde ermittelt, um die Patienten in Gruppen mit niedrigem Risiko (0-1 Faktoren), mittlerem Risiko (2-3 Faktoren) und hohem Risiko (≥4 Faktoren) einzuteilen.
Die kumulative Inzidenz eines ZNS-Rezidivs wurde anhand einer konkurrierenden Risikoanalyse mit dem R-Paket cmprsk geschätzt, wobei der Tod aus beliebiger Ursache als konkurrierendes Ereignis berücksichtigt wurde.

Baseline

Insgesamt wurden 244 Patienten identifiziert. Das mittlere Alter bei der Diagnose betrug 36 Jahre (Spanne 17-84) und 136 (55,7 %) waren weiblich.
Die mediane Größe der anterioren mediastinalen Masse betrug 11 cm (Spanne 5-20 cm).
Bei den ZNS-IPI-Risikofaktoren waren 21 (8,6 %) der Patienten älter als 60 Jahre, 95 (38,9 %) hatten ein Krankheitsstadium III/IV, 87/236 (36,9 %) hatten ein PS ≥2 (fehlende Angaben n=8),
83 (34,0 %) hatten mehr als eine extranodale Lokalisation, 180/239 (75,3 %) hatten eine erhöhte LDH (fehlende Angaben n=5), und 13 (5,3 %) Patienten hatten eine Nieren- und/oder Nebennierenbeteiligung.
Der ZNS-IPI für 233 Patienten mit allen verfügbaren Faktoren war: 0-1, n=95 (38,9%); 2-3, n=100 (41%); 4+ Faktoren n=38 (15,6%).
Insgesamt erhielten 33 (13,5 %) Patienten dosisangepasstes (DA) EPOCH-R, und die übrigen Patienten erhielten R-CHOP, davon 8 im Rahmen einer klinischen Studie R-CHOP x 3/R-ICE x3.
69 (28,3 %) Patienten erhielten nach der systemischen Therapie eine Strahlentherapie.
Drei Patienten mit Nieren-/Nebennierenbeteiligung erhielten eine hochdosierte Methotrexat-Prophylaxe, einer davon zusätzlich eine intrathekale Chemotherapie.

Behandlungsergebnisse

Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 91 Monaten (Spanne 5-263) hatten 6 (2,5 %) der lebenden Patienten ein ZNS-Rezidiv, mit einer medianen Zeit bis zum ZNS-Rezidiv ab der Diagnose von 9,9 Monaten (Spanne 5,1-56,9) und einer geschätzten kumulativen 5-Jahres-Inzidenz eines ZNS-Rezidivs von 2,7 % (95 % Konfidenzintervall (KI) 1,1 % bis 5,7 %).
Fünf Patienten mit ZNS-Rezidiv hatten eine isolierte parenchymale Beteiligung, von denen einer später während der ZNS-Behandlung ein systemisches Rezidiv entwickelte, und der verbleibende Patient hatte eine leptomeningeale Erkrankung bei gleichzeitigem systemischem Rezidiv.
Die kumulative 5-Jahres-Inzidenz eines ZNS-Rezidivs betrug 2,1 % (95 % KI 0,7 %, 5,0 %) bzw. 6,8 % (95 % KI 1,1 %, 19,8 %) in den Behandlungsgruppen R-CHOP und DA-EPOCH-R (p=0,075).
Nach dem ZNS-IPI waren 14,7 % (31/211) der mit R-CHOP behandelten Patienten und 21,2 % (7/33) der mit DA-EPOCH-R behandelten Patienten Hochrisikopatienten (p=0,337), und eine Nierenbeteiligung trat bei 11/200 (5,5 %) bzw. 2/31 (6,4 %) der Behandlungsgruppe auf (p=0,84).
Die kumulative 5-Jahres-Inzidenz von ZNS-Rezidiven betrug 0 %, 1,7 % (95 % KI 0,1 % bis 7,9 %) bzw. 13,2 % (95 % KI 4,7 % bis 26,0 %) in den Gruppen mit niedrigem, mittlerem und hohem ZNS-IPI-Risiko (p<0,0001).
Vier der Fälle mit ZNS-Rezidiv hatten zum Zeitpunkt der Diagnose eine Nieren-/Nebennierenbeteiligung, was zu einem kumulativen 5-Jahres-Risiko für ein ZNS-Rezidiv von 30,8 % (95 % KI 8,7 %, 57 %) im Vergleich zu 1,1 % (95 % KI 0,2 %, 3,9 %) (p<0,00001) für diejenigen mit und ohne Nieren-/Nebennierenbeteiligung führte.

Fazit

Das Risiko eines ZNS-Rezidivs beim PMBCL ist laut den Studienautoren insgesamt niedrig und vergleichbar mit den Schätzungen aus der Zeit vor Rituximab, was wahrscheinlich auf die geringe Penetranz von Rituximab durch die Blut-Hirn-Schranke zurückzuführen ist. Wie beim DLBCL scheint der ZNS-IPI die Patienten zu stratifizieren und identifiziert beim PMBCL eine Hochrisikogruppe mit einer ZNS-Rückfallrate von etwa 10 %. Dies scheint jedoch größtenteils auf die Beteiligung der Nieren/Nebennieren zurückzuführen zu sein, die eine Hochrisikostelle darstellen. Diese Daten bieten laut den Studienautoren einen Maßstab für den Vergleich der Auswirkungen laufender Studien, in denen PD1-Inhibitoren und andere neuartige Therapien in die Erstlinienbehandlung einbezogen werden.

Vincent Camus, Thierry Jo Molina, Fabienne Desmots-Loyer, et al.

575 Ergebnisse von Patienten mit primärem mediastinalem B-Zell-Lymphom, die mit einer PET-gesteuerten Strategie in der von Lysa durchgeführten randomisierten Phase-3-Studie behandelt wurden

iPET-Antwort, insbesondere ΔSUVmax PET4, erwies sich als der wichtigste Prädiktor für die Ergebnisse

Bei der GAINED-Studie (NCT01659099) handelte es sich laut den Studienautoren um eine randomisierte Phase-3-Studie, in der Obinutuzumab (G) mit Rituximab (R) plus ACVBP- oder CHOP14-Induktion, gefolgt von einer PET-gesteuerten Konsolidierung, verglichen wurde. Es wurden keine signifikanten Überlebensunterschiede zwischen den beiden Gruppen festgestellt (Le Gouill et al. 2021).

Ziel dieser Post-hoc-Analyse war es, die Ergebnisse der in die Studie eingeschlossenen Patienten mit primärem mediastinalem B-Zell-Lymphom (PMBL) detailliert darzustellen, die durch eine pathologische Expertenprüfung und die Verwendung eines auf molekularer Genexpressionsprofilierung (GEP) basierenden Klassifikators verifiziert wurden.

Studiendesign

Die GAINED-Studie, die von 2012 bis 2015 von LYSA in 99 Zentren in Belgien und Frankreich durchgeführt wurde, hatte folgende zentrale Einschlusskriterien: Patienten im Alter von 18-60 Jahren, CD20+ diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) gemäß der WHO-Klassifikation von 2008, aaIPI ≥1 und Eignung für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT).
Patienten mit einer ΔSUVmax >66% nach Zyklus 2 und >70% nach Zyklus 4 (PET2-/4-) erhielten eine Standard-Konsolidierungschemotherapie, während Patienten mit PET2+/4- eine Intensivbehandlung mit ASCT erhielten.
PET4+ Patienten (ΔSUVmax ≤70%) erhielten eine Salvage-Therapie.
Die Autoren konzentrierten sich auf die klinischen Merkmale, das Ansprechen auf die Behandlung und die Behandlungsergebnisse, wobei sie das metabolische Tumorvolumen (MTV, feste SUV4-Methode) und biologische Daten wie zellfreie DNA (cfDNA) und lösliches PDL1 (sPDL1), Mutationslandschaft (maßgeschneidertes NGS-Panel) und GEP (LymphoSign-Test) einbezogen.

Baseline

Von den ursprünglich 670 Patienten wurden 138 (20,6 %) bestätigte PMBL-Fälle analysiert.
Zu den Ausgangscharakteristika gehörten ein mittleres Alter von 33,5 Jahren, 63,8 % Frauen, 55,1 % im Stadium III-IV,
90,6 % erhöhte LDH-Werte, 87 % ECOG 0-1, 62,3 % extranodale Beteiligung, 52,2 % aaIPI 2-3, 50,7 % MTV ≥360 cm³ und 53,6 % mit voluminösen (>10 cm) mediastinalen Massen.

Behandlungsergebnisse

Die Einleitungsbehandlungen waren R/G-CHOP14 (56,5%) und R/G-ACVBP (42,8%).
Zu den Behandlungen nach der Induktion gehörten auf der Grundlage der Zwischenergebnisse der PET (iPET): Konsolidierungschemotherapie (55,1 %), ASCT (24,6 %) und Salvage-Therapie (12,3 %).
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39,5 Monaten lagen die 2-Jahres-PFS- und OS-Raten bei 86,2 % bzw. 93,2 %.
PET2-/4- Patienten hatten ein besseres PFS (p<0,001), aber ein ähnliches OS (p=0,123) im Vergleich zu PET2+/4- und PET4+ Patienten;
das 2-Jahres-PFS und OS waren: 93,5% vs. 82,4% vs. 58,8% und 96% vs. 90,9% vs. 85,6%.
ACVBP plus ASCT (n=38) und CHOP14 plus ASCT (n=38) hatten ein ähnliches 2-Jahres-PFS und OS: 94,6% vs. 92,1% und 97,1% vs. 94,7%.
ACVBP plus sequenzielle Konsolidierungschemotherapie und CHOP14 8 Zyklen hatten ebenfalls ein vergleichbares 2-Jahres-PFS und OS: 81,8 % gegenüber 82,6 % und 90,9 % gegenüber 90,9 %.
Von den Patienten mit GEP-Daten (n=107) waren 38 (35,5%) PDL1-hoch/PDL2-hoch.
Zu den wichtigsten somatischen Mutationen (n=87) gehörten SOCS1 (70,1%), B2M (56,3%), STAT6 (49,4%), TNFAIP3 (47,1%), GNA13 (39,1%), CIITA (37,9%), CD58 (36,8%) und TP53 (29,9%).
Die univariate Analyse zeigte, dass eine große Masse (HR 4,37 [95%CI: 1,48-12,92]), Stadium III-IV (HR 4,06 [1,38-12,01]) und PET4+ (HR 3,18 [1,07-9,48]) mit einem kürzeren PFS assoziiert waren, während PET2- und ΔSUVmax PET4 (kontinuierliche Variable) mit einem längeren PFS assoziiert waren (HR=0,48 [0,16-1,44] bzw. 0,26 [0,15-0,43]).
Außerdem war das Stadium III-IV (HR 9,9 [1,28-76,57]) mit einem kürzeren OS verbunden, während ΔSUVmax PET4 mit einem längeren OS assoziiert war (HR=0,36 [0,21-0,62]).
Keiner der anderen untersuchten Faktoren (aaIPI, Induktionschemotherapie, R oder G, cfDNA- und sPDL1-Spiegel, PDL1high/PDL2high-Status, B2M, CD58, TP53-Veränderungen, MTV) war signifikant mit den Ergebnissen verbunden.
In multivariaten Modellen schließlich blieb die auf dem aaIPI adjustierte Bulky Mass signifikant mit einem schlechteren PFS assoziiert (HR 3,84 [1,11-13,27], p=0,034).
Wenn MTV und ΔSUVmax PET2 und PET4 ebenfalls einbezogen wurden, war nur ΔSUVmax PET4 mit einem längeren PFS (HR=0,21 [0,08-0,55], p=0,001) und OS (HR=0,46 [0,23-0,93], p=0,032) verbunden.

Fazit

Diese Analyse unterstreicht laut den Studienautoren die starke Repräsentativität, die ausgeprägten Charakteristika und die ausgezeichneten Ergebnisse von PMBL-Patienten in der GAINED-Studie und betont die Bedeutung einer fachkundigen histopathologischen und molekularen Charakterisierung für eine genaue Diagnose. Die iPET-Antwort, insbesondere ΔSUVmax PET4, erwies sich als der wichtigste Prädiktor für die Ergebnisse in dieser ausgewählten klinischen Studienpopulation. Die Anpassung der Konsolidierungsbehandlungen auf der Grundlage der iPET-Ergebnisse könnte laut den Studienautoren die Auswirkungen der ungünstigen Ausgangsmerkmale abgeschwächt haben.

Jinhua Liang, Yi-fan Wu, Jun-heng Liang, et al.

576 Klinische Bedeutung der Liquor-Ctdna-Positivität bei neu diagnostiziertem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom in einer großen Kohorte

Bedeutung der Liquor-ctDNA als nichtinvasiver Biomarker für den Nachweis und die Überwachung der Liquorinfiltration und die Vorhersage der ZNS-Relapses

Eine ZNS-Beteiligung (CNSi) ist laut den Studienautoren ein seltenes und oft tödliches Ereignis, das bei etwa 5 % der Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) während der Primärbehandlung oder kurz nach deren Abschluss (SCNSL) auftritt.

Die Bedeutung der Liquor-ctDNA als nichtinvasiver Biomarker für den Nachweis und die Überwachung der Liquorinfiltration und die Vorhersage des ZNS bei 100 neu diagnostizierten (ND) DLBCL wurde in einer früheren Arbeit der Autoren berichtet (Jin-Hua Liang, ASH 2023; Jin-Hua Liang, Leukemia). In dieser Studie wollen die Autoren die früheren Ergebnisse in einer großen Kohorte von 222 ND DLBCL-Patienten validieren und die potenziellen Mechanismen untersuchen, die die ZNS-Dissemination auf Einzelzellebene fördern.

Studiendesign

Zwischen Dezember 2021 und Dezember 2023 wurden 222 ND DLBCL-Patienten mit übereinstimmenden Gewebe-/Plasma- und Liquorproben vor der Behandlung in unserem Zentrum in die vorliegende Studie aufgenommen.
Die Patienten wurden anhand der folgenden zwei Kriterien als Liquor-ctDNA-positiv (Liquor(+)) eingestuft: (1) wenn Gewebe verfügbar ist, wurde mindestens eine in der Liquor-ctDNA nachgewiesene Mutationsvariante mit dem Gewebe geteilt; (2) wenn kein Gewebe verfügbar ist, war mindestens eine in der Liquor-ctDNA nachgewiesene Mutationsvariante eine kanonische Treibermutation, wie sie zuvor bei DLBCL berichtet wurde (Jin-Hua Liang, Leukemia).
Die Patienten wurden nach konventionellen Methoden als ZNS-positiv (CNSi(+)) diagnostiziert (die Definition einer ZNS-Erkrankung erfolgte über das Vorhandensein typischer Symptome, radiologischer Befunde und/oder den Nachweis von Lymphomzellen im Liquor).
Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung wurde an den Tumorzellen der 12 DLBCL-Patienten durchgeführt, darunter 6 Liquor(+)- und 6 Liquor(-)-Patienten.
Die Erstlinienbehandlungen aller ND-DLBCL-Patienten waren RCHOP-ähnliche Therapien oder R-CGVP-Therapien, und die Strategie der ZNS-Prophylaxe entsprach den NCCN-Richtlinien.

Ergebnisse

Bei 53 Patienten (23,9 %) wurde Liquor(+) diagnostiziert, wobei 43 Patienten (81,1 %) den ersten Kriterien und 10 Patienten (18,9 %) den zweiten Kriterien entsprachen.
Von den 53 Liquor(+)-Patienten wiesen nur 5 Patienten (9,4 %) nach konventionellen Methoden eine ZNSi auf.
Die im Liquor nachgewiesenen einzigartigen Mutationen waren im Vergleich zu Plasma und Gewebe selten, was auf eine frühe ZNS-Infiltration ohne Klonevolution schließen lässt.
Die mittlere Allelhäufigkeit der Varianten war bei Liquor(+) DLBCL im Tumorgewebe signifikant höher als im Liquor.
Was die Verteilung der LymphGen-Subtypen anbelangt, so waren ebenfalls nur 21 Patienten (46,7%) vom MCD-Subtyp (etwa 75% der PCNSL-Patienten waren vom MCD-Subtyp), was dem früheren Ergebnis entspricht.
Univariate Analysen zeigten, dass Liquor(+) signifikant mit klinischen Hochrisikovariablen assoziiert war, einschließlich fortgeschrittenem Stadium (P<0,001), ZNS-Hochrisikostellen-Beteiligung (P<0,001), erhöhten Laktatdehydrogenase-Werten im Serum (P=0,003), hohem IPI-Score (P<0,001) und Hochrisiko-ZNS-IPI-Score (P<0,001).
In dem in unserer früheren Studie entwickelten Drei-Risiko-Gruppen-Modell für Liquor-IPI (erhöhte Liquor-Proteinwerte, hohe Plasma-ctDNA-Belastung und Hochrisiko-ZNS-IPI-Stellen) zeigten die Gruppen mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko eine Liquor(+)-Rate von 8,4 %, 42,4 % und 56,0 % in der gesamten Kohorte (P<0,001).
Patienten mit Mutationen von CARD11 (P=0,013) und PLCG2 (P=0,031) waren in der gesamten Gruppe noch häufiger mit Liquor(+) vertreten.
Die abwärtsregulierten Gene der ZNS(+)-DLBCL-Patienten reichten signifikant in den PI3K-AKT-Signalweg, die fokale Adhäsion, die Regulierung des Aktionszytoskeletts und die Tight Junction-Wege ein, die die potenziellen Mechanismen zur Förderung der ZNS-Dissemination bei ND-DLBCL sein könnten und auf Einzelzellebene validiert wurden.
Darüber hinaus war Liquor(+) in der Vorbehandlung signifikant mit einem schlechteren Überleben assoziiert, sowohl was das progressionsfreie Überleben (P=0,002) als auch das Gesamtüberleben (P=0,010) anging.
Die Sensitivität und Spezifität der Vorbehandlung von CSF-ctDNA zur Vorhersage eines ZNS-Rezidivs betrug 100,0 % und 78,2 %.
Aus den Daten zur dynamischen Überwachung der Liquor-ctDNA-Belastung geht hervor, dass die herkömmliche ZNS-Prophylaxe die Liquor-ctDNA bei einer Untergruppe (62,8 %) der Patienten beseitigen konnte, während sie bei den anderen 37,2 % der Patienten, bei denen eine zusätzliche ZNS-Behandlung durchgeführt werden sollte, nicht funktionierte.

Fazit

Insgesamt bestätigen die Autoren die Prävalenz und die genomische Landschaft des Liquor(+)-DLBCL und unterstreichen die Bedeutung der Liquor-ctDNA als nichtinvasiver Biomarker für den Nachweis und die Überwachung der Liquorinfiltration und die Vorhersage der ZNS-Relapses in einer großen Kohorte von ND-DLBCL.