Peter A. Riedell, Mi Kwon, Ian W. Flinn, et al.

67 ASH stuft diese Zusammenfassung als klinisch relevant ein

Rapcabtagene Autoleucel (YTB323) bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (R/R DLBCL): Klinisches Update der Phase-II-Studie

Rapcabtagene-Autoleucel mit vielversprechender Wirksamkeit und günstigem Sicherheitsprofil

Rapcabtagene autoleucel ist laut den Studienautoren eine CD19-gerichtete CAR-T-Zelltherapie, die die T-Charge™-Plattform nutzt, um die T-Zell-Stammzellen zu erhalten, indem das Produkt schnell hergestellt wird (<2 Tage). Hier berichten die Autoren über eine deskriptive Zwischenanalyse der laufenden Phase-2-Studie (NCT03960840).

Studiendesign

• In Frage kommende Patienten erhielten eine Einzeldosis von Rapcabtagene-Autoleucel (12,5x106 Zellen).
• Eine Überbrückungstherapie vor der Infusion war zulässig.
• Der primäre Endpunkt war die CRR (BOR der CR). Zu den sekundären Endpunkten gehörten Zellkinetik, ORR, PFS und DOR.

Baseline

• Es hatten 63 Patienten Rapcabtagene Autoleucel erhalten, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit (FU) von 16,4 Monaten (Bereich 0,1-44,1).
• Bei Studieneintritt lag das mediane Alter bei 64 Jahren (Spanne 26-81), 46% der Patienten waren ≥65 Jahre alt.
• Die Patienten hatten im Median 2 (Spanne 2-6) vorherige Therapielinien erhalten.
• 59 % der Patienten waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie. 30 % der Patienten hatten zuvor eine HSCT erhalten.
• Vor der Infusion hatten 43 % der Patienten eine erhöhte LDH (>ULN), 38 % einen IPI-Score ≥3 und 25 % hatten MYC/BCL2/BCL6-Rearrangements als Doppel- oder Dreifachtreffer.
• 28 Patienten (44%) erhielten eine niedrig dosierte Lymphodepletion (LD) (Fludarabin/Cyclophosphamid [Flu/Cy] 25/250 mg/m² für 3 Tage), mediane FU 32,8 Monate, und
• 33 Patienten (52%) erhielten eine höher dosierte LD (Flu/Cy 30/500 mg/m² für 3 Tage), mediane FU 5,4 Monate.
• 2 Patienten (3%) erhielten eine LD mit Bendamustin (90 mg/m²).

Behandlungsergebnisse

• Bei den 60 infundierten Patienten mit einer FU von ≥1 Monat lag die ORR bei 88 % und die CRR bei 65 %.
• Die CRR nach 3, 6 und 12 Monaten betrug 55% (30/55), 57% (25/44) bzw. 47% (18/38).
• Die mediane DOR betrug 15,2 Monate (5,1-NE); bei Patienten mit einer BOR von CR wurde die mediane DOR nicht erreicht (10,4-NE) und die 12-Monats-DOR betrug 69%.
• Das mediane PFS betrug 11,9 Monate; bei den Patienten mit CR nach 3 Monaten wurde das mediane PFS nicht erreicht.
• Die PFS-Raten nach 12 Monaten betrugen 48% für alle Patienten und 79% für Patienten in CR nach 3 Monaten.
• Hohe CR-Raten nach 3 Monaten wurden bei den meisten Patientenuntergruppen beobachtet, einschließlich Hochrisikopopulationen;
• 64% bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren, 53% bei Patienten mit ≥3 vorangegangenen Therapien, 46% bei Patienten mit einem IPI ≥3;
• eine niedrigere CR-Rate von 29% wurde für Patienten mit erhöhtem LDH-Wert vor der Infusion berichtet.
• Die CR-Raten nach 3 und 6 Monaten betrugen bei den Patienten, die eine niedrigere LD-Dosis erhielten, 61 % und 61 %.
• Bei den Patienten, die eine höhere LD-Dosis erhielten, lagen die CR-Raten nach 3 und 6 Monaten bei 44 % bzw. 47 %.
• Zu den bemerkenswerten Unterschieden bei den demografischen Merkmalen und der Ausgangslage zwischen den Kohorten der Patienten mit niedrigerer und höherer LD-Dosierung gehörten ein erhöhter LDH-Wert vor der Infusion (36 % vs. 49 %), ein IPI-Score ≥3 (43 % vs. 30 %) und der Anteil der Patienten ≥65 Jahre (57 % vs. 36 %).
• Außerdem waren 57 % bzw. 61 % der Patienten, die eine niedrigere bzw. höhere LD-Dosis erhielten, refraktär gegenüber der letzten Therapielinie.

Verträglichkeit

• Von den 63 infundierten Patienten wurden bei 98% (gr ≥3, 84%) Nebenwirkungen gemeldet, darunter Infektionen (alle gr, 49%; gr ≥3 27%), CRS (alle gr, 43%; gr ≥3 6%) und ICANS (alle gr, 6%; gr ≥3, 3%).
• Gr ≥3-Infektionen wurden bei 27 % (17/63), 15 % (8/55) und 19 % (6/32) der Patienten zu jedem Zeitpunkt, zwischen 12 Wochen und 1 Jahr bzw. >1 Jahr nach der Infusion gemeldet.
• Die mediane Zeit bis zum Auftreten von CRS betrug 8 Tage (Bereich, 1-20); ICANS lag bei 13 Tagen (Bereich, 10-28).
• Zu den Gr ≥3-Zytopenien gehörten Neutropenie (62%), Anämie (33%), Thrombozytopenie (25%) und Lymphopenie (16%).
• Die Wahrscheinlichkeit, dass Neutropenie und Anämie nach 3 Monaten verschwunden waren, lag bei 100 %;
• bei Thrombozytopenie und Lymphopenie betrug die Wahrscheinlichkeit, dass sie nach 3 und 6 Monaten verschwunden waren, 92 %/100 % bzw. 65 %/74 %.
• Bei Patienten, die eine höhere bzw. niedrigere LD-Dosis erhielten, traten höhere Raten von CRS (12 % bzw. 4 %), Neutropenie (64 % bzw. 57 %) und febriler Neutropenie (9 % bzw. 0 %) auf, aber ähnliche Raten von Infektionen (12 % bzw. 11 %) und ICANS (3 % bzw. 4 %).
• Zum Zeitpunkt des Datenstopps waren 12 Todesfälle aufgetreten, die alle nicht mit Rapcabtagene Autoleucel in Verbindung standen; 6 aufgrund des Fortschreitens der Krankheit und 6 aufgrund von Nebenwirkungen.
• Bei 4 gemeldeten Todesfällen handelte es sich um Todesfälle ohne Rückfall; 2 Todesfälle aufgrund von Nebenwirkungen wurden nach dem Fortschreiten der Erkrankung gemeldet.

Zellkinetik

• Die Zellkinetik zeigte eine robuste In-vivo-Expansion durch qPCR mit einer medianen Cmax von 41.800 Kopien/µg DNA.
• Die mediane Cmax betrug 47.100 Kopien/µg DNA bei Patienten, die eine höhere LD-Dosis erhielten, und 36.900 Kopien/µg DNA bei Patienten, die eine niedrigere LD-Dosis erhielten.

Fazit

Bei der Dosis von 12,5x106 CAR+-Zellen zeigte das Rapcabtagene-Autoleucel laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit und ein günstiges Sicherheitsprofil. Obwohl die Zahl der Patienten begrenzt war, spricht die Nutzen-Risiko-Analyse für die Verwendung der niedrigeren LD-Dosis vor der Infusion; eine weitere Bewertung der langfristigen Wirksamkeit und Sicherheit ist erforderlich.

Nirav N. Shah, Richard T. Maziarz, Caron A. Jacobson, et al.

68 ASH stuft diesen Abstract als klinisch relevant ein

Zwischenergebnisse einer pivotalen Phase-2-Studie (DALY II USA) mit Tandem-CD20-CD19-gerichteten, nicht kryokonservierten CAR-T-Zellen - Zamtocabtagene Autoleucel (Zamto-Cel) bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom

Zwischenanalyse zeigt eine ermutigende Aktivität und ein günstiges Sicherheitsprofil

Zamto-cel ist laut den Studienautoren ein autologes Tandem-CD20-CD19-gesteuertes, nicht kryokonserviertes CAR-T-Zellprodukt, das Patienten mit rezidiviertem/refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) in der klinischen Studie DALY II USA (NCT04792489), einer multizentrischen, offenen, einarmigen Phase-2-Studie, als Frischpräparat verabreicht wird.

Hier berichten die Autorenüber Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse im Rahmen einer vorab geplanten Zwischenanalyse von 59 auswertbaren Patienten und 69 Patienten in der Sicherheitspopulation.
Studiendesign

• Die teilnahmeberechtigten Erwachsenen hatten r/r DLBCL nach mindestens zwei vorangegangenen Behandlungslinien, einschließlich monoklonaler Anti-CD20-Antikörper und Anthrazyklin-haltiger Therapien, und eine messbare Erkrankung gemäß der Lugano-Klassifikation 2014.
• Zamto-cel wurde mit CliniMACS Prodigy® (Miltenyi Biotec), einem geschlossenen, automatisierten System mit einer 14-tägigen Venenverweildauer, hergestellt und als frische Formulierung verabreicht.
• Während des Herstellungsprozesses wurde eine Lymphodepletions-Chemotherapie eingeleitet (entweder Cyclophosphamid/Fludarabin oder Bendamustin), bevor am Tag 0 eine Einzeldosis von zamto-cel in einer Dosis von 2,5x10⁶ CAR-T-Zellen/kg verabreicht wurde.

Baseline

• Es erhielten 69 Patienten Zamto-Cel, von denen 59 auswertbar waren, da sie ein frisches, konformes Produkt erhalten und eine Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Monaten absolviert hatten.
• Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (Spanne 25-85), 39 (66%) waren männlich.
• Sechzehn Patienten (27 %) hatten bereits 3 oder mehr Therapielinien erhalten.
• Die Mehrheit der Patienten (53 %) hatte bei Studienbeginn einen erhöhten LDH-Wert, und 49 % hatten ≥ 2 extranodale Läsionen, was auf eine Studienpopulation mit fortgeschrittener Erkrankung hindeutet.
• Kein Patient erhielt in der Woche nach der Apherese und vor der Lymphdrainage eine Überbrückungstherapie.
• Nur 7 Patienten (12 %) erhielten Bendamustin als lymphozytenabbauende Therapie.

Behandlungsergebnisse

• Bei 91,3 % der 69 behandelten Patienten wurde erfolgreich ein frisches, spezifikationsgerechtes Produkt hergestellt.
• Vier Patienten erhielten eine kryokonservierte Formulierung, um Zeit für die Behandlung von Begleiterkrankungen zu gewinnen.
• Die durchschnittliche Lebensfähigkeit des Endprodukts betrug 96,0 % mit einer Transduktionswirksamkeit von 29,4 %.
• Kein Patient starb oder zog sich während des Herstellungsprozesses zurück.
• Die ORR in der auswertbaren Patientenpopulation (n=59), die von einem unabhängigen Ausschuss für Radiologie (IRC) bewertet wurde, betrug 72,9 % (95 % CI, 59,7-83,6), mit einer CRR von 49,2 % (95 % CI, 35,9-62,5).
• Das 6-Monats- und 12-Monats-PFS betrug 55% (95%CI, 41-67) bzw. 42% (95%CI, 28-56);
• das 12-Monats-OS lag bei 72% (95%CI, 57-83). Die mediane DOR betrug 11,4 Monate.
• Biopsien zum Zeitpunkt der Progression waren bei 24 Patienten verfügbar. Ein CD19-negatives Rezidiv (definiert als H-Score <100) wurde bei 2 Patienten beobachtet, ein CD20-negatives Rezidiv bei 3 Patienten.
• Nur bei einem Patienten kam es zu einem Verlust beider Antigene im Vergleich zum Status vor der Behandlung, was zeigt, dass die meisten Lymphome nach der Behandlung mit Zamto-Cel ihre Zielantigenexpression bei einem Rückfall beibehalten.

Verträglichkeit

• Alle 69 behandelten Patienten wurden auf ihre Sicherheit hin untersucht. Die behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) waren meist von Grad 1-2, die meisten von Grad ≥ 3 waren hämatologischer Natur.
• Zweiunddreißig Patienten (46,4 %) erlitten ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), alle mit Grad 1-2.
• Ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) wurde bei 12 Patienten (17,4 %) berichtet, Grad 1-2 (9 Patienten; 13,1 %); Grad 3 (3 Patienten; 4,3 %).
• Bei einem Patienten trat ein Immuneffektorzellen-assoziiertes hämophagozytisches lymphohistiozytose-ähnliches Syndrom (IEC-HS) auf, das nach 2 Tagen abklang.

Fazit

Diese im Voraus geplante Zwischenanalyse stellt laut den Studienautoren die erste zulassungsrelevante Studie mit einem nicht kryokonservierten, CD20-CD19-gerichteten CAR-T-Zellprodukt für Patienten mit r/r DLBCL in der Drittlinie dar. Die Studie sieht die Aufnahme von 100 auswertbaren Patienten vor, und die endgültigen Daten werden nach Abschluss der Studie vorgelegt. Die 59 auswertbaren Patienten der Zwischenanalyse zeigen laut den Studienautoren eine ermutigende Aktivität und ein günstiges Sicherheitsprofil bei DLBCL-Patienten, die mit zamto-cel behandelt werden. Im Gegensatz zu den derzeit zugelassenen CAR-T-Zellprodukten wird zamto-cel als frisches Produkt mit einer kurzen Venenverweildauer von 14 Tagen verabreicht, wobei die Lymphabreicherung während des Herstellungsprozesses eingeleitet wird. Mit einer Erfolgsquote von 91 % bei der Herstellung haben die Autoren die Machbarkeit dieses Verfahrens bei Hochrisikopatienten mit r/r DLBCL nachgewiesen.

Anne Marijn Kramer, John H. Baird, Hrishikesh Srinagesh, et al.

Armin Ghobadi, Robert Baiocchi, Amer M. Beitinjaneh, et al.

Alaa Ali, Nausheen Ahmed, Soyoung Kim, et al.

71 ASH stuft diesen Abstract als klinisch relevant ein

Realer Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit einer Fludarabin- und einer Bendamustin-basierten lymphozytendepletierenden Chemotherapie für die CD19 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Zell-Therapie beim refraktären/refraktären (r/r) großen B-Zell-Lymphom

Bendamustin kann als alternative LD vor einer CAR T-Behandlung bei LBCL angesehen werden

Eine Lymphodepletions-Chemotherapie verbessert laut den Studienautoren die Expansion, Persistenz und klinische Aktivität von CAR-T-Zellen. Obwohl Fludarabin-basierte Lymphodepletionsschemata (LD) am häufigsten verwendet werden, wurden in letzter Zeit auch andere Wirkstoffe getestet. Darüber hinaus ist es wichtig, den Nutzen alternativer LD-Schemata vor dem Hintergrund von Arzneimittelengpässen zu bewerten, die die Patientenversorgung beeinträchtigen können. Ziel dieser Studie ist der Vergleich von Fludarabin mit einer Bendamustin-basierten LD in der Praxis vor der Behandlung mit CD19 CAR T-Zellen bei r/r LBCL.

Studiendesign

• Diese retrospektive, multizentrische Studie nutzte die Daten des Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR), um die Ergebnisse von DLBCL-Patienten zu bewerten, die zwischen 2017 und 2023 mit kommerziellen CD19 CAR-T-Therapien zur Behandlung von r/r LBCL behandelt wurden.

Behandlungsergebnisse

• Die Autoren identifizierten 5 256 Patienten mit DLBCL, die während des Studienzeitraums mit axicabtagene ciloleucel (axi-cel), tisagenlecleucel (tisa-cel) oder lisocabtagene maraleucel (liso-cel) behandelt wurden.
• Davon erhielten 4.809 (92,4 %) Fludarabin LD und 447 (8,5 %) Bendamustin LD.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 23,8 bzw. 9,8 Monate für Fludarabin bzw. Bendamustin.
• Die ORR am Tag 180 betrug bei allen Patienten 60 %, wobei die Raten in der Fludarabin-Gruppe höher waren als in der Bendamustin-Gruppe (61,2 % vs. 50,8 %, p<0,01).
• Die kumulative Inzidenz von CR/PR am Tag 180 war in der Fludarabin-Gruppe ebenfalls höher (79,1% vs. 70,2%, p<0,01).
• Das 6- und 12-monatige PFS betrug 54,5% und 45,4% für Fludarabin gegenüber 51,4% und 39,1% für Bendamustin (p=0,04).
• Keine signifikanten Unterschiede wurden beim OS nach 6 und 12 Monaten beobachtet (61% und 62,2% für Fludarabin vs. 77,9% und 61,0% für Bendamustin, p=0,65).
• Multivariate Analysen ergaben, dass Bendamustin im Vergleich zu Fludarabin eine schlechtere ORR aufwies (Hazard Ratio [HR] 0,773, p=0,0013), aber es gab keinen Unterschied bei CR (HR 0,828, p=0,0606), PFS (HR 1,081, p=0,4990) oder OS (HR 1,136, p=0,4194).
• Alter ≤ 65 Jahre war mit einer schlechteren ORR (HR 0,859, p<0,0001) und CR (HR 0,77, p<0,001) nach Anpassung an das LD-Schema verbunden.
• Axi-cel (HR 1,5) und liso-cel (HR 1,4) hatten eine höhere ORR als tisa-cel (p<0,0001) nach Anpassung an das LD-Schema.
• Im Zeitraum 2021-2023 wurde eine Teilanalyse durchgeführt, bei der eine gleichmäßigere Verteilung der LD-Schemata auf die CAR-T-Produkte berücksichtigt wurde, und die wichtigsten Schlussfolgerungen waren dieselben.

Verträglichkeit

• Bei Empfängern von Bendamustin traten geringere Raten von schweren CRS und ICANS auf als bei Empfängern von Fludarabin (CRS: 4,5 % vs. 7,7 %, p=0,01; ICANS: 8,3 % vs. 16,7 %, p<0,01).
• Außerdem war eine anhaltende Zytopenie unter Bendamustin seltener (11,6% vs. 20%, p<0,01).
• Die multivariate Analyse bestätigte diese Ergebnisse und zeigte, dass Bendamustin im Vergleich zu Fludarabin mit weniger CRS (Odds Ratio [OR] 0,445, p<0,0001), ICANS (OR 0,432, p<0,0001) und längerer Zytopenie (OR 0,479, p<0,0001) assoziiert war.
• Liso-cel war im Vergleich zu axi-cel und tisa-cel mit weniger CRS (OR 0,381, p <0,0001), ICANS (OR 0,507, p<0,0001) und längerer Zytopenie (OR 0,519, p=0,0002) verbunden.

Fazit

Patienten, die eine LD auf Fludarabin-Basis erhielten, hatten laut den Studienautoren eine höhere ORR, aber eine ähnliche CR, ohne dass dies einen signifikanten Einfluss auf das PFS oder OS hatte, verglichen mit Patienten, die Bendamustin über CAR-T-Zell-Produkte zur Behandlung von LBCL erhielten. Bendamustin wurde mit einer geringeren Inzidenz von schwerem CRS, ICANS und anhaltender Zytopenie in Verbindung gebracht. Relevante Patientencharakteristika können bei der Wahl der LD unter Berücksichtigung der Abwägung zwischen Wirksamkeit und Sicherheit eine Rolle spielen. Bendamustin kann laut den Studienautoren als alternative LD vor einer CAR T-Behandlung bei LBCL angesehen werden.

Lara Stepan, Sahar Ansari, Abood Okal, et al.

72 Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) als frühzeitiger Prädiktor für das Behandlungsergebnis bei Patienten (pts) mit großzelligem B-Zell-Lymphom (LBCL) in der Zweitlinie (2L) nach Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) im Vergleich zur Standardbehandlung (tx) aus der randomisierten Transform-Studie der Phase 3

ctDNA könnte Schlüsselrolle als Surrogat-Endpunkt in zukünftigen LBCL-Studien spielen, auch nach CAR-T-Zell-Therapien

Die ctDNA-Clearance nach der Erstlinientherapie des DLBCL zeigt laut den Studienautoren hohe prognostische Werte für positive Ergebnisse, mit dem Potenzial zur Verbesserung MRD-gesteuerter Therapien (Roschewski M, et al. Blood 2022; Goldstein J, et al. Blood 2023). Weitere Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit dieses Ansatzes nach einer Zweitlinientherapie zu untersuchen.
Studiendesign

• In der TRANSFORM-Studie (NCT03575351) wurde der prädiktive Wert von ctDNA-Werten vor und nach der Behandlung für klinischen Nutzen in den Liso-Cel- und SOC-Armen untersucht (Kamdar M, et al. J Clin Oncol 2024).
• Die Basiswerte der ctDNA wurden vor der Randomisierung mittels PhasED-Seq-Test ermittelt und zu verschiedenen Zeitpunkten überwacht.

Studienergebnisse

• Höhere Baseline-ctDNA-Werte waren mit einem kürzeren ereignisfreien Überleben (EFS) verbunden.
• Patienten, die an Tag 126 eine CR erreichten, zeigten eine signifikante Reduktion der ctDNA-Werte.
• Eine nicht nachweisbare ctDNA zu verschiedenen Zeitpunkten korrelierte mit längerer Überlebensdauer.
• Der Vorteil der ctDNA-Clearance zeigte sich sowohl bei Liso-Cel als auch bei SOC, wobei mehr Patienten unter Liso-Cel eine nicht nachweisbare ctDNA erreichten, was zu einem besseren EFS führte.
• Die ctDNA erwies sich als signifikanter Vorhersagewert für das Ansprechen auf die Behandlung zu allen evaluierten Zeitpunkten im Liso-Cel-Arm.
• Im SOC-Arm kehrte die ctDNA bei einigen Patienten, die ursprünglich eine CR erreicht hatten, zu späteren Zeitpunkten zurück, wodurch sich ein Fortschreiten der Erkrankung andeutete.

Fazit

Die ctDNA-Daten von TRANSFORM bestätigen laut den Studienautoren den Wert der ctDNA als Biomarker für die Überwachung der Krankheitslast und die frühzeitige Vorhersage eines dauerhaften klinischen Nutzens nach einer 2L-LBCL-Behandlung. Darüber hinaus stimmen die Ergebnisse zum molekularen Ansprechen auf ctDNA im Längsschnitt mit den zuvor berichteten Daten zur klinischen Wirksamkeit überein und bestätigen die Überlegenheit von liso-cel mit tieferem Ansprechen gegenüber der historischen SOC bei 2L LBCL. ctDNA könnte laut den Studienautoren eine Schlüsselrolle als Surrogat-Endpunkt in zukünftigen LBCL-Studien spielen, auch nach CAR-T-Zell-Therapien.