Luca Bertamini, Cathelijne Fokkema, Paula Rodríguez-Otero, et al.

487 Zirkulierende Tumorzellen als Biomarker zur Identifizierung von Myelom-Patienten mit hohem Risiko, die für eine Transplantation in Frage kommen und mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason mit oder ohne Daratumumab während der Induktion/Konsolidierung und Lenalidomid mit oder ohne Daratumumab während der Erhaltungstherapie behandelt werden: Ergebnisse der Perseus-Studie

Zugabe von Daratumumab zur VRd-Induktion/Konsolidierung und R-Erhaltung verbessert das Ergebnis bei NDMM-Patienten mit Hochrisikokrankheit

Zirkulierende Tumorzellen (CTC) werden laut den Studienautoren zunehmend als prognostischer Biomarker für die Risikostratifizierung beim neu diagnostizierten multiplen Myelom (NDMM) anerkannt.

• In zwei neueren Studien (Bertamini et al., JCO 2022; Garces et al., JCO 2022) wurde ein hoher Prozentsatz von CTC mit einer geringeren Negativitätsrate der minimalen Resterkrankung (MRD) und einem schlechteren progressionsfreien Überleben (PFS) in Verbindung gebracht.

Der prognostische Wert von CTC bei Patienten, die eine Vierfachtherapie (Anti-CD38, Proteasom-Inhibitoren, immunmodulatorische Medikamente, Steroide), eine autologe Transplantation und eine Erhaltungstherapie erhalten, die einen neuen Behandlungsstandard für transplantationsfähige NDMM darstellt, wurde jedoch nicht untersucht.

Studiendesign

• Periphere Blutproben von NDMM, die an der multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie PERSEUS (NCT03710603; Sonneveld et al, NEJM 2023) teilnahmen, wurden am Erasmus MC zentral analysiert.
• Die CTC wurden phänotypisiert und mittels Durchflusszytometrie (EuroFlow) mit einer medianen Sensitivität von 4e-06 (Bereich 2e-06- 1,3e-04) gezählt.
• Die MRD im Knochenmark bei 10-5 und 10-6 wurde mittels Next-Generation-Sequencing (clonoSEQ®) gemessen.
• Die Gesamtrate der MRD-Negativität (MRD-neg) wurde definiert als der Anteil der Teilnehmer in der ITT-Population, die sowohl MRD-Negativität als auch eine CR oder besser erreichten.
• Nachhaltiges MRD-negativ wurde definiert als zwei aufeinanderfolgende MRD-negative Ergebnisse im Abstand von mindestens 12 Monaten ohne dazwischen liegende MRD-positive Ergebnisse.
• Zytogenetische Anomalien mit hohem Risiko (HRCA) waren definiert als das Vorhandensein von del17p, t(4;14) und/oder t(14;16) mittels FISH.
• Für das PFS wurden multivariate Cox-Regressionen (MV) mit proportionalem Risiko durchgeführt, bei denen CTC als kontinuierliche Variable (log10) oder kategorisch (niedrig vs. hoch), ISS (I vs. II/III), Zytogenetik (HRCA nein vs. ja/unbekannt), LDH (niedriger vs. höher als die obere Grenze der Normalität) und Therapie (ohne vs. mit Daratumumab) berücksichtigt wurden.
• Der optimale CTC-Cutoff wurde anhand von Cox-Regressionen für das PFS unter Berücksichtigung von ISS, LDH und HRCA ermittelt, wobei der Cutoff mit dem höchsten C-Index bestimmt wurde (Bertamini et al., JCO 2022). Die Mediane wurden mit dem Kruskal-Wallis-Test verglichen, die Häufigkeiten mit dem Chi-Quadrat-Test.

Studienergebnisse

• Von den 709 Patienten, die in die PERSEUS-Studie aufgenommen wurden, wurden 451 auf CTC getestet, soweit Proben verfügbar waren.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 48 Monate.
• Vor Beginn der Therapie wurden bei 396 Patienten (87 %) CTCs nachgewiesen.
• Die medianen CTC-Werte waren in beiden Armen ähnlich (D-VRd 0,010%, 95%CI 0,0009-0,074%; VRd 0,0088%, 95%CI 0,0012-0,075%; p=0,8). Als kontinuierliche Variable waren höhere CTC stark mit einem schlechteren PFS korreliert (HR 1,36, 95% CI 1,15-1,6, p=4,07e-04), unabhängig von HRCA, LDH, ISS und Behandlungsarm. Dies führte zu einer reduzierten 4-Jahres-PFS-Schätzung bei Patienten, die nach steigenden log10-CTC-Werten kategorisiert wurden (CTC <=0,001%: 93%, CTC 0,001-0,01%: 79%; CTC 0,01-0,1%: 71%; CTC 0,1-1%: 67%; CTC>1%: 48%; log-rank p<0,0001).
• Bereits früher berichtete CTC-Cut-offs (z. B. 0,01 %, 0,07 %) identifizierten in PERSEUS Patienten mit verkürztem PFS, was die Robustheit des Biomarkers belegt.
• Für weitere Analysen wurde für diesen Datensatz ein optimaler Cut-off von 0,175 % berechnet, der 15,3 % der Patienten mit CTC oberhalb dieses Schwellenwerts identifizierte (CTC-High, n=69/451).
• Wie bereits berichtet, waren die MRD-neg-Raten bei Patienten, die mit D-VRd im Vergleich zu VRd behandelt wurden, höher (Sonneveld, EHA 2024), und dies galt auch für Patienten mit CTC-High und CTC-Low (≤0,175 %).
• Die Gesamt-MRD-neg-Raten bei CTC-High-Patienten waren: 69% D-VRd vs. 34% VRd (p=0,008, 10-5 Schwellenwert) und 47% D-VRd vs. 22% VRd (p=0,054, 10-6 Schwellenwert).
• Anhaltende MRD-neg Raten bei CTC-High Patienten waren: 50% D-VRd vs. 16% VRd (p=0,004, 10-5 Schwelle) und 39% D-VRd vs. 6% VRd (p=0,003, 10-6 Schwelle).
• In Bezug auf das PFS war D-VRd sowohl bei CTC-High- (4-Jahres-PFS-Raten D-VRd 58% vs. VRd 40%) als auch bei CTC-Low-Patienten (4-Jahres-PFS-Raten D-VRd 88% vs. VRd 74%, log-rank p<0,001) besser als VRd.
• Schließlich wurde durch die Kombination von CTC-High und HRCA eine kleine Gruppe von 34 Patienten mit extrem hohem Risiko ermittelt (4-Jahres-PFS: CTC-High HRCA 29% vs. CTC-High Standard risk CA 73% vs. CTC-Low HRCA 68% vs. CTC-Low Standard risk CA 84%, log-rank p<0,001).
• Eine Analyse nach Behandlungsarm war jedoch aufgrund der geringen Anzahl nicht möglich.

Fazit

CTC ist laut den Studienautoren ein unabhängiger prognostischer Faktor im Zusammenhang mit der wirksamsten Standardtherapie für TE NDMM. Das Vorhandensein von hohen CTC- und HRCA-Werten identifiziert eine Gruppe von Patienten mit einem insgesamt schlechten Ergebnis. Die Zugabe von Daratumumab zur VRd-Induktion/Konsolidierung und R-Erhaltung verbessert laut den Studienautoren das Ergebnis bei NDMM-Patienten mit Hochrisikokrankheit, die durch hohe CTC definiert ist, und führt zu höheren Raten von tiefem und anhaltendem MRD-neg und besserem PFS.

Nayda Bidikian, Francesco Corrado, Romanos Sklavenitis-Pistofidis, et al. 

488 Longitudinale Einzelzell-Immunprofilierung zeigt unterschiedliche Dynamik des Ansprechens auf Teclistamab bei Patienten mit Hochrisiko-Smoldering-Myelom im Vergleich zum rezidiv-refraktären Multiplen Myelom

Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten mit HR-SMM eine robustere T-Zell-Antwort auf die Teclistamab-Therapie zeigen

Teclistamab (TEC) ist ein bispezifischer T-Zell-Antikörper, der CD3 und das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) bindet, und frühere Studien haben laut den Studienautoren die Bedeutung der T-Zell-Fitness für das Ansprechen auf die Therapie hervorgehoben. Da sich die Dysregulation des Immunsystems mit dem Fortschreiten der Krankheit verschlimmern kann, stellten die Autoren die Hypothese auf, dass das Ansprechen auf eine Immuntherapie besser sein könnte, wenn sie frühzeitig verabreicht wird.

Daher untersuchten die Autoren die Sequenzierung einzelner Immunzellen und T-Zell-Rezeptoren (TCR) an mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) von Patienten, die mit TEC in zwei verschiedenen Krankheitsstadien des Multiplen Myeloms (MM) behandelt wurden: ein frühes Krankheitsstadium des Hochrisiko-SMM (HR-SMM) und ein spätes Stadium des rezidivierend-refraktären MM (RRMM).

Fazit

Die Einzelzell-RNA- und TCR-Sequenzierung von Immunzellen aus peripherem Blut vor der TEC und zum Zeitpunkt der MRD-Negativität/BOR ergab eine signifikant höhere klonale T-Zell-Expansion und eine erhöhte Expression von Aktivierungs- und Stammzellengenen bei Patienten mit HR-SMM im Vergleich zu RRMM. Diese Ergebnisse deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass Patienten mit HR-SMM eine robustere T-Zell-Antwort auf die Teclistamab-Therapie zeigen, was zu einem tieferen Ansprechen in früheren Krankheitssituationen wie SMM führen könnte.

Noemi Puig, Cristina Agullo, Bruno Paiva, et al.

Ioannis Ntanasis-Stathopoulos, Ioannis V Kostopoulos, Panagiotis Malandrakis, et al.

Dr. Kentaro Narita, Youichi Machida, Daisuke Ikeda, et al.

491 Gesamtdiffusionsvolumen, ausgewertet mit diffusionsgewichteten Ganzkörper-Magnetresonanzbildern zur Beurteilung der Tumorlast beim Multiplen Myelom; Beziehungen zur messbaren Resterkrankung, ausgewertet mit Next-Generation-Durchflusszytometrie, und CD138-Färbung des Knochenmarks, ausgewertet mit Qupath

Kombinierte Analyse der MRD-Bewertung von BM-Proben mit WBDWI ist eine potenziell nützliche Methode

Die diffusionsgewichtete Ganzkörper-Magnetresonanztomographie (WBDWI) ist laut den Studienautoren ein neues bildgebendes Verfahren zur Bewertung der Tumorlast bei Patienten mit multiplem Myelom (MM).

Angesichts der lückenhaften Verteilung des MM kann die Beurteilung der Restkrankheit nur an einer Stelle, wie z. B. die minimale Restkrankheit (MRD) durch Knochenmarkspunktion, unzureichend sein. Es ist notwendig, das Resttumorvolumen des gesamten Körpers zum Zeitpunkt des Ansprechens abzuschätzen. Das Gesamtdiffusionsvolumen (tDV) ist ein potenzieller Parameter zur Quantifizierung des durch WBDWI ermittelten Ganzkörper-Tumorvolumens.

Die Autoren analysierten retrospektiv das durch WBDWI ermittelte tDV vor und nach der Behandlung, die bei Patienten mit neu diagnostiziertem MM im Zeitraum von 2017 bis 2023 das erste beste Ansprechen war.

Fazit

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine hohe tDV mit einem kürzeren PFS korreliert, selbst bei Patienten mit negativer MRD. Die PFS-Ergebnisse deuten darauf hin, dass die WBDWI eine Resterkrankung außerhalb der Stelle identifiziert, an der die MRD aus der BM-Probe untersucht wurde, mit schlechter Prognose für den Resttumor bei MRD oder WBDWI und günstiger Prognose, wenn beide negativ sind. Eine kombinierte Analyse der MRD-Bewertung von BM-Proben mit WBDWI ist laut den Studienautoren eine potenziell nützliche Methode zur Optimierung der Bewertung des Behandlungsansprechens von Patienten mit MM.

Rosa Toenges, Jean-Baptiste Alberge, Francesco Corrado, et al.