Gilles Salles, Franck Morschhauser, Laurie H. H. Sehn, et al.

469 Fünf-Jahres-Analyse der POLARIX-Studie: Verlängerte Nachbeobachtung bestätigt positive Auswirkungen von Polatuzumab Vedotin plus Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (Pola-R-CHP) auf die Behandlungsergebnisse

Ergebnisse bestätigen Pola-R-CHP als Standardbehandlung für Patienten mit zuvor unbehandeltem DLBCL mit mittlerem oder hohem Risiko

In der POLARIX-Studie (NCT03274492) zeigte Pola-R-CHP laut den Studienautoren einen signifikanten Vorteil im progressionsfreien Überleben (PFS) gegenüber R-CHOP bei Patienten mit DLBCL mit mittlerem oder hohem Risiko bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten (Tilly et al. NEJM 2022).

Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse nach 5 Jahren Nachbeobachtungszeit.

Studiendesign

• Die POLARIX-Methoden wurden in Tilly et al. NEJM 2022 veröffentlicht.
• Die Patienten zwischen 18 und 80 Jahren wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten 6 Zyklen Pola-R-CHP oder R-CHOP plus 2 Zyklen Rituximab.
• In dieser Analyse wurden 1000 Patienten (erweiterte Population) ausgewertet; 879 Patienten (globale ITT-Population) aus der Hauptstudie (eingeschrieben Nov 2017-Jun 2019) und 121 Patienten aus einer chinesischen Erweiterungskohorte (eingeschrieben Jul 2019-Dez 2020; Song et al. Blood 2023).
• Eine erweiterte Nachbeobachtung der Wirksamkeit und Sicherheit wird beschrieben.
• Eine Analyse des konkurrierenden Risikos bewertete das Risiko des Todes durch Lymphome im Vergleich zu anderen Ursachen.

Baseline

• In der globalen ITT-Population waren 879 (Pola-R-CHP, n=440; R-CHOP, n=439) und 873 Patienten (Pola-R-CHP, n=435; R-CHOP, n=438) hinsichtlich Wirksamkeit bzw. Sicherheit auswertbar.
• In der erweiterten Population waren 1000 (Pola-R-CHP, n=500; R-CHOP, n=500) bzw. 993 Patienten (Pola-R-CHP, n=495; R-CHOP, n=498) hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit auswertbar.

Behandlungsergebnisse

• In der ITT-Gesamtpopulation (mediane Nachbeobachtungszeit 60,9 Monate) lag das geschätzte 5-Jahres-PFS bei 64,2 % (95 % KI: 58,78-69,53) gegenüber 59,1 % (95 % KI: 53,87-64,40) mit Pola-R-CHP im Vergleich zu R-CHOP, was einen signifikanten Vorteil darstellt (HR 0,78; 95 % KI: 0,623-0,980).
• Das geschätzte 5-Jahres-Überleben betrug 82,2 % (95 % KI: 78,53-85,82) im Vergleich zu 79,6 % (95 % KI: 75,70-83,47) mit Pola-R-CHP im Vergleich zu R-CHOP, mit einer verbesserten HR (0,87; 95 % KI: 0,641-1,175) im Vergleich zur 2-Jahres-Follow-up-HR (0,94; 95 % KI: 0,650-1,370).
• Das geschätzte krankheitsfreie 5-Jahres-Überleben (DFS) betrug 71,3 % (95 % KI: 65,46-77,05) gegenüber 65,5 % (95 % KI: 59,45-71,45) mit Pola-R-CHP gegenüber R-CHOP (HR 0,75; 95 % KI: 0,570-0,992).
• In der erweiterten Population (mediane Nachbeobachtungszeit 60,5 Monate) wurde ein ähnlich signifikanter 5-Jahres-PFS-Vorteil beobachtet, mit Schätzungen von 63,1 % (95 % KI: 57,90-68,26) gegenüber 59,1 % (95 % KI: 54,07-64,15) mit Pola-R-CHP vs. R-CHOP (HR 0,81; 95 % KI: 0,652-0,996).
• Die Zahl der Patienten, die eine anschließende systemische Lymphomtherapie benötigten, betrug 106 (21 %) gegenüber 145 (29 %) unter Pola-R-CHP im Vergleich zu R-CHOP.
• Das geschätzte 5-Jahres-OS betrug 82,2 % (95 % KI: 78,78-85,68) im Vergleich zu 79,0 % (95 % KI: 75,24-82,70) mit Pola-R-CHP im Vergleich zu R-CHOP, ohne statistisch signifikanten Unterschied (HR 0,84; 95 % KI: 0,632-1,119).
• Das geschätzte 5-Jahres-DFS betrug 69,4 % (95 % KI: 63,78-75,05) gegenüber 65,1 % (95 % KI: 59,30-70,92) mit Pola-R-CHP im Vergleich zu R-CHOP (HR 0,81; 95 % KI: 0,625-1,042).

Verträglichkeit
Das Sicherheitsprofil von Pola-R-CHP im Vergleich zu R-CHOP war bei allen sicherheitsrelevanten Patienten in der erweiterten Population (n=993) vergleichbar, einschließlich der Raten von AE des Grades 3-5 (62,6% vs. 60,8%).

Unter Pola-R-CHP wurden weniger sekundäre Malignome beobachtet (n=5) als unter R-CHOP (n=12).

Während der langfristigen Nachbeobachtung wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet; bei Pola-R-CHP und R-CHOP wurden ähnliche Raten neuer schwerwiegender SARs gemeldet (1,8 % bzw. 2,2 %).

Es wurden keine neuen Fälle von peripherer Neuropathie gemeldet.

Schwerwiegende Infektionen traten bei 4 Patienten (0,8 %) im Vergleich zu 1 Patienten (0,2 %) unter Pola-R-CHP und R-CHOP auf.

In der erweiterten Population wurden bei den mit Pola-R-CHP im Vergleich zu R-CHOP behandelten Patienten insgesamt weniger Todesfälle beobachtet (90 gegenüber 107).

Mortalität

• Lymphombedingte Todesfälle traten bei 46 vs. 62 Patienten unter Pola-R-CHP vs. R-CHOP auf (während der ersten 2 Jahre 32 vs. 39 Patienten; nach 2 Jahren 14 vs. 23 Patienten unter Pola-R-CHP vs. R-CHOP).
• Die Zahl der Todesfälle aufgrund von Infektionen (7 vs. 11), Herz-Kreislauf-Erkrankungen (4 vs. 5) und sekundären bösartigen Erkrankungen (7 vs. 5) war bei Pola-R-CHP im Vergleich zu R-CHOP ähnlich hoch.
• In einer Analyse des konkurrierenden Risikos mit nicht-lymphombedingten Todesfällen (einschließlich des Todes aufgrund der Studienbehandlung) als konkurrierende Ereignisse betrug die kumulative Inzidenz des lymphombedingten Todes nach 5 Jahren 9,1 % gegenüber 12,2 % für Pola-R-CHP gegenüber R-CHOP.

Fazit   

Die erweiterte 5-Jahres-Nachbeobachtung der POLARIX-Studie zeigte laut den Studienautoren anhaltende und signifikante Vorteile für das PFS und DFS bei Patienten, die Pola-R-CHP gegenüber R-CHOP erhielten. Das OS war zwischen den Patienten mit Pola-R-CHP und R-CHOP beruhigend, wobei bei R-CHOP mehr Todesfälle, einschließlich lymphombedingter Todesfälle, beobachtet wurden. Angesichts der Beobachtung, dass ein höherer Anteil der Patienten, die R-CHOP erhielten, nach 2 Jahren starb, ist eine längere Nachbeobachtung von Interesse. Die Sicherheitsprofile der beiden Studienarme blieben ähnlich, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt. Diese Ergebnisse bestätigen laut den Studienautoren Pola-R-CHP als Standardbehandlung für Patienten mit zuvor unbehandeltem DLBCL mit mittlerem oder hohem Risiko.

Maria Silvina Odstrcil Bobillo, Swetha Kambhampati Thiruvengadam, Dasom Lee, et al.

470 Real-World (RW)-Ergebnisse von Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) als Zweitlinientherapie (2L) bei Patienten (pts) mit rezidiviertem oder refraktärem (R/R) großzelligem B-Zell-Lymphom (LBCL): Erste Ergebnisse des Registers des Center for International Bl

Weitere überzeugende Beweise für den Einsatz von liso-cel als 2L-SOC-Behandlung für Patienten jeden Alters mit R/R LBCL

Der zunehmende Einsatz von CAR-T-Zelltherapien im 2L-Setting unterstreicht laut den Studienautoren die Notwendigkeit, die Ergebnisse im Kontext der Standardtherapie (SOC) zu bewerten, auch bei Patienten, die für klinische Studien nicht in Frage kommen.

• Liso-cel zeigte in den Studien TRANSFORM (NCT03575351) und PILOT (NCT03483103) eine signifikante Wirksamkeit bei Patienten mit R/R LBCL im 2L-Setting, unabhängig von der Eignung der Patienten für eine Transplantation.

Hier berichten die Autoren über die Wirksamkeit und Sicherheit von liso-cel als SOC auf der Grundlage von CIBMTR-Daten, die im Rahmen einer Postmarketing-Studie für 2L R/R LBCL gesammelt wurden.

Studiendesign  

• Diese Beobachtungsstudie schloss Patienten in den Vereinigten Staaten ein, die zwischen 06/2022 und 05/2024 kommerzielles liso-cel als 2L-Therapie erhielten und bei denen ≥ 1 Postinfusions-Sicherheits- und -Ansprechbewertung im CIBMTR-Register erfasst wurde.
• Zu den ausgewerteten Ergebnissen gehörten ORR, CR-Rate, Dauer des Ansprechens (DOR), PFS, OS, AEs von besonderem Interesse (AESI) und Non-Relapse-Mortalität (NRM; definiert als Tod vor Fortschreiten der Erkrankung/Rückfall).

Baseline

• Zum Zeitpunkt der Datenerhebung (07.05.2024) lag das Durchschnittsalter der 128 in Frage kommenden Patienten bei 73 Jahren (Spanne: 24-85; ≥ 70 Jahre, 55 %; ≥ 75 Jahre, 43 %), und 57 % waren männlich.
• Die meisten Patienten (80%) hatten ein DLBCL (B-Zell-Typ mit Keimzentrum, 50 Patienten; aktivierter B-Zell-Typ, 39 Patienten; nicht anderweitig spezifiziert, 13 Patienten), 14% hatten ein hochgradiges B-Zell-Lymphom und 6% hatten andere Histologien.
• Zum Zeitpunkt der Infusion hatten 91% der Patienten eine aktive Erkrankung, 62% eine primär refraktäre Erkrankung und 54,5% (60/110) hatten eine extranodale Beteiligung, darunter 4,5% (5/110) mit ZNS-Beteiligung.
• Von den 107 Patienten mit ECOG-PS-Daten hatten 5 % ECOG 2 und keiner hatte ECOG 3 oder 4.
• Mindestens eine Komorbidität wurde bei 62/105 (59 %) Patienten mit verfügbaren Daten angegeben, wobei Herzerkrankungen (24 %), Lungenerkrankungen (13 %) und Fettleibigkeit (14 %) am häufigsten (> 10 %) auftraten;
• 45 % (55/123) der Patienten hatten bei der Infusion eine erhöhte LDH, und ≥ 65 % (84 Patienten) wären hauptsächlich aufgrund ihres Alters und/oder ihrer Komorbiditäten für TRANSFORM nicht geeignet gewesen.
• Von den 121 Patienten mit verfügbaren Daten über frühere Therapien hatten 91 % R-CHOP erhalten (59 % als Einzeltherapie, 41 % zusammen mit anderen Chemotherapien), und 18 % bzw. 21 % hatten intrathekale bzw. Strahlentherapien erhalten.
• Die meisten Patienten (73 % [86/118]) erhielten eine Überbrückungstherapie.

Behandlungsergebnisse

• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,2 Monaten (0,3-13,8) betrug die ORR- und CR-Rate (95 % CI) in der Gesamtkohorte 84 % (77-90) bzw. 68 % (59-76).
• Die für TRANSFORM nicht in Frage kommenden Patienten (n = 83) hatten eine ORR von 82 % (72-90) und eine CR-Rate von 65 % (54-75), während die Patienten, die für die Studie in Frage gekommen wären (n = 44), eine ORR von 89 % (75-96) und eine CR-Rate von 73 % (57-85) hatten.
• Der Medianwert für DOR, PFS und OS wurde nicht erreicht.
• Die Early-Response-Analyse der nach Alter geschichteten Population zeigte, dass Patienten < 70 Jahre (n = 57) eine ORR- und CR-Rate (95 % CI) von 88 % (76-95) bzw. 79 % (66-89) aufwiesen;
• Patienten ≥ 70 Jahre (n = 71) hatten eine ORR- und CR-Rate (95 % CI) von 81 % (70-90) bzw. 59 % (46-70).
• Außerdem war ein jüngeres Alter mit signifikant höheren CR-Raten verbunden (P < 0,05).
• Zusätzliche Untergruppenanalysen, wie die Stratifizierung nach PILOT-Kriterien, und multivariable Analysen werden in die Präsentation aufgenommen.

Verträglichkeit

• Das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) wurden bei 45 % (Grad 1, 37 Patienten; Grad 2, 17 Patienten; je 1 Patient mit Grad 3, 4 und 5) bzw. 20 % (Grad 3, 7 Patienten; kein Patient mit Grad 4 oder 5) der Patienten gemeldet.
• Weitere gemeldete AESIs waren verlängerte Zytopenien (Grad ≥ 4 an Tag 30; 9% [11/124]), klinisch signifikante Infektionen (28%), zweite primäre Malignome (2%; keine hämatologischen Ursprungs) und 6 Fälle von Organtoxizität des Grades 3/4; ein Tumorlyse-Syndrom wurde nicht gemeldet.
• Die 6-monatige kumulative Inzidenz von NRM lag bei 2,7 % (95 % KI, 0,7-7,1) und die von Rückfällen/Progression oder Tod aufgrund der Primärerkrankung bei 40,4 % (95 % KI, 31,0-49,7).
• Es gab 3 Todesfälle ≤ 30 Tage nach der Infusion; 2 davon waren auf das Fortschreiten der Grunderkrankung zurückzuführen (darunter 1 Patient mit CRS Grad 5 als mitwirkender Ursache) und 1 Todesfall war auf Herzversagen zurückzuführen.

Fazit   

Liso-cel zeigte in dieser breiten, wenn auch älteren RW-Patientenkohorte mit 2L R/R LBCL laut den Studienautoren weiterhin durchgängig tiefgreifende Reaktionen, wobei die frühen Reaktionen bei Patienten im Alter von < 70 Jahren und bei Patienten, die für TRANSFORM in Frage gekommen wären, stärker waren. Das Sicherheitsprofil blieb vorhersehbar; bei den meisten Patienten traten keine oder nur geringgradige CRS, ICANS, anhaltende Zytopenie oder Infektionen auf. Obwohl eine längere Nachbeobachtung in einer größeren Kohorte erforderlich ist, liefern diese Ergebnisse laut den Studienautoren weitere überzeugende Beweise, die den Einsatz von liso-cel als 2L-SOC-Behandlung für Patienten, junge und alte gleichermaßen, mit R/R LBCL unterstützen.

Gloria Iacoboni, Kai Rejeski, Victor Navarro Garces, et al.

Sairah Ahmed, Avyakta Kallam, Matthew Frigault, et al. 

Megan Melody, Natalie Grover, Stephanie Franco, et al.

473 Wirksamkeit, Toxizität und Prädiktoren für Ergebnisse mit bi-spezifischen CD3-CD20-Antikörpern nach Versagen von CAR-T-Zellen bei aggressivem B-Zell-Lymphom

Reale multizentrischen Kohorte von Patienten mit BsAbs nach CAR-T-Versagen mit BsAbs: Ansprechraten und die Überlebensrate vs. zuvor in klinischen Studien berichteten Ergebnissen verringert

Mit der chimären Antigenrezeptor-T-Zelltherapie (CAR T) lassen sich laut den Studienautoren bei 30-40 % der Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Lymphom (R/R BCL) dauerhafte Remissionen erzielen. Für Patienten, bei denen die CAR-T-Therapie versagt, gibt es nur wenige wirksame Therapeutika.

Obwohl klinische Studien mit bispezifischen CD3-CD20-Antikörpern (BsAbs) in dieser Population CR-Raten von etwa 40 % gezeigt haben, wurde nur eine kleine Anzahl von Patienten, die zuvor mit CAR T behandelt wurden, mit kurzer Nachbeobachtungszeit eingeschlossen. Darüber hinaus ist wenig über die Praxis und die Wirksamkeit von BsAbs nach einem CART-Versagen bekannt.

Studiendesign

• In einer Kohorte von 830 Patienten (Patienten) mit R/R BCL, die zwischen 2015 und 2024 in 14 akademischen Einrichtungen mit CAR T behandelt wurden, identifizierten die Autoren Patienten, die nach einem CART-Versagen mit BsAbs behandelt wurden.

Baseline

• 429 Patienten in unserer Kohorte hatten ein CART-Versagen.
• 64 Patienten wurden im Median 218 Tage (Spanne 32-2008) nach dem Versagen der CAR T mit BsAbs behandelt (30= Epcoritamab, 21=Glofitamab, 7= Mosunetuzumab und 6= Andere) für einen Median von 4 Zyklen (4-12).
• 12 Patienten (19%) erhielten BsAbs in Kombination mit einer Zusatztherapie (6= Revlimid, 2= XRT, 1= Zanubrutinib, 1= BV, 1= Polatuzumab, 1= Azacitidin).
• Zu den klinischen Merkmalen zum Zeitpunkt der Verabreichung von BsAb gehörten ein Durchschnittsalter von 62 Jahren (Spanne 24-84), 59% Männer, 73% Kaukasier, 17% Afroamerikaner,
• 39% mit primär refraktärer Erkrankung mit Frontline-Therapie (PRD), 70% mit DLBCL, gefolgt von 6% mit tFL, 19% mit Double Hit (DHL) und 30% mit Double Expressor (DEL) Lymphom.

Behandlungsergebnisse

• Die Gesamtansprechrate (ORR) auf BsAbs nach CAR T betrug 54% (29/54 auswertbare Patienten) mit einer CR-Rate von 33% (18/54).
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 400 Tagen (d) nach Beginn der BsAbs-Behandlung waren 66,7 % der Patienten weiterhin in CR.
• 23,4 % (15/64) entwickelten unter BsAbs ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) des Grades 1-2; kein Patient entwickelte ein CRS des Grades 3.
• 4 Patienten entwickelten eine Neurotoxizität (NT) des Grades 1; kein Patient entwickelte eine NT höheren Grades.
• 6 Patienten erhielten Tocilizumab und 7 Patienten erhielten Steroide gegen CRS.
• Das mediane PFS (mPFS) und das mediane OS (mOS) der mit BsAbs behandelten Patienten betrug 145 bzw. 227 Tage.
• Nach Versagen der BsAbs lag das mOS bei 75 Tagen.
• Die vorherige Bendamustin-Exposition, die Verwendung einer Begleittherapie mit BsAbs, das BsAbs-Konstrukt, das Auftreten von CRS oder die Verwendung von Steroiden zur Behandlung der Toxizität mit BsAbs hatten keinen Einfluss auf das PFS und OS unter BsAbs-Behandlung.
• Erhöhte LDH-Werte zum Zeitpunkt der BsAbs-Verabreichung hatten einen Einfluss auf das PFS (85 d vs. NR, p = 0,01), nicht aber auf das OS.
• Bei Patienten, die eine NT entwickelten, war das mOS im Vergleich zu Patienten ohne NT verringert (75 vs. 532 d, p = 0,007).
• Patienten mit DHL (n= 11, 17%) im Vergleich zu Patienten ohne DHL hatten ein schlechteres mPFS (80 vs. 168 d, p = 0,06) und ein signifikant schlechteres mOS (115 vs. 654 d, p = 0,01).
• Bei Patienten mit PRD im Vergleich zu nicht PRD waren sowohl das mPFS (85 Tage vs. 184 Tage, p = 0,05) als auch das mOS (161 Tage vs. 532 Tage, p < 0,05) schlechter.
• 45 % (29/64) der Patienten erhielten BsAbs als Erstlinienbehandlung nach CAR T und hatten ein besseres mPFS als diejenigen, die BsAbs ≥ 2. Linie nach CART erhielten (148 vs. 103 d, p = 0,07); es gab jedoch keinen Unterschied in der mOS zwischen diesen beiden Gruppen (p=0,2).
• Obwohl es keinen Unterschied in der ORR oder CR zwischen Patienten mit frühem (< 90 Tage nach) und spätem (> 90 Tage) Versagen/Rückfall nach CART gab, war die mOS bei Patienten mit frühem Rückfall gegenüber spätem Rückfall nach CART deutlich reduziert (150 vs. 1045 d, p=0,02).
• In einer multivariablen Analyse wurde ein schlechteres PFS mit einem erhöhten LDH-Wert (HR 9,0, 95% CI 3,0-36,4) und einer massiven Erkrankung (HR 4,4, 95% CI 1,7-11,6) in Verbindung gebracht.
• Ein schlechteres OS wurde mit DHL (HR 3,0, 95% CI 1,04-8,4), erhöhtem LDH-Wert zum Zeitpunkt der BsAbs-Behandlung (HR 3,3, 95% CI 1,1-9,5) und frühem CART-Versagen/Rückfall (HR 2,8, 95% CI 1,1-7,0) in Verbindung gebracht.

Fazit   

In dieser großen realen multizentrischen Kohorte von Patienten, die nach einem CAR-T-Versagen mit BsAbs behandelt wurden, waren laut den Studienautoren die Ansprechraten und die Überlebensrate im Vergleich zu den zuvor in klinischen Studien berichteten Ergebnissen verringert. Obwohl die gleichzeitige Verabreichung zusätzlicher Therapien mit BsAbs keinen Vorteil zu bringen schien, schränkt die kleine Stichprobengröße dieser Patientengruppe die Interpretierbarkeit ein. Bei Patienten mit vorheriger CAR T scheinen erhöhte LDH- und DHL-Werte sowie ein frühes CART-Versagen innerhalb von 90 Tagen negative Prädiktoren für das Überleben bei einer Behandlung mit BsAbs zu sein, wobei die Ergebnisse nach einem BsAb-Versagen schlecht sind. Diese Patientengruppen sollten bei klinischen Studien zur Evaluierung alternativer neuer Therapien laut den Studienautoren vorrangig behandelt werden.

Thomas Hueso, Jessy Alchidiac, Maria-Rosa Ghigna, et al.