Mingming Zhang, Yongxian Hu, Guoqing Wie, et al.

91 Rituximab, Lenalidomid und Zanubrutinib (ZR2) mit sequenziellen CAR-T-Zellen als Erstlinientherapie für das große B-Zell-Lymphom mit hohem Risiko

Behandlung zeichnet sich durch eine hohe CR-Rate, ein hohes Langzeitüberleben und eine geringe Toxizität aus

Die CAR-T-Zelltherapie hat bei refraktären oder rezidivierenden großzelligen Lymphomen (LBCL) laut den Studienautoren einen Durchbruch erzielt, aber für die Erstlinientherapie gibt es noch kaum Daten.

Die ZUMA-12-Studie zeigte eine signifikante Wirksamkeit von CAR-T-Zellen als Erstlinientherapie für Hochrisiko-LBCL. Einige Patienten, insbesondere ältere und gebrechliche Patienten, vertragen jedoch eine Chemotherapie vor einer CAR-T-Zelltherapie nur schwer. Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse der Kombination von Rituximab, Lenalidomid und Zanubrutinib (ZR2) mit sequenziellen CAR-T-Zellen als Erstlinientherapie für Hochrisiko-LBCL.

Studiendesign

• Die Autoren führten eine Ein-Gruppen-Studie zur Erstlinientherapie bei Erwachsenen mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-LBCL durch.
• Zu den Hochrisiko-LBCL gehörten hochgradige B-Zell-Lymphome (HGBL) mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Translokationen, nicht anderweitig spezifizierte HGBL und nicht anderweitig spezifizierte DLBCL mit einem IPI-Score von ≥3.
• Die Patienten erhielten zwei Zyklen ZR2 (Rituximab 375 mg/m² intravenös einmal an Tag 1, Lenalidomid 25 mg einmal täglich an den Tagen 1-21 und Zanubrutinib 160 mg zweimal täglich kontinuierlich in jedem 28-Tage-Zyklus), und diejenigen mit einer Wirksamkeitsbeurteilung des partiellen Ansprechens oder einer stabilen Erkrankung erhielten eine sequenzielle CD19 CAR-T-Zelltherapie.
• Der primäre Endpunkt war die Rate der kompletten Remission (CR) nach der CAR-T-Zelltherapie. Hier berichten die Autoren über erste Ergebnisse dieser Studie.

Baseline

• Es waren 23 Patienten eingeschlossen. Das Durchschnittsalter betrug 68,5 Jahre (Spanne 50-84 Jahre).
• Alle 23 Patienten beendeten 2 Zyklen von ZR2, die gut vertragen wurden.
• Von ihnen erhielten 18 Patienten eine sequenzielle CD19-CAR-T-Zelltherapie.

Verträglichkeit

• Während der CAR-T-Zelltherapien wurden nur 5 Zytokinfreisetzungssyndrome des Grades 1 beobachtet, und es wurde kein Zytokinfreisetzungssyndrom des Grades 2 oder höher oder ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom beobachtet.
• Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren hämatologischer Natur, von denen angenommen wurde, dass sie mit der lymphozytenabbauenden Chemotherapie zusammenhängen und sich in kurzer Zeit ohne Bluttransfusion erholten.

Behandlungsergebnisse

• Nach der CD19-CAR-T-Zelltherapie erreichten 17/18 (94,4 %) Patienten eine CR.
• Ein Patient mit stabiler Erkrankung nach der CAR-T-Zelltherapie erhielt mehrere Linien von Salvage-Chemotherapie und erreichte schließlich eine CR.
• Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten kam es bei 2 Patienten 6 bzw. 16 Monate nach der CAR-T-Zelltherapie zu einem Krankheitsrückfall.
• Beide 2 Patienten erhielten eine RCHOP-Chemotherapie und erreichten erneut eine CR.
• Zum Stichtag befanden sich alle 18 Patienten nach der CAR-T-Zelltherapie in CR.
• Die Gesamtüberlebensrate lag bei 100 % und die progressionsfreie Überlebensrate nach 1 Jahr bei 85,7 %.

Fazit

ZR2 mit sequenzieller CAR-T-Zelltherapie hat eine chemofreie Behandlung bei neu diagnostiziertem Hochrisiko-LBCL ermöglicht. Diese Behandlung zeichnet sich laut den Studienautoren durch eine hohe CR-Rate, ein hohes Langzeitüberleben und eine geringe Toxizität aus.

Yugang Guo, Qianwen Xu, Lei Xue, et al.

92 IL-10-exprimierende CD19-CAR-T-Zellen induzieren eine komplette Remission und verbessern den Langzeitschutz bei rezidivierten oder refraktären hämatologischen B-Zell-Malignomen

Erheblicher langfristiger Überlebensvorteil

Trotz des unbestreitbaren Erfolgs der CAR-T-Therapie bei der Behandlung von hämatologischen Malignomen werden laut den Studienautoren immer wieder Probleme wie Unwirksamkeit und Rückfälle nach der Remission beobachtet, die oft auf die Erschöpfung und Funktionsstörung der CAR-T-Zellen zurückzuführen sind. Um diese Probleme anzugehen, haben metabolisch gepanzerte CAR-T-Zellen, die IL-10 exprimieren, deutliche Verbesserungen bei der Proliferation und Persistenz von CAR-T-Zellen in vivo gezeigt.

Diese modifizierten Zellen weisen eine bemerkenswerte Resistenz gegen Erschöpfung auf und rufen in Tiermodellen stammähnliche Gedächtnisreaktionen hervor, die zu einer robusten Tumorausrottung und einem dauerhaften Schutz führen.

Um die Wirksamkeit und Sicherheit weiter zu untersuchen, haben die Autoren eine offene, einarmige, vom Prüfarzt initiierte Phase-I-Studie (NCT06277011) mit IL-10-exprimierenden CD19-CAR-T-Zellen (Meta10-19) für Patienten mit rezidivierten oder refraktären hämatologischen B-Zell-Tumoren begonnen.

Fazit

Diese erste Studie mit Meta10-19 am Menschen hat laut den Studienautoren eine ermutigende vorläufige Wirksamkeit und ein überschaubares Sicherheitsprofil gezeigt. Insbesondere wies Meta10-19 im Vergleich zu kommerziellen Produkten eine deutlich höhere CR-Rate auf. Darüber hinaus bot es den infundierten Krebspatienten einen erheblichen langfristigen Überlebensvorteil, insbesondere 6 Monate nach der Behandlung. Laufende Untersuchungen mit größeren Patientenkohorten und längeren Nachbeobachtungszeiträumen sollen weitere Erkenntnisse über die Wirksamkeits- und Sicherheitsparameter liefern.

Marie Jose Kersten, Kirsten Saevels, Evelyne Willems, et al.

93 Atalanta-1: Eine Phase-1/2-Studie mit GLPG5101, einer frischen, stammähnlichen CD19-CAR-T-Zelltherapie mit frühem Gedächtnis und einer Venenverweildauer von 7 Tagen, zur Behandlung des rezidivierten/refraktären Non-Hodgkin-Lymphoms

Hohe Antitumoraktivität bei allen untersuchten NHL-Subtypen

CD19-gerichtete CAR-T-Zell-Therapien bieten laut den Studienautoren das Potenzial für eine dauerhafte Remission bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), die in der Regel eine schlechte Prognose haben. Eine kürzere Zeit von der Vene zur Vene, eine robuste In-vivo-Expansion und die Erhaltung der frühen T-Zell-Phänotypen während der Herstellung könnten die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit NHL verbessern.

GLPG5101 ist eine frische, stammähnliche CD19-CAR-T-Zelltherapie mit frühem Gedächtnisphänotyp, die mit Hilfe einer schnellen dezentralen Plattform hergestellt wird, die eine Zeit von 7 Tagen von der Vene bis zur Vene ermöglicht. Hier stellen die Autoren aktualisierte Ergebnisse der laufenden ATALANTA-1-Studie zu GLPG5101 bei R/R-NHL vor.

Studiendesign

• ATALANTA-1 (CTIS: 2022-502661-23-00) ist eine Phase-(Ph)1/2-Studie zu GLPG5101 bei Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), Mantelzell-Lymphom (MCL), follikulärem Lymphom (FL), Marginalzonen-Lymphom (MZL), Burkitt-Lymphom oder primärem Lymphom des zentralen Nervensystems.
• Primäre Ziele sind Sicherheit, Festlegung einer empfohlenen Ph2-Dosis in Phase 1 und Wirksamkeit (objektive Ansprechrate [ORR]) in Phase 2.
• Zu den sekundären Zielen gehören die Durchführbarkeit der Herstellung, die Sicherheit, die Wirksamkeit (einschließlich Dauer des Ansprechens und minimale Resterkrankung [MRD]) und die Pharmakokinetik.
• Die Ausbreitung und Persistenz von GLPG5101 wurde im peripheren Blut mittels PCR quantifiziert. Die MRD im Plasma wurde mit dem clonoSEQ-Assay bewertet.

Baseline

• Es hatten sich 53 Patienten einer Leukapherese unterzogen: 49 hatten eine Infusion erhalten, wobei 47 (96 %) ein frisches Produkt erhielten.
• Eine 7-tägige Venenverweilzeit wurde bei 43/47 (91 %) Patienten erreicht.
• In Phase 1 erhielten 2 Patienten weniger als die vorgegebene Mindestdosis und wurden nicht in die Analysen einbezogen.
• Die Daten von 45 Patienten, die eine frische Infusion erhielten, wurden analysiert (R/R DLBCL n=13 [alle Ph1]; MCL n=8; FL n=19; MZL n=5).
• Das mittlere Alter (Spanne) betrug 66,5 (25-78) Jahre in Ph1 und 67,0 (40-81) Jahre in Ph2.
• Die mediane (Spannweite) Anzahl der vorangegangenen Therapien betrug 2,5 (1-7) in Ph1 und 3,0 (2-11) in Ph2.

Verträglichkeit

• Die meisten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse des Grades ≥3 (die bis zu 14 Wochen nach der Infusion gemeldet wurden) waren hämatologischer Natur.
• CRS wurde bei 9/20 (45%) Patienten der Phase 1 (Grad ≤2 n=8; Grad 3 n=1) und 10/25 (40%) Patienten der Phase 2 (alle Grad ≤2) gemeldet.
• ICANS wurde bei 6/20 (30%) Ph1-Patienten (alle Grad 1) und 4/25 (16%) Ph2-Patienten (Grad 1 n=3; Grad 3 n=1) gemeldet.
• Von allen 49 Patienten, die eine Infusion erhielten, starben 2 während des Behandlungszeitraums und 1 während der Nachbeobachtung.

Behandlungsergebnisse

• Bei drei Patienten war das erste Ansprechen zum Zeitpunkt der Datenerhebung noch nicht erfasst und sie wurden von den Wirksamkeitsanalysen ausgeschlossen.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit in der Studie betrug 13,0 (0-24) Monate in Phase 1 und 5,4 (1-14) Monate in Phase 2.
• In den Phasen 1 und 2 sprachen 37/42 Patienten auf die Behandlung an (ORR 88%), wobei 35/42 ein vollständiges Ansprechen (CR; CR-Rate [CRR] 83%) erreichten.
• Alle Patienten mit MCL (8/8) erreichten eine CR (ORR und CRR 100%); 20/21 Patienten mit FL/MZL sprachen an (ORR und CRR 95%); 9/13 Patienten mit DLBCL sprachen an (ORR 69%), wobei 7 eine CR erreichten (CRR 54%).
• Von den Patienten mit DLBCL, die die höhere Dosis erhielten, sprachen 6/7 an (ORR 86%), wobei 5 eine CR erreichten (CRR 71%).
• Von 11/16 (69%) Ph1-Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, hatten 10 ein anhaltendes Ansprechen, und 1 Patient hatte die Studie beendet, während er eine CR erreichte.
• Nach einem anfänglichen Ansprechen entwickelten sich 3 Patienten mit DLBCL und 1 Patient mit MCL weiter.
• In Ph2 hatten 21/21 (100%) der Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, ein anhaltendes Ansprechen. MRD-Negativität trat bei 12/15 (80%) auswertbaren Patienten auf, die eine CR erreichten (DLBCL n=1; MCL n=2; MZL n=2; FL n=7).
• Alle MRD-negativen Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 6 Monaten (n=11) befanden sich zum Zeitpunkt des Datenstopps in fortlaufender CR.
• Der Anteil der frühen T-Zell-Phänotypen (naives/Stammzellgedächtnis und zentrales Gedächtnis) von CD4+ und CD8+ CAR-T-Zellen war im Endprodukt (FP) im Vergleich zum Ausgangsmaterial (SM) signifikant erhöht.
• Das CD4:CD8-Verhältnis der CAR+ T-Zellen im FP war im Vergleich zum SM im Mittel erhöht.
• GLPG5101 zeigte in allen Dosisstufen und Indikationen eine robuste In-vivo-Expansion, und persistierende CAR-T-Zellen wurden im peripheren Blut bis zu 21 Monate nach der Infusion nachgewiesen.

Fazit

Die Ergebnisse der laufenden ATALANTA-1-Studie zeigen laut den Studienautoren ein überschaubares Gesamtsicherheitsprofil mit niedrigen Raten von Grad ≥3 CRS und ICANS sowie eine hohe Antitumoraktivität bei allen untersuchten NHL-Subtypen. GLPG5101, eine frische, stammähnliche frühe CD19-Gedächtnis-CAR-T-Zelltherapie, die mit Hilfe einer schnellen dezentralen Plattform hergestellt wurde, zeigte eine robuste In-vivo-Expansion und dauerhafte Persistenz. Die Behandlung mit GLPG5101 führte zu vielversprechender Wirksamkeit und Sicherheit in allen Indikationen bei stark vorbehandelten Patienten mit R/R-NHL.

Changchun Deng, Paolo F. Caimi, Umar Farooq, et al.

Justin M. Darrah, Indumathy Varadarajan, Amitkumar Mehta, et al.

95 Wirksamkeit und Sicherheit von TAK-007, CD19 CAR-NK-Zellen aus Nabelschnurblut, bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

TAK-007 möglicherweise eine sicherere und einfachere Behandlungsoption mit einer kürzeren Durchlaufzeit im Vergleich zu autologen CD19-gerichteten CAR-T-Zellen

Autologe chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapien haben laut den Studienautoren Patienten mit R/R B-Zell-NHL erhebliche Vorteile gebracht, aber die Möglichkeiten für Patienten, die nicht für autologe CAR-Ts oder eine Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation in Frage kommen, bleiben begrenzt.

Die logistischen Einschränkungen und Sicherheitsbedenken bei autologen CAR-Ts können durch allogene Produkte mit einem günstigeren Sicherheitsprofil überwunden werden.

TAK-007 ist ein handelsübliches, allogenes, kryokonserviertes, aus Nabelschnurblut gewonnenes, auf CD19 abzielendes CAR-Zelltherapeutikum für natürliche Killerzellen (NK) mit einem dualen Wirkmechanismus, der die CD19-CAR-vermittelte und die durch angeborene NK-Rezeptoren vermittelte (CAR-unabhängige) Abtötung bösartiger B-Zellen umfasst.

Eine offene, multizentrische Phase-2-Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit von TAK-007 bei erwachsenen Patienten mit R/R großzelligem B-Zell-Lymphom (LBCL) oder indolentem NHL (iNHL) zu untersuchen (NCT05020015).

Studiendesign

• Die Studie umfasste eine Dosis-Eskalationsphase mit zwei Dosisstufen (200 x 10⁶ [200M] und 800 x 10⁶ [800M] CD19 CAR+ lebensfähige NK-Zellen pro Patient) sowie eine Expansionsphase mit der aus der Dosis-Eskalation ausgewählten Dosisstufe.
• Die Behandlung umfasste drei aufeinanderfolgende Tage einer intravenösen lympholytischen Chemotherapie (LDC) mit 300 mg/m² Cyclophosphamid und 30 mg/m² Fludarabin, gefolgt von einer Einzeldosis TAK-007 >2 Tage später.
• Die Behandlung wurde in einer humanen Leukozytenantigen (HLA)-agnostischen Weise verabreicht.

Baseline

• Zum Zeitpunkt des Cut-offs waren 27 Patienten (LBCL, n=18; iNHL, n=9) an 9 Standorten in den USA in die Dosis-Eskalation (n=9) und Expansion (n=18) aufgenommen worden.
• Davon erhielten 26 Patienten TAK-007, wobei 1 LBCL-Patient in der Expansionsphase wegen unerwünschter Ereignisse vor der Verabreichung von TAK-007 abgesetzt wurde.
• Die Patienten hatten im Median 5 (Bereich 2-11) vorherige systemische Therapielinien erhalten;
• 10 (59%) LBCL-Patienten und 1 (11%) iNHL-Patient hatten zuvor Anti-CD19-CAR-Ts erhalten.
• Beim Screening wiesen 17 (65%) Patienten eine Zytopenie ≥2 auf.
• Die mediane Zeit von der Aufnahme in die Studie bis zur LDC betrug 8 Tage.
• Die Hälfte der Patienten erhielt TAK-007 im Rahmen einer ambulanten Behandlung.

Verträglichkeit

• Alle 26 Patienten, die TAK-007 erhielten, hatten ≥1 TEAE.
• Von den nicht-hämatologischen (Häm-)TEAE-Ereignissen waren 77% vom Grad 1-2;
• 18 (69%) Patienten hatten Nicht-Häm-TEAEs vom Grad ≥3.
• Zu den häufigsten Grad ≥3 TEAEs (Häm + Nicht-Häm) gehörten Neutropenie (73%), Leukopenie (50%), Anämie (38%), Thrombozytopenie (38%), Sepsis (27%) und febrile Neutropenie (12%).
• Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet.
• Schwerwiegende TEAEs wurden bei 20 (77%) Patienten gemeldet, waren aber bei 14 (54%) nicht auf LDC oder TAK-007 zurückzuführen.
• Bei einem Patienten trat nach der Verabreichung von TAK-007 eine infusionsbedingte Reaktion des Grades 1 auf.
• Das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) wurde innerhalb von 10 Tagen nach der Verabreichung von TAK-007 bei 3 Patienten beobachtet (Grad 1, n=2; Grad 2, n=1).
• Innerhalb von 60 Tagen nach der Verabreichung von TAK-007 wurde kein ICANS gemeldet.
• Es wurde kein signifikanter Anstieg der Spiegel proinflammatorischer Zytokine beobachtet.

Behandlungsergebnisse

• Während bei den 3 LBCL-Patienten, die 200M TAK-007 erhielten, kein Ansprechen beobachtet wurde, zeigten 7 von 14 (50 %) LBCL-Patienten, die 800M TAK-007 erhielten, ein Ansprechen, darunter 3 (21 %) komplette Ansprechen (CRs).
• Von 8 Patienten, die zuvor CD19 CAR-Ts und TAK-007 erhalten hatten, sprachen 2 (25%) an, darunter 1 (13%) CR.
• Von 9 iNHL-Patienten sprachen 7 (78%) an, davon 5 (56%) CRs.
• Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 3,4 Monate bei den LBCL-Patienten und 4,7 Monate bei den iNHL-Patienten.
• Das klinische Ansprechen wurde über eine Reihe von CD19-Antigendichten in den Biopsien vor der Behandlung beobachtet.

Zellkinetik

• Die Zellkinetik (durchschnittlicher Zeitverlauf) wies eine mehrphasige Disposition auf, die eine anfängliche Zellkontraktion gefolgt von einer Zellexpansion darstellt.
• Spitzenwerte wurden an den Tagen 7-10 nach der Verabreichung von TAK-007 beobachtet, auf die eine terminale Eliminationsphase mit sinkenden Werten an den Tagen 10-28 folgte.
• Die Expositions-Wirkungs-Analyse zeigte eine positive Korrelation zwischen höheren Expositionen (Cmax) und dem Ansprechen (CR und Gesamtansprechrate).
• Eine behandlungsbedingte humorale Immunogenität, die spezifisch für das HLA des Spenders oder die extrazelluläre Domäne der CAR-Moleküle auf TAK-007 ist, wurde nicht berichtet.

Fazit

TAK-007, eine allogene, handelsübliche CD19-CAR-NK-Zelltherapie, zeigte eine frühe Wirksamkeit bei 800M und ein günstiges Sicherheitsprofil in einer stark vorbehandelten Patientenpopulation und ist laut den Studienautoren möglicherweise eine sicherere und einfachere Behandlungsoption mit einer kürzeren Durchlaufzeit im Vergleich zu autologen CD19-gerichteten CAR-T-Zellen. Die Verwendung von >1 Dosis TAK-007 bei 800M könnte die Wirksamkeit und Dauerhaftigkeit des Ansprechens weiter erhöhen.

Mark Hamilton, Nick Phillips, Dasom Lee, et al.