CAR-T Cell Therapies: Basic and Translational: Myeloid Biology and CAR-T Cells
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 367 Targeting Lymphoma Associated Myeloid-Monocytic Cells through CSF1R Blockade Enhances CAR-T Cell Response in Aggressive B Cell Lymphoma
- 368 CCL8/CCL13-Producing Tumor-Associated Macrophages Linked to Poor Outcomes after CAR T Cell Therapy for LBCL
- 369 Autologous CD33CART for Children and Adolescents/Young Adults with Relapsed/Refractory AML: Phase 1/2 Clinical Trial Correlative Biology Analyses Demonstrate Potent in Vitro, In Vivo, and Ex Vivo Anti-Leukemia Activity
- 370 Gilteritinib Augments Preclinical FLT3 and CD19 CAR T Cell Immunotherapy in High-Risk Pediatric Leukemias
- 371 Development of CAR T Cells Targeting U5 snRNP200 for the Treatment of Acute Myeloid and B-Lymphoid Leukemias
- 372 Modified Dual CLL1-CD15 and CLL1-CD16 Icar-T Cells for Mitigating Granulocytopenia Toxicities in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia
David Stahl, Philipp Gödel, Hyatt Balke-Want, et al.
367 Zielgerichtete Behandlung von Lymphom-assoziierten myelo-monozytären Zellen durch CSF1R-Blockade verbessert die CAR-T-Zell-Antwort bei aggressivem B-Zell-Lymphom
Kombination aus CAR-T-Zelltherapie und CSF1R-Inhibitoren: Potenzial für eine rasche klinische Umsetzung
Die Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR-T-Zellen) hat laut den Studienautoren die Behandlungsergebnisse von Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem aggressivem B-Zell-Lymphom erheblich verbessert. Allerdings zeigen etwa 60 % der Patienten nach einer CAR-T-Zelltherapie keine langfristigen Remissionen. Jüngste Studien haben gezeigt, dass die Lymphom-Mikroumgebung (LME) eine wichtige Rolle für das Ansprechen und die Resistenz auf die CAR-T-Zelltherapie spielt.
Es ist jedoch noch nicht ausreichend erforscht, wie das LME bei aggressiven B-Zell-Lymphomen angegangen werden kann, um die Wirksamkeit von CAR-T-Zellen zu erhöhen. Ziel der Autoren war es daher, die immunsuppressive Kapazität des LME und seines myelomonozytären Zellkompartiments zu entschlüsseln, um potenzielle therapeutische Ziele zu identifizieren und das Ansprechen auf CAR-T-Zellen zu verbessern.
Fazit
Die multimikrobiellen Daten der Autoren und präklinischen Modelle liefern eindeutige Beweise dafür, dass CSF1R+ LAMM-Zellen zum Versagen der CAR-T-Zellen bei r/r aggressiven B-Zell-Lymphomen beitragen und dass die CSF1R-Hemmung synergistisch die CD19-CAR-T-Zell-Antwort verbessert, eine immunsuppressive Mikroumgebung fördert und die Anti-Lymphom-Immunität wiederherstellt. Da CSF1R-Inhibitoren bereits bei anderen bösartigen Erkrankungen klinisch geprüft und von der FDA zugelassen wurden, hat diese therapeutische Kombination laut den Studienautoren das Potenzial für eine rasche klinische Umsetzung. Auf der Grundlage ihrer Ergebnisse schlagen die Autoren vor, die Kombination aus CAR-T-Zelltherapie und CSF1R-Inhibitoren bei Patienten mit r/r aggressivem B-Zell-Lymphom in prospektiven klinischen Studien zu testen.
Kelvin C. Mo, Christine Y. Yeh, Mark Hamilton, et al.
368 CCL8/CCL13-produzierende Tumor-assoziierte Makrophagen im Zusammenhang mit schlechten Ergebnissen nach CAR-T-Zell-Therapie bei LBCL
Tiefgreifende Charakterisierung des TME von LBCL im Kontext der CAR-T-Zell-Immuntherapie
Autologe T-Zellen, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR) exprimieren, haben laut den Studienautoren die Standardtherapie für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom (r/r LBCL) verändert, doch bei mehr als 50 % der Patienten schreitet die Therapie fort. Um die zugrundeliegenden Mechanismen der Resistenz in der Tumormikroumgebung (TME) aufzuklären, haben die Autoren eine umfassende Analyse der TME des LBCL nach Infusion von CAR-T-Zellen mit Hilfe von multimikrobieller Einzelzellsequenzierung und Interaktomanalyse durchgeführt.
Fazit
In ihrer Studie stellen die Autoren den ersten behandlungsbegleitenden CAR T TME-Einzelzellsequenzierungsdatensatz und die daraus resultierenden LBCL TME-Interaktome vor. Ihre Analyse lässt vermuten, dass TAMs, die CCL8 und CCL13 exprimieren, eine Barriere für die therapeutische Wirksamkeit von CAR T- und SOC-Therapien bei LBCL darstellen. Die Studie bietet eine tiefgreifende Charakterisierung des TME von LBCL im Kontext der CAR-T-Zell-Immuntherapie und benennt TME-vermittelte Resistenzmechanismen, die moduliert werden könnten, um die Wirksamkeit von CAR-T-Zell-Therapien für r/r LBCL zu verbessern, und die auch für andere Immuntherapien und bösartige Erkrankungen über LBCL hinaus gelten könnten.
Tommaso Balestra, Camilo Arenas Merizalde, Robert K Chen, et al.
369 Autologes CD33CART für Kinder und Jugendliche/junge Erwachsene mit rezidivierter/refraktärer AML: Korrelative biologische Analysen der klinischen Phase-1/2-Studie zeigen eine starke in-vitro-, in-vivo- und ex-vivo-Anti-Leukämie-Aktivität
Zur Optimierung der Anti-Leukämie-Wirkung beim Menschen müssen noch weitere Hindernisse überwunden werden
Kinder und Jugendliche/junge Erwachsene (AYA) mit mehrfach rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie (rrAML) haben laut den Studienautoren eine schlechte Prognose und erreichen mit konventioneller Chemotherapie nur selten eine komplette Remission (CR). Angesichts des Erfolgs von CD19- und CD22-chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zell-Immuntherapien für B-ALL haben die Autoren CD33-umgeleitete CAR-T-Zellen (CD33CART; Qin JITC 2021) entwickelt und präklinisch validiert und ein erstklassiges CD33CART-CD28/CD3z-Produkt in die Klinik gebracht.
In ihrer standortübergreifenden CD33CART-Phase-1/2-Studie (NCT03971799) wurden 26 Kinder und AYAs im autologen Arm in vier Dosisstufen (DLs) behandelt, wobei bei zwei von zehn auswertbaren Patienten, die mit der empfohlenen Phase-2-Dosis (DL4; 1e7 CD33CAR+-Zellen/kg) behandelt wurden, CR erreicht wurde (Shah ASH 2023 #771). Die Autoren berichten nun über korrelative biologische Analysen von Knochenmarksproben von rrAML-Patienten, überschüssigen klinischen CD33CART-Produkten und peripheren Blutproben, die durchgeführt wurden, um Biomarker für das Ansprechen und Versagen der Immuntherapie zu ermitteln.
Fazit
Autologe klinische CD33CART-Produkte, die aus Kindern und AYAs mit rrAML gewonnen wurden, zeigen in vitro und in vivo laut den Studienautoren eine vergleichbare Anti-AML-Funktionalität bei allen getesteten DLs wie die bekannten kurativen HD-CD33CARTs in diesen Bedside-Back-to-Bench-Studien. Die begrenzte Heilungsrate, die bei den Versuchspatienten beobachtet wurde, deutet jedoch darauf hin, dass zur Optimierung der Anti-Leukämie-Wirkung beim Menschen noch weitere Hindernisse überwunden werden müssen. Zusätzliche Laborstudien zur Aufklärung potenziell schädlicher T-Zell- oder AML-intrinsischer und mikroökologischer Faktoren sind in Arbeit. Die Studie wird jetzt in einem allogenen Arm durchgeführt, der hämatopoetische Stammzelltransplantationen mit von Spendern stammenden T-Zellen verwendet.
Lisa M Niswander, Samantha McClellan, Diego Alberto Barcenas-Lopez, et al.
370 Gilteritinib verstärkt die präklinische FLT3- und CD19-CAR-T-Zell-Immuntherapie bei pädiatrischen Hochrisiko-Leukämien
Vielversprechende kombinatorische translationale Strategie für prospektive klinische Untersuchungen
Trotz beeindruckender Remissionsinduktionsraten, die mit CD19-CAR-T-Zellen (CD19CART) bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierter/refraktärer B-ALL erzielt wurden, liegt laut den Studienautoren das langfristige CD19-positive und CD19-negative Rückfallrisiko weiterhin bei etwa 50 %.
Vor kurzem haben die Autoren eine starke präklinische Wirksamkeit von FLT3-gerichteten CAR-T-Zellen (FLT3CART) gegen FLT3-mutierte AML und KMT2A-rearrangierte (KMT2A-R) ALL nachgewiesen, zwei pädiatrische Hochrisikoleukämien, die durch eine aktivierte intrazelluläre FLT3-Kinase-Signalgebung und/oder eine hohe FLT3-Zelloberflächenexpression gekennzeichnet sind (Niswander Haematologica 2023).
Die Autoren testeten eine duale FLT3-Targeting-Strategie, die eine FLT3CART-Immuntherapie und den FLT3i-Kinase-Inhibitor der zweiten Generation, Gilteritinib, kombiniert und in präklinischen Modellen eine verbesserte In-vivo-Leukämie-Clearance zeigte (Niswander ASH 2021).
Ursprünglich stellten die Autoren die Hypothese auf, dass die überlegene Aktivität der dualen Therapie auf die kombinierte direkte Anti-Leukämie-Aktivität jeder einzelnen therapeutischen Modalität zurückzuführen ist, beobachteten jedoch in Pilotstudien, dass die gleichzeitige Behandlung mit FLT3i-Gilteritinib auch die Anzahl der FLT3CART in vivo direkt erhöhte.
In den aktuellen Studien wollten die Autoren den Mechanismus/die Mechanismen dieser kombinierten Wirkung bestimmen und die Anwendbarkeit der Gilteritinib-Ko-Therapie auf andere klinisch eingesetzte CAR-T-Zell-Immuntherapien für pädiatrische Hochrisiko-Leukämien testen.
Fazit
Die Daten deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass die Ko-Behandlung mit Gilteritinib die gewünschte Anti-Leukämie-Aktivität der FLT3CART-Immuntherapie gegen FLT3-aktivierte AML und KMT2A-R ALL direkt verstärkt. Im weiteren Sinne unterstreichen diese Studien auch das Potenzial der Gilteritinib-Ko-Therapie, die Wirksamkeit anderer klinisch eingesetzter CAR-T-Zell-Immuntherapien zu erhöhen, und stellen laut den Studienautoren eine vielversprechende kombinatorische translationale Strategie für prospektive klinische Untersuchungen dar.
Takeshi Fujino, Jennifer Lewis, Bing-Yi Chen, et al.
371 Entwicklung von CAR-T-Zellen, die auf U5 snRNP200 abzielen, zur Behandlung von akuten myeloischen und B-Lymphoiden Leukämien
Tumorselektivität und Sicherheit des Konzeptes machen CAR-T-Zell-Plattform zu einem spannenden Ansatz
Derzeit gibt es keine wirksamen Immuntherapien für AML außerhalb der allogenen Transplantation. Dies ist laut den Studienautoren zum Teil darauf zurückzuführen, dass es an bekannten Antigenen mangelt, die nur bei AML vorkommen und nicht auf normalen hämatopoetischen Stamm- oder Vorläuferzellen (HSPCs) vorhanden sind. Zu diesem Zweck haben mehrere Gruppen vor kurzem die überraschende Entdeckung gemacht, dass eine RNA-Helikase, U5 snRNP200 genannt, deren Expression normalerweise auf den Zellkern beschränkt ist, auf der Zelloberfläche von ~50% der AML-Patienten abweichend lokalisiert ist und in normalen HSPCs fehlt. Diese Entdeckung wurde gemacht, nachdem bei AML-Patienten, die sich nach einer allogenen Transplantation in langfristiger Remission befinden, natürlich vorkommende Anti-U5 snRNP200-Antikörper von Spendern identifiziert wurden. Während Fc-modifizierte Anti-U5 snRNP200-Antikörper in präklinischen AML-Modellen eine gewisse therapeutische Wirkung zeigen, gingen die Autoren davon aus, dass die Generierung von chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen, die auf U5 snRNP200 abzielen, ein wirksameres Mittel zur Behandlung von AML darstellen würde.
Fazit
Zusammengenommen identifizieren die Studien laut den Studienautoren eine neuartige CAR-T-Zell-Plattform, die auf ein Antigen abzielt, das AML effektiv eliminiert und dabei die normale Myelopoese schont, und die auch bei B-ALL eingesetzt werden kann. Die physische Assoziation zwischen der Oberfläche von U5 snRNP200 und CD32A ermöglichte es uns, die Antigenmenge auf malignen Zellen durch IL-18-Sekretion zu erhöhen und dadurch die therapeutische Aktivität von Anti-U5 snRNP200-CAR-T-Zellen durch „Antigengewinn“ zu steigern. Die Tumorselektivität und Sicherheit dieses Ansatzes machen diese CAR-T-Zell-Plattform laut den Studienautoren zu einem spannenden Ansatz, der reif für die klinische Anwendung bei AML- und B-ALL-Patienten ist, die auf die derzeitigen Therapien nicht ansprechen.
Rui Zhang, Yifan Zhao und Mingfeng Zhao
372 Modifizierte duale CLL1-CD15- und CLL1-CD16-Icar-T-Zellen zur Abschwächung von Granulozytopenie-Toxizitäten bei der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie
Design ermöglicht eine präzise Ausrichtung auf AML-Tumorzellen bei gleichzeitiger Minimierung einer unbeabsichtigten Schädigung der Neutrophilen
CLL1 Die Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) ist laut den Studienautoren ein vielversprechender immuntherapeutischer Ansatz und hat gezeigt, dass sie die Prognose von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) verbessern kann.
Aufgrund der Überexpression von CLL1 auf neutrophilen Granulozyten eliminierten CAR-T-Zellen jedoch nicht nur die Tumorzellen, sondern auch gleichzeitig die neutrophilen Granulozyten, was zu einer schweren Granulozytopenie und nachfolgenden Infektionen führte.
In Anbetracht der unterschiedlichen Expressionsniveaus von CD15 und CD16 auf Neutrophilen und AML-Blasten haben die Autoren neuartige modifizierte CLL1-CD15- und CLL-CD16-iCAR-Strukturen entwickelt, die verschiedene hemmende Elemente enthalten.
Fazit
Die Autoren haben eine neuartige CD16-CLL1 iCAR-Struktur entwickelt, die sich die deutlich erhöhte Expression von CD16 in neutrophilen Granulozyten zunutze macht, während die Expression in AML-Blasten bemerkenswert niedrig ist. Dieses Design ermöglicht laut den Studienautoren eine präzise Ausrichtung auf AML-Tumorzellen bei gleichzeitiger Minimierung einer unbeabsichtigten Schädigung der Neutrophilen. Darüber hinaus haben die Autoren ein einzelnes VHH-Fragment verwendet, um das gesamte scFv zu ersetzen, wodurch die Transfektionseffizienz erhöht, die Wirksamkeit verbessert und potenzielle Nebenwirkungen reduziert werden. In ihren bevorstehenden klinischen Studien wollen die Autoren diese innovative CD16-CLL1 iCAR-T-Therapie für die Behandlung von Patienten mit refraktärer und rezidivierender AML einsetzen, um ihre Wirksamkeit und Sicherheit als vielversprechenden Ansatz zur Verbesserung der Prognose von AML-Patienten zu ermitteln.