Cellular Immunotherapies other than CAR-T Cells: Basic and Translational: Enhancing NK Cell Therapeutics
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 913 Comprehensive Drug Profiling and CRISPR Screening Reveal Essential Pathways for NK Cell Cytotoxicity
- 914 A Novel Platform Technology for the Development of NK Cell-Based Cellular Immunotherapies
- 915 One-Step Construction of Allogeneic CAR-NK Cells Preventing Rejection and Mediating Enhanced Anti-Tumor Responses
- 916 W-NK1 Choreographs Innate and Adaptive Immune Responses to Provide a Robust and Durable Anti-AML Response
- 917 Mesothelin Targeting IL12-Engineered CAR Memory-like NK Cells Demonstrate Promising Efficacy in Acute Myeloid Leukemia
- 918 CSF1R Targeting T Cell Engaging Bispecific Antibodies Enable Safe and Efficient Immunotherapies in Acute Myeloid Leukemia
Jonas Bouhlal, Emmi Jokinen, Petra Nygren, et al.
913 Umfassendes Drug Profiling und CRISPR-Screening enthüllen essentielle Wege für die NK-Zell-Zytotoxizität
Studie zeigt mögliche Wirkstoffe auf, die die Wirksamkeit von NK-Zellen bei der Behandlung von hämatologischen Malignomen erhöhen
NK-Zelltherapien sind laut den Studienautoren aufgrund ihrer Standardanwendbarkeit und ihrer geringeren Toxizität sehr vielversprechend für die Behandlung hämatologischer Krebserkrankungen. Im Vergleich zu T-Zell-Therapien bestehen jedoch weiterhin Probleme hinsichtlich Spezifität, Wirksamkeit und Langlebigkeit.
Die Gentechnik hat sich als vielversprechend erwiesen, um die Funktion der NK-Zellen zu verbessern, und neuere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass bestimmte Krebsmedikamente die Zytotoxizität der NK-Zellen gegen leukämische Zellen noch verstärken können. Trotz des synergistischen Potenzials einzelner Medikamente mit NK-Zellen sind systematische, groß angelegte Hochdurchsatztests von NK-Zell-Wirkstoff-Kombinationen noch weitgehend unerforscht. Die Studie der Autoren integriert Hochdurchsatz-Tests zur Empfindlichkeit und Resistenz gegenüber Medikamenten (DSRT), Einzelzell-Transkriptomik, Zytokin-Analysen und CRISPR-Cas9-Genom-Wide-Screening mit einer Kombination aus Krebsmedikamenten und expandierten NK-Zellen (exNK), um ein detailliertes Verständnis der zugrunde liegenden biologischen Mechanismen zu erhalten.
Die Autoren haben eine umfassende Analyse von mehr als 500 Arzneimittelwirkstoffen durchgeführt, um synergistische Ansätze zur Steigerung der Wirksamkeit von NK-Zellen gegen hämatologische Krebserkrankungen zu erforschen. Fazit
Die Studie zeigt laut den Studienautoren, dass PKC, NAMPT und NEDD8 eine wesentliche Rolle bei der Kontrolle der NK-Zell-vermittelten Abtötung spielen, und sie zeigt mögliche Wirkstoffe auf, die die Wirksamkeit von NK-Zellen bei der Behandlung von hämatologischen Malignomen erhöhen. Diese Ergebnisse bieten Einblicke in die Entwicklung von Kombinations-Immuntherapiestrategien zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse.
Ammelie Svea Boje, Anna Langner, Carina Lynn Gehlert, et al.
914 Eine neuartige Plattformtechnologie für die Entwicklung von zellulären Immuntherapien auf der Basis von NK-Zellen
Ansatz könnte für die Entwicklung von Immuntherapien auf der Basis von NK-Zellen gut geeignet sein
Die adoptive Zelltherapie auf der Grundlage von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) ist laut den Studienautoren ein vielversprechendes Mittel zur Behandlung von Krebs. Jüngste klinische Studien in der Frühphase, bei denen gentechnisch veränderte NK-Zellen (CAR-NK-Zellen) oder unveränderte gedächtnisähnliche NK-Zellen eingesetzt wurden, zeigten eine vielversprechende Wirkung bei Krebspatienten. Aufgrund einer anderen Art der Zielzellenerkennung und eines anderen Toxizitätsprofils unterscheiden sich NK-Zellen in der adoptiven Zelltherapie von T-Zellen. Für alle Ansätze, die darauf abzielen, NK-Zellen in der Immuntherapie einzusetzen, sind effiziente Ex-vivo-Expansionstechnologien für die Erzeugung hochzytotoxischer NK-Zellen eine Voraussetzung für die klinische Umsetzung.
Hier haben die Autoren eine neuartige Ex-vivo-NK-Zell-Expansionstechnologie entwickelt, die auf einem multifunktionalen Fusionsprotein basiert, das eine potente NK-Zell-Verstärkung unter Verwendung verschiedener NK-Zell-Quellen ermöglicht und den Einsatz von genetisch veränderten Feeder-Zellen überflüssig macht.
Fazit
Zusammenfassend lässt sich laut den Studienautoren sagen, dass eine neuartige Plattformtechnologie für die Ex-vivo-Expansion von NK-Zellen zur Verfügung steht, bei der ein multifunktionales Fusionsprotein verwendet wird und keine genetisch veränderten Feeder-Zellen erforderlich sind. Der Ansatz könnte für die Entwicklung von Immuntherapien auf der Basis von NK-Zellen gut geeignet sein.
Fuguo Liu, Mubin Tarannum, Yingjie Zhao, et al.
915 Ein-Schritt-Konstruktion von allogenen CAR-NK-Zellen, die Abstoßung verhindern und verstärkte Anti-Tumor-Reaktionen vermitteln
Bedeutender Fortschritt bei der Entwicklung allogener Immuntherapien „von der Stange“
Mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) ausgestattete Immunzellen haben laut den Studienautoren bei verschiedenen hämatologischen Malignomen eine vielversprechende Wirksamkeit gezeigt. Es besteht ein großes Interesse an der Entwicklung allogener zellulärer Therapien „von der Stange“, um die Herstellungszeit und -kosten zu verringern, eine mehrfache Verabreichung zu ermöglichen und die Zugänglichkeit zu verbessern.
Um das Problem der Abstoßung allogener Produkte zu entschärfen, wird häufig die Expression von MHC I durch Deletion der b2-Mikroglobulin- (B2M) oder TAP-Gene unterdrückt, um die Abtötung durch die Wirts-T-Zellen zu verhindern, und die Expression von HLA-E, HLA-G oder CD47, um die Abtötung durch die Wirts-NK zu hemmen. Üblicherweise werden B2M- oder TAP-Knockout-Gene zunächst mit CRISPR/CAS-9 ausgeschaltet und dann CAR durch lentivirale Transduktion eingeführt, so dass mindestens zwei Schritte der Genmanipulation erforderlich sind.
Hier beschreiben die Autoren die Entwicklung eines einzigen neuartigen lentiviralen Genkonstrukts mit einer neuartigen shRNA, die selektiv auf die vorherrschenden HLA-A, -B, -C-Allele (HLA-ABC) abzielt, während endogenes HLA-E erhalten bleibt und gleichzeitig ein CAR und ein einkettiges HLA-E (SCE) oder PD-L1 exprimiert.
Fazit
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Autoren eine potente shRNA identifiziert haben, die spezifisch die HLA-ABC-Oberfläche herunterregulieren kann, während die HLA-E-Oberflächenexpression aufrechterhalten wird, und die Autoren haben gezeigt, dass PD-L1 allogene T-Zell-Antworten mäßig hemmen kann und SCE Y84C bei der Hemmung der NK-Zellzytotoxizität des Wirts wirksam ist.
Die Transduktion von NK-Zellen mit ihrem Genkonstrukt, das ein CAR, shRNA#1 und die Expression von PD-L1 oder SCE kombiniert, ermöglicht die Herstellung von allogenen CAR-NK-Zellen in einem Schritt, die in vitro und in vivo der Abstoßung durch die Wirtsimmunzellen entgehen und gleichzeitig eine verstärkte Anti-Tumor-Antwort vermitteln. Der Ansatz könnte auch auf andere allogene, auf Immunzellen basierende Therapien angewandt werden und stellt daher laut den Studienautoren einen bedeutenden Fortschritt bei der Entwicklung allogener Immuntherapien „von der Stange“ dar.
Tom Leedom, Basia Muz, Kristann Magee, et al.
916 W-NK1 choreografiert angeborene und adaptive Immunreaktionen für eine robuste und dauerhafte Anti-AML-Reaktion
Daten sind ein positives Vorzeichen für die Behandlung von Patienten mit W-NK1 in künftigen Studien
Gedächtnisähnliche natürliche Killerzellen (ML-NK-Zellen) stellen laut den Studienautoren einen vielversprechenden Fortschritt in der Krebsimmuntherapie dar, da sie im Vergleich zu herkömmlichen NK-Zelltherapien (cNK-Zellen) eine überlegene Anti-Tumor-Aktivität bieten. Insgesamt wird die adoptive Zelltherapie für die Krebsimmuntherapie durch immunsuppressive Signale innerhalb der Tumormikroumgebung (TME) behindert, die die Proliferation, Infiltration und Antigenpräsentation von angeborenen und adaptiven Immunzellen effektiv unterdrücken. WU-NK-101 (W-NK1) ist eine zytokinreprogrammierte, kryokonservierte, handelsübliche adoptive ML-NK-Zelltherapie, die von cNK-Zellen abgeleitet ist und einen einzigartigen Phänotyp aufweist, der sich durch erhöhte Konzentrationen von Aktivierungsmarkern und Rezeptoren zur Aktivierung von Immunzellen auszeichnet.
Die Autoren haben bereits gezeigt, dass diese molekularen Eigenschaften die Hürden im TME umgehen (Rutella, et al. ASH 2023). In diesem Bericht werden die detaillierten Mechanismen beschrieben, durch die W-NK1 das körpereigene Immunsystem anspricht und die Rekrutierung und Aktivierung von Immunzellen im TME fördert, was zu einer tiefgreifenden und dauerhaften Anti-AML-Antwort führt.
Fazit
Zusammenfassend zeigen die Arbeiten laut den Studienautoren , dass die einzigartigen Eigenschaften von W-NK1 das körpereigene Immunsystem über mehrere Mechanismen wirksam beeinflussen. Diese exquisite Synergie zwischen angeborenen und adaptiven Mechanismen wird durch die Rekonditionierung der adaptiven Immunantwort durch W-NK1 ermöglicht, wodurch die Rekrutierung, die Proliferation, der Aktivierungszustand und die Antigenpräsentation effektiv verbessert werden, was zu einer tiefgreifenden und dauerhaften adaptiven Antwort führt. Auf diese Weise geht die pharmakodynamische Wirkung von W-NK1 weit über die pharmakokinetische Wirkung hinaus. Diese Daten sind laut den Studienautoren ein positives Vorzeichen für die Behandlung von Patienten mit W-NK1 in künftigen Studien.
Jieun Jang, Mila Stanojevic, Sara Piccinelli, et al.
917 Mesothelin Targeting IL12-Engineered CAR Memory-like NK Cells zeigen vielversprechende Wirksamkeit bei akuter myeloischer Leukämie
MSLN als neuartiges CAR-Target bei AML
Trotz der Fortschritte in der Behandlung haben Patienten mit fortgeschrittener akuter myeloischer Leukämie (AML) laut den Studienautoren eine schlechte Prognose. Chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T- und NK-Zellen (CAR-T/NK), die auf CD123 und CD33 abzielen, wurden zwar umfassend bei AML untersucht, doch zu den größten Herausforderungen gehören ihre begrenzte Wirksamkeit und das Risiko einer Myeloablation aufgrund der Expression von Zielproteinen auf normalen hämatopoetischen Zellen.
Umgekehrt führt eine kurze Aktivierung konventioneller NK-Zellen mit einem spezifischen Zytokin-Cocktail (IL-12, IL-15 und IL-18) zur Bildung von Zytokin-induzierten memory-like (CIML oder memory-like) NK-Zellen, die in frühen Studien eine verstärkte Reaktion auf die AML zeigen, jedoch bleibt das Auftreten von AML-Rezidiven limitierend. Ein neuartiges Targeting von CIML-NK-Zellen mit verbesserter Wirksamkeit könnte einen therapeutischen Nutzen bieten.
Mesothelin (MSLN) ist ein attraktives immuntherapeutisches Ziel bei AML, das normalerweise nicht auf hämatopoetischen Zellen exprimiert wird. Kürzlich wurde jedoch gezeigt, dass es bei einer Untergruppe von AML-Patienten (14-36% der Patienten) exprimiert wird, einschließlich pädiatrischer/junger AML und Patienten mit KMT2Ar. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass CIML-NK-Zellen, die mit einem MSLN-CAR ausgestattet sind, bei MSLN+ AML wirksam sein würden. Während die sekundäre Bewaffnung von CAR-T-Zellen mit IL-12 mit schwerer Toxizität in Verbindung gebracht wurde, die vermutlich in erster Linie durch die Cis-Aktivierung von T-Zellen vermittelt wird, gingen die Autoren davon aus, dass die IL-12-Bewaffnung der CAR-NK-Zellen aufgrund des relativ „gutartigen“ Sekretoms von NK-Zellen sicher wäre und gleichzeitig ihre Wirksamkeit gegen AML verstärken würde.
Fazit
Diese Studie belegt MSLN als neuartiges CAR-Target bei AML und zeigt laut den Studienautoren, dass IL-12 sicher und praktikabel in MSLN-CAR-CIML-NK-Zellen eingebracht werden kann, wodurch ein potenzieller therapeutischer Ansatz zur deutlichen Steigerung ihrer Anti-Tumor-Antwort entsteht. Die Ergebnisse unterstützen die weitere Evaluierung dieses Ansatzes bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer MSLN+ AML mit ansonsten extrem schlechter Prognose.
Gordon Victor Hoffmann, Adrian Gottschlich, Johannes Sam, et al.
918 CSF1R Targeting T Cell Engaging Bispecific Antibodies Enable Safe and Efficient Immunotherapies in Acute Myeloid Leukemia
CSF1R-TCB mit Anti-Leukämie-Aktivität, die weitere präklinische und klinische Untersuchungen rechtfertigt
Trotz der jüngsten Fortschritte bei der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) sind die Ergebnisse laut den Studienautoren bei rezidivierter und refraktärer Leukämie weiterhin schlecht (Thol, Dohner et al. 2024).
In einer früheren Arbeit identifizierten die Autoren mittels hochdimensionaler Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-Seq) neue AML-assoziierte Antigene mit geringerer Expression außerhalb des Tumors und ohne offensichtliche Toxizität für HSPC (Gottschlich, Thomas et al. 2023). Chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen, die auf einen der Hauptkandidaten - den Rezeptor für den Kolonie-stimulierenden Faktor 1 (CSF1R) - abzielen, zeigten in präklinischen Modellen, einschließlich mehrerer genetisch unterschiedlicher von Patienten abgeleiteter Xenotransplantationsmodelle (PDX), eine starke Aktivität, trotz einer insgesamt geringeren Antigendichte auf AML-Blasten im Vergleich zu den typischen AML-assoziierten Zielantigenen CD33 oder CD123. Angesichts der geringeren Antigendichte auf AML-Blasten ist es nach wie vor unklar, ob CSF1R durch bispezifische T-Zell-Engager leicht angegriffen werden kann.
Die Autoren haben CSF1R-gerichtete TCE (CSF1R-TCB) auf der Grundlage der bekannten CrossMAb®-Technologie im 2+1-TCB-Format entwickelt, die für das von der FDA zugelassene CD20-TCB Glofitamab verwendet wird, und seine Wirksamkeit in präklinischen In-vitro- und In-vivomodellen nachgewiesen.
Fazit
Zusammenfassend konnten die Autoren die Sicherheit und Wirksamkeit von CSF1R-TCB in präklinischen In-vitro- und In-vivo-Modellen zeigen und das überlegene Sicherheitsprofil von CSF1R-TCB im Vergleich zu CD33-TCB in CB-humanisierten Mausmodellen nachweisen. In aus Zelllinien abgeleiteten Xenograft-Modellen von AML führte CSF1R-TCB zu einer Anti-Leukämie-Aktivität, die weitere präklinische und klinische Untersuchungen rechtfertigt.